1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon bevat 25 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg luspatercept.
Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie
Elke injectieflacon bevat 75 mg luspatercept. Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg luspatercept.
Luspatercept wordt geproduceerd door middel van DNA‑recombinatietechniek met gebruik van ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO‑cellen).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Reblozyl is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van transfusieafhankelijke anemie veroorzaakt door myelodysplastisch syndroom (MDS) in de risicogroepen zeer laag, laag of intermediair (zie rubriek 5.1).
Reblozyl is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van anemie bij transfusieafhankelijke en niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van hematologische aandoeningen.
Dosering
Voorafgaand aan elke Reblozyl-toediening moet de hemoglobine (Hb)‑waarde van de patiënten worden beoordeeld. Indien transfusie van rode bloedcellen (RBC) voorafgaand aan de dosering plaatsvindt, moet er voor doseringsdoeleinden worden uitgegaan van de pre‑transfusie Hb‑waarde.
De aanbevolen aanvangsdosis van Reblozyl is 1 mg/kg, eenmaal per 3 weken toegediend.
- Myelodysplastisch syndroom
Het aanbevolen bereik voor de gewenste Hb‑concentratie is tussen 10 g/dl en 12 g/dl. De dosisverhoging bij onvoldoende respons staat hieronder vermeld.
Tabel 1: Dosisverhoging bij onvoldoende respons
Dosis op 1 mg/kg | Dosisverhoging |
Indien een patiënt na ten minste 2 opeenvolgende doses van 1 mg/kg:
|
|
Dosis op 1,33 mg/kg | Dosisverhoging |
Indien een patiënt na ten minste 2 opeenvolgende doses van 1,33 mg/kg:
|
|
De dosisverhoging mag niet vaker plaatsvinden dan elke 6 weken (2 toedieningen) en mag de maximale dosis van 1,75 mg/kg om de 3 weken niet overschrijden. De dosis mag niet onmiddellijk na een dosisuitstel worden verhoogd.
Voor patiënten met een predosis Hb‑waarde van > 9 g/dl en die nog geen onafhankelijkheid van transfusie hebben bereikt, kan een dosisverhoging nodig zijn naar oordeel van de arts; het risico van Hb‑toename boven de doeldrempelwaarde met concomitante transfusie kan niet worden uitgesloten.
Als een patiënt niet langer respons (d.w.z. transfusieonafhankelijkheid) vertoont, moet de dosis met één dosisniveau worden verhoogd (zie tabel 2).
- Transfusieafhankelijke β‑thalassemie
Bij patiënten die geen respons behalen, gedefinieerd als een afname in RBC‑transfusiebelasting van ten minste een derde, na ≥ 2 opeenvolgende doses (6 weken) van de 1 mg/kg aanvangsdosis, moet de dosis worden verhoogd tot 1,25 mg/kg. De dosis mag niet worden verhoogd voorbij de maximale dosis van 1,25 mg/kg elke 3 weken.
Als een patiënt niet langer respons vertoont (als de RBC‑transfusiebelasting weer toeneemt na een initiële respons), moet de dosis met één dosisniveau worden verhoogd (zie tabel 3).
- Niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie
Bij patiënten die geen respons behalen of behouden, gedefinieerd als een toename van de predosis Hb‑waarde met ≥ 1 g/dl ten opzichte van de baseline na ≥ 2 opeenvolgende doses (6 weken) van hetzelfde dosisniveau (in afwezigheid van transfusies, d.w.z. ten minste 3 weken na de laatste transfusie), moet de dosis met één dosisniveau worden verhoogd (zie tabel 3). De dosis mag de maximale dosis van 1,25 mg/kg elke 3 weken niet overschrijden.
Verhoging naar het volgende dosisniveau
Verhogingen naar het volgende dosisniveau op basis van de huidige dosis staan hieronder vermeld.
Tabel 2: Verhoging naar het volgende dosisniveau voor MDS
Huidige dosis | Verhoogde dosis |
0,8 mg/kg | 1 mg/kg |
1 mg/kg | 1,33 mg/kg |
1,33 mg/kg | 1,75 mg/kg |
Tabel 3: Verhoging naar het volgende dosisniveau voor β‑thalassemie
Huidige dosis | Verhoogde dosis |
0,6 mg/kg* | 0,8 mg/kg |
0,8 mg/kg | 1 mg/kg |
1 mg/kg | 1,25 mg/kg |
* Alleen van toepassing op niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie.
Dosisverlaging en dosisuitstel
In geval van Hb‑toename > 2 g/dl binnen 3 weken bij afwezigheid van transfusies ten opzichte van de Hb‑waarde bij de vorige toediening, moet de Reblozyl-dosis met één dosisniveau worden verlaagd.
Als de Hb‑waarde ≥ 12 g/dl is bij afwezigheid van transfusies gedurende ten minste 3 weken, moet de dosis worden uitgesteld tot de Hb‑waarde ≤ 11 g/dl is. Als er ook een gelijktijdige snelle toename in Hb is ten opzichte van de Hb‑waarde bij de vorige toediening (> 2 g/dl binnen 3 weken bij afwezigheid van transfusies), moet een dosisverlaging met één stap omlaag worden overwogen na het dosisuitstel.
De dosis mag niet worden verlaagd tot onder 0,8 mg/kg (voor MDS of transfusieafhankelijke β‑thalassemie) en tot onder 0,6 mg/kg (voor niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie).
Verlaagde doses tijdens de behandeling met luspatercept staan hieronder vermeld.
Tabel 4: Verlaagde dosis voor MDS
Huidige dosis | Verlaagde dosis |
1,75 mg/kg | 1,33 mg/kg |
1,33 mg/kg | 1 mg/kg |
1 mg/kg | 0,8 mg/kg |
Tabel 5: Verlaagde dosis voor β‑thalassemie
Huidige dosis | Verlaagde dosis |
1,25 mg/kg | 1 mg/kg |
1 mg/kg | 0,8 mg/kg |
0,8 mg/kg | 0,6 mg/kg* |
* Alleen van toepassing op niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie.
Aanpassing van de dosering wegens bijwerkingen
Instructies voor het onderbreken van de behandeling of het verlagen van de dosis bij behandelingsgerelateerde bijwerkingen van luspatercept staan vermeld in tabel 6.
Tabel 6: Instructies voor het aanpassen van de dosis
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen* | Dosisinstructies |
Bijwerkingen van graad 2 (zie rubriek 4.8), waaronder hypertensie van graad 2 (zie rubriek 4.4 en 4.8) |
|
Hypertensie van graad ≥ 3 (zie rubriek 4.4 en 4.8) |
|
Andere aanhoudende bijwerkingen van graad ≥ 3 (zie rubriek 4.8) |
|
Extramedullaire hemopoëse (EMH)‑massa’s die ernstige complicaties veroorzaken (zie rubriek 4.4 en 4.8) |
|
* Graad 1: licht; graad 2: matig; graad 3: ernstig; en graad 4: levensbedreigend.
Gemiste doses
In geval van een gemiste of uitgestelde geplande toediening van de behandeling, moet de patiënt zo snel mogelijk Reblozyl toegediend krijgen en moet de dosering zoals voorgeschreven, worden aangehouden met ten minste 3 weken tussen de doses.
Patiënten die een verlies van respons ervaren
Als patiënten een verlies van respons op Reblozyl ervaren, moeten de oorzakelijke factoren (bijv. een bloedingsvoorval) worden beoordeeld. Als typische oorzaken voor een verlies van hematologische respons zijn uitgesloten, moet een dosisverhoging zoals hierboven beschreven worden overwogen voor de betreffende indicatie die wordt behandeld (zie tabel 2 en tabel 3).
Stopzetting
Reblozyl moet worden gestaakt als patiënten geen afname in de transfusiebelasting ervaren (voor patiënten met transfusieafhankelijke β‑thalassemie) of geen Hb‑toename ten opzichte van de baseline ervaren in afwezigheid van transfusies (voor patiënten met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie), of geen afname ervaren in transfusiebelasting en geen Hb‑toename ten opzichte van de baseline (voor patiënten met MDS) na 9 weken behandeling (3 doses) op het maximale dosisniveau, als geen alternatieve verklaringen voor responsfalen worden gevonden (bijv. bloeding, chirurgie, andere gelijktijdige ziektes) of een onaanvaardbare toxiciteit, wanneer dan ook, optreedt.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis vereist voor Reblozyl (zie rubriek 5.2). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor patiënten met β‑thalassemie in de leeftijd van ≥ 60 jaar.
Leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis vereist voor patiënten met totaalbilirubine (BIL) > de bovengrens van normaal (ULN) en/of alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) < 3 x ULN (zie rubriek 5.2).
Er kan geen specifieke dosisaanbeveling worden gedaan voor patiënten met ALAT of ASAT ≥ 3 x ULN of leverbeschadiging van CTCAE‑graad ≥ 3 wegens gebrek aan gegevens (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis (individuele geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] 30 tot 89 ml/min).
Er kan geen specifieke dosisaanbeveling worden gedaan voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (individuele eGFR < 30 ml/min) wegens gebrek aan klinische gegevens (zie rubriek 5.2). Bij patiënten met een nierfunctiestoornis bij de baseline is een hogere blootstelling waargenomen (zie rubriek 5.2). Daarom moeten deze patiënten nauwlettend onder toezicht worden gehouden voor bijwerkingen en moet de dosis dienovereenkomstig worden aangepast (zie tabel 6).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Reblozyl bij pediatrische patiënten voor de indicatie van myelodysplastisch syndroom of bij pediatrische patiënten onder de leeftijd van 6 jaar met β‑thalassemie. De veiligheid en werkzaamheid van Reblozyl bij pediatrische patiënten van 6 jaar tot minder dan 18 jaar oud zijn nog niet vastgesteld bij β‑thalassemie. Voor de niet‑klinische gegevens, zie rubriek 5.3.
Wijze van toediening
Voor subcutaan gebruik.
Na reconstitutie moet de Reblozyl-oplossing subcutaan worden geïnjecteerd in de bovenarm, het bovenbeen of de buik. Het exacte totale doseringsvolume van gereconstitueerde oplossing die nodig is voor de patiënt moet worden berekend en langzaam uit de injectieflacon(s) voor éénmalig gebruik met een spuit worden teruggetrokken.
Het aanbevolen maximale volume geneesmiddel per injectieplaats is 1,2 ml. Als meer dan 1,2 ml vereist is, moet het totale volume worden verdeeld in afzonderlijke injecties met gelijk volume en worden toegediend in afzonderlijke locaties waarbij dezelfde anatomische locaties, maar aan de tegenoverliggende zijde van het lichaam, moeten worden gebruikt.
Als meerdere injecties nodig zijn, moet voor elke subcutane injectie een nieuwe spuit en naald worden gebruikt. Uit elke injectieflacon mag niet meer dan één dosis worden toegediend.
Als de Reblozyl-oplossing na reconstitutie in de koelkast wordt bewaard, moet deze 15‑30 minuten voorafgaand aan de injectie uit de koelkast worden gehaald om deze op kamertemperatuur te laten komen. De patiënt heeft dan minder last tijdens en na de injectie.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra‑indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
- Patiënten die een behandeling nodig hebben om de groei van EMH‑massa’s onder controle te houden (zie rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
- Myelodysplastisch syndroom
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die Reblozyl kregen (minstens 15% van de patiënten), waren vermoeidheid, diarree, nausea, asthenie, duizeligheid, oedeem perifeer en rugpijn. De meest gemelde bijwerkingen van graad ≥ 3 (minstens 2% van de patiënten) omvatten voorvallen van hypertensie (12,5%), syncope (3,6%), dyspneu (2,7%), vermoeidheid (2,4%) en trombocytopenie (2,4%). De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen (minstens 1% van de patiënten) waren urineweginfectie (1,8%), dyspneu (1,5%) en rugpijn (1,2%).
Asthenie, vermoeidheid, nausea, diarree, hypertensie, dyspneu, duizeligheid en hoofdpijn deden zich vaker voor tijdens de eerste 3 maanden van de behandeling.
Stopzetting van de behandeling omwille van een ongewenst voorval was nodig bij 10,1% van de met luspatercept behandelde patiënten. De meest voorkomende reden voor stopzetting in de behandelingsgroep die luspatercept kreeg, was progressie van onderliggende MDS.
Dosisuitstel omwille van een predosis Hb‑waarde ≥ 12 g/dl deed zich voor bij 24,3% van de met luspatercept behandelde patiënten.
- Transfusieafhankelijke β‑thalassemie
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die Reblozyl kregen (minstens 15% van de patiënten), waren hoofdpijn, botpijn en artralgie. De meest gemelde bijwerking van graad ≥ 3 was hyperurikemie. De ernstigste gemelde bijwerkingen omvatten trombo‑embolische voorvallen van diep‑veneuze trombose, ischemische beroerte, portale veneuze trombose en longembolie (zie rubriek 4.4).
Botpijn, asthenie, vermoeidheid, duizeligheid en hoofdpijn deden zich vaker voor tijdens de eerste 3 maanden van de behandeling.
Stopzetting van de behandeling omwille van een bijwerking deed zich voor bij 2,6% van de met luspatercept behandelde patiënten. De bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling in de behandelingsgroep die luspatercept kreeg, waren artralgie, rugpijn, botpijn en hoofdpijn.
- Niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die Reblozyl kregen (minstens 15% van de patiënten), waren botpijn, hoofdpijn, artralgie, rugpijn, prehypertensie en hypertensie. De meest gemelde bijwerking van graad ≥ 3 en de ernstigste gemelde bijwerking (bij minstens 2% van de patiënten) waren traumatische botbreuken. Ruggenmergcompressie als gevolg van EMH‑massa’s deed zich voor bij 1% van de patiënten.
Botpijn, rugpijn, bovenste‑luchtweginfectie, artralgie, hoofdpijn en prehypertensie deden zich vaker voor tijdens de eerste 3 maanden van de behandeling.
De meeste bijwerkingen waren niet ernstig en vereisten geen stopzetting van de behandeling. Stopzetting van de behandeling omwille van een bijwerking deed zich voor bij 3,1% van de met luspatercept behandelde patiënten. De bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling waren ruggenmergcompressie, extramedullaire hemopoëse en artralgie.
Tabel met lijst van bijwerkingen
De hoogste frequentie voor elke bijwerking die werd opgemerkt en gemeld bij patiënten in de hoofdstudies bij MDS en β‑thalassemie en in de vervolgstudie op lange termijn wordt weergegeven in de onderstaande tabel 7. De bijwerkingen worden hieronder vermeld volgens systeem/orgaanklasse en voorkeursterm. Frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1 000, < 1/100), zelden (≥ 1/10 000, < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 7: Bijwerkingen van geneesmiddelen (adverse drug reactions, ADR’s) bij patiënten die behandeld werden met Reblozyl voor MDS en/of β ‑thalassemie in de vier hoofdstudies
Systeem/orgaanklasse | Voorkeursterm | Frequentie | Frequentie |
Infecties en parasitaire aandoeningen | Bronchitis | Vaak | Vaaka |
Urineweginfectie | Zeer vaak | Vaaka | |
Ademhalingsweginfectie | Vaak |
| |
Bovensteluchtweginfectie | Vaak | Zeer vaaka | |
Griep | Vaak | Zeer vaak | |
Bloed‑ en lymfestelselaandoeningen | Extramedullaire hemopoëseVI | Niet bekendVII | Vaak |
Trombocytopenie | Vaak |
| |
Immuunsysteemaandoeningen | OvergevoeligheidI,VI | Vaak | Vaak |
Voedings‑ en stofwisselingsstoornissen | Hyperurikemie | Vaak | Vaak |
Dehydratie | Vaak |
| |
Verminderde eetlust | Vaak |
| |
Verstoring van de elektrolytenbalansIX | Zeer vaak |
| |
Psychische stoornissen | Insomnia | Vaak | Zeer vaakb |
Angst | Vaak | Vaak | |
Prikkelbaarheid |
| Vaak | |
Verwarde toestand | Vaak |
| |
Zenuwstelselaandoeningen | Duizeligheid | Zeer vaak | Zeer vaak |
Hoofdpijn | Zeer vaak | Zeer vaak | |
Migraine |
| Vaakb | |
RuggenmergcompressieVI |
| Vaak | |
Syncope/presyncope | Vaak | Vaaka | |
Evenwichtsorgaan‑ en ooraandoeningen | Vertigo/positionele duizeligheid | Vaak | Vaaka |
Hartaandoeningen | Atriale fibrillatie | Vaak |
|
Hartfalen | Vaak |
| |
Bloedvataandoeningen | Prehypertensie |
| Zeer vaakb |
HypertensieII,VI | Zeer vaak | Zeer vaak | |
Tachycardie | Vaak |
| |
Trombo-embolische voorvallenIV,VI | Vaak | Vaak | |
Ademhalingsstelsel‑, borstkas‑ en mediastinumaandoeningen | Hoesten | Zeer vaak |
|
Bloedneus | Vaak | Vaakb | |
DyspneuVIII | Zeer vaak | Vaak | |
Maagdarmstelselaandoeningen | Buikpijn | Vaak | Zeer vaakb |
Abdominaal ongemak | Vaak |
| |
Diarree | Zeer vaak | Zeer vaaka | |
Nausea | Zeer vaak | Zeer vaak | |
Huid‑ en onderhuidaandoeningen | Hyperhidrose | Vaak |
|
Skeletspierstelsel‑ en bindweefselaandoeningen | Rugpijn | Zeer vaak | Zeer vaak |
ArtralgieVI | Vaak | Zeer vaak | |
BotpijnVI | Vaak | Zeer vaak | |
Myalgie | Vaak |
| |
Spierzwakte | Vaak |
| |
Nier‑ en urinewegaandoeningen | Proteïnurie |
| Vaakb |
Albuminurie |
| Vaakb | |
NierletselX | Vaak |
| |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | Niet‑cardiale pijn op de borst | Vaak |
|
Influenza‑achtige ziekte | Vaak |
| |
Vermoeidheid | Zeer vaak | Zeer vaaka | |
Asthenie | Zeer vaak | Zeer vaak | |
InjectieplaatsreactiesIII,VI | Vaak | Vaak | |
Oedeem perifeer | Zeer vaak |
| |
Onderzoeken | Alanine-aminotransferase verhoogd | Vaak | VaakV |
Aspartaataminotransferase verhoogd | Vaak | Zeer vaakV | |
Bloedbilirubine verhoogd | Vaak | Zeer vaakV | |
Gamma-glutamyltransferase verhoogd | Vaak |
| |
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties | Traumatische botbreukVI |
| Vaakb |
De vier hoofdstudies zijn ACE‑536‑MDS‑001 (MDS bij patiënten die refractair of intolerant zijn voor erytropoësestimulerende middelen [ESA]), ACE‑536‑MDS‑002 (MDS), ACE‑536‑B‑THAL‑001 (transfusieafhankelijke β‑thalassemie) en ACE‑536‑B‑THAL‑002 (niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie).
I Overgevoeligheid omvat ooglidoedeem, overgevoeligheid voor het geneesmiddel, zwelling van het gezicht, periorbitaal oedeem, gezichtsoedeem, angio‑oedeem, zwelling van de lip, geneesmiddeleneruptie.
II Hypertensie omvat essentiële hypertensie, hypertensie en hypertensieve crisis.
III Injectieplaatsreacties omvatten injectieplaatserytheem, injectieplaatspruritus, zwelling van de injectieplaats en injectieplaatsrash.
IV TEE’s omvatten diepe veneuze trombose, vena portae trombose, ischemische beroerte en longembolie.
V De frequentie is gebaseerd op laboratoriumwaarden, ongeacht de graad.
VI Zie rubriek 4.8 ‘Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen’.
VII Enkel gemeld nadat het product in de handel is gebracht.
VIII Dyspneu omvat inspanningskortademigheid voor ACE‑536‑MDS‑002.
IX Verstoring van de elektrolytenbalans omvat bot‑, calcium‑, magnesium‑ en fosformetabolismestoornissen en elektrolyt‑ en vochtbalansafwijkingen.
X Bijwerking omvat vergelijkbare/gegroepeerde termen.
a Bijwerkingen waargenomen in de studie met transfusieafhankelijke β‑thalassemie ACE‑536‑B‑THAL‑001.
b Bijwerkingen waargenomen in de studie met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie ACE‑536‑B‑THAL‑002.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Botpijn
Botpijn werd gemeld bij 2,4% van de patiënten met MDS die luspatercept kregen; daarbij waren alle voorvallen van graad 1‑2.
Botpijn werd gemeld bij 19,7% van de patiënten met transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 8,3%); hierbij waren de meeste voorvallen (41/44) van graad 1‑2 en 3 voorvallen van graad 3. Eén van de 44 voorvallen was ernstig en 1 voorval leidde tot het stopzetten van de behandeling. Botpijn kwam het vaakst voor in de eerste 3 maanden (16,6%), vergeleken met maand 4‑6 (3,7%).
Botpijn werd gemeld bij 36,5% van de patiënten met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 6,1%); hierbij waren de meeste voorvallen (32/35) van graad 1‑2 en 3 voorvallen van graad 3. Geen enkele patiënt moest de behandeling stopzetten wegens botpijn.
Artralgie
Artralgie werd gemeld bij 7,2% van de MDS‑patiënten die luspatercept kregen; daarbij was 0,6% van graad ≥ 3.
Artralgie werd gemeld bij 19,3% van de patiënten met transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 11,9%) en leidde bij 2 patiënten (0,9%) tot stopzetting van de behandeling.
Artralgie werd gemeld bij 29,2% van de patiënten met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 14,3%), waarbij de meeste voorvallen (26/28) van graad 1‑2 waren en 2 voorvallen van graad 3. Artralgie leidde tot stopzetting van de behandeling bij 1 patiënt (1%).
Hypertensie
Patiënten met MDS en β‑thalassemie die luspatercept kregen hadden een gemiddelde stijging in de systolische en diastolische bloeddruk van maximaal 5 mmHg ten opzichte van de baseline die niet werd waargenomen bij patiënten die placebo kregen.
Voorvallen van hypertensie werden gemeld bij 12,5% van de patiënten met MDS die luspatercept kregen (placebo 9,2%). Voorvallen van hypertensie van graad 3 werden gemeld bij 25/335 patiënten (7,5%) die luspatercept kregen (placebo 3,9%).
Hypertensie werd gemeld bij 19,8% van de patiënten met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 2%). De meeste voorvallen (16/19) waren van graad 1‑2, met 3 voorvallen van graad 3 (3,1%) bij patiënten die luspatercept kregen (placebo 0%). Een verhoogde incidentie van hypertensie werd in de loop van de behandeling in de eerste 8 tot 12 maanden waargenomen bij patiënten met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie die met luspatercept waren behandeld. Zie rubriek 4.4.
Hypertensie werd gemeld bij 8,1% van de patiënten met transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 2,8%). Zie rubriek 4.4. Voorvallen van graad 3 werden gemeld bij 4 patiënten (1,8%) die luspatercept kregen (placebo 0%).
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties omvatten ooglidoedeem, overgevoeligheid voor het geneesmiddel, zwelling van het gezicht, periorbitaal oedeem, gelaatsoedeem, angio‑oedeem, zwelling van de lip, geneesmiddeleneruptie).
Overgevoeligheidsreacties werden gemeld bij 4,6% van de patiënten met MDS (placebo 2,6%), waarbij alle voorvallen van graad 1‑2 waren bij patiënten die luspatercept kregen.
Gezichtsoedeem deed zich voor bij 3,1% van de patiënten met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie (placebo 0%).
Overgevoeligheidsreacties werden gemeld bij 4,5% van de patiënten met transfusieafhankelijke β‑thalassemie die behandeld waren met luspatercept (placebo 1,8%); hierbij waren alle voorvallen van graad 1‑2. Overgevoeligheid leidde tot stopzetting van de behandeling bij 1 patiënt (0,4%).
Injectieplaatsreacties
Injectieplaatsreacties omvatten injectieplaatserytheem, injectieplaatspruritus, zwelling van de injectieplaats en injectieplaatsrash.
Injectieplaatsreacties werden gemeld bij 3,6% van de patiënten met MDS.
Injectieplaatsreacties werden gemeld bij 2,2% van de patiënten met transfusieafhankelijke β‑thalassemie (placebo 1,8%); hierbij waren alle voorvallen van graad 1 en leidde geen enkel voorval tot stopzetting.
Injectieplaatsreacties werden gemeld bij 5,2% van de patiënten met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie (placebo 0%); hierbij waren alle voorvallen van graad 1 en leidde geen enkel voorval tot stopzetting.
Trombo‑embolische voorvallen
TEE’s omvatten diepe veneuze trombose, vena portae trombose, ischemische beroerte en longembolie.
TEE’s werden gemeld bij 3,9% van de MDS‑patiënten (placebo 3,9%). Gemelde TEE’s waren onder meer cerebrale ischemie en cerebrovasculair accident bij 1,2% van de patiënten. Alle TEE’s deden zich voor bij patiënten met significante risicofactoren (atriumfibrilleren, beroerte of hartfalen en perifere vaatziekte) en correleerden niet met een verhoogde Hb‑waarde, trombocytenwaarden of hypertensie. Zie rubriek 4.4.
TEE’s deden zich voor bij 3,6% van de patiënten met transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 0,9%).
In de open‑label fase van de hoofdstudie bij niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie deden TEE’s (oppervlakkige tromboflebitis) zich voor bij 0,7% van de patiënten.
Alle TEE’s werden gemeld bij patiënten die een splenectomie hadden ondergaan en ten minste één andere risicofactor hadden. Zie rubriek 4.4.
Extramedullaire hemopoëse-massa’s
EMH‑massa’s kwamen voor bij 10/315 patiënten (3,2%) met transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 0%). Er waren 5 voorvallen van graad 1‑2, 4 voorvallen van graad 3 en 1 voorval van graad 4. 3 patiënten stopten met de behandeling omwille van EMH‑massa’s. Zie rubriek 4.4.
EMH‑massa’s kwamen voor bij 6/96 patiënten (6,3%) met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 2%). De meeste voorvallen (5/6) waren van graad 2 en 1 was van graad 1. 1 patiënt stopte met de behandeling omwille van EMH‑massa’s. Tijdens de open‑label fase van de studie werden bij nog 2 patiënten EMH‑massa’s waargenomen, met een totaal van 8/134 patiënten (6%). De meeste (7/8) waren van graad 1‑2 en behandelbaar met standaard klinische praktijken. Bij 6/8 patiënten werd de toediening van luspatercept na het ontstaan van het voorval voortgezet. Zie rubriek 4.4.
EMH‑massa’s kunnen zich ook voordoen na langdurige behandeling met luspatercept (d.w.z. na 96 weken).
Ruggenmergcompressie
Ruggenmergcompressie of symptomen als gevolg van EMH‑massa’s kwamen voor bij 6/315 patiënten (1,9%) met transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 0%). Vier patiënten stopten met de behandeling omwille van symptomen van graad ≥ 3 van ruggenmergcompressie.
Ruggenmergcompressie als gevolg van EMH‑massa’s kwam voor bij 1/96 patiënten (1%) met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie met een voorgeschiedenis van EMH‑massa die luspatercept kregen (placebo 0%). Deze patiënt stopte met de behandeling omwille van ruggenmergcompressie van graad 4. Zie rubriek 4.4.
Traumatische botbreuken
Traumatische botbreuken deden zich voor bij 1 patiënt (0,4%) met transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kreeg (placebo 0%).
Traumatische botbreuken deden zich voor bij 8 patiënten (8,3%) met niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie die luspatercept kregen (placebo 2%); hierbij werden voorvallen van graad ≥ 3 gemeld bij 4 patiënten (4,2%) die werden behandeld met luspatercept en bij 1 patiënt (2%) die placebo kreeg.
Immunogeniciteit
In klinische studies bij MDS, toonde een analyse van 395 MDS‑patiënten die werden behandeld met luspatercept en die evalueerbaar waren voor de aanwezigheid van antilichamen tegen luspatercept aan, dat 36 (9,1%) patiënten positief testten voor tijdens de behandeling opkomende antilichamen tegen luspatercept, waaronder 18 (4,6%) patiënten die neutraliserende antilichamen tegen luspatercept hadden.
In klinische studies bij transfusieafhankelijke en niet‑transfusieafhankelijke β‑thalassemie, toonde een analyse van 380 patiënten met β‑thalassemie die werden behandeld met luspatercept en die evalueerbaar waren voor de aanwezigheid van antilichamen tegen luspatercept aan, dat 7 patiënten (1,84%) positief testten voor tijdens de behandeling opkomende antilichamen tegen luspatercept, waaronder 5 patiënten (1,3%) die neutraliserende antilichamen tegen luspatercept hadden.
De bloedserumwaarde voor luspatercept had de neiging te dalen in de aanwezigheid van antilichamen tegen luspatercept. Er werden geen ernstige systemische overgevoeligheidsreacties gemeld voor patiënten met antilichamen tegen luspatercept. Er was geen verband tussen overgevoeligheidsreacties of reacties op de injectieplaats, en de aanwezigheid van antilichamen tegen luspatercept. Bij patiënten met tijdens de behandeling opkomende antilichamen tegen luspatercept werd vaker melding gemaakt van een ernstig ongewenst voorval dat zich tijdens de behandeling voordeed (69,4% [25/36] bij patiënten die positief waren voor antilichamen tegen luspatercept vs. 45,7% [164/359] bij patiënten die negatief waren voor antilichamen tegen luspatercept) of van een ongewenst voorval van graad 3 of 4 dat zich tijdens de behandeling voordeed (77,8% [28/36] bij patiënten die positief waren voor antilichamen tegen luspatercept vs. 56,8% [204/359] bij patiënten die negatief waren voor antilichamen tegen luspatercept) dan bij patiënten zonder antilichamen tegen luspatercept in de populatie deelnemers met transfusieafhankelijke MDS.
Andere speciale populaties
MDS‑patiënten zonder ringsideroblasten (RS‑negatief)
RS‑negatieve patiënten hebben een grotere kans op ernstige ongewenste voorvallen, ongewenste voorvallen van graad 5 die zich tijdens de behandeling voordoen, ongewenste voorvallen die leiden tot stopzetten van de behandeling met het geneesmiddel of dosisverlaging dan patiënten met ringsideroblasten (RS‑positief). In studie ACE‑536‑MDS‑002 vertoonden RS‑negatieve patiënten in beide behandelingsgroepen een hogere incidentie van sommige bijwerkingen dan RS‑positieve patiënten. Bij vergelijking van de RS‑subgroepen in de behandelingsgroep die luspatercept kreeg, kwamen asthenie, nausea, braken, dyspneu, hoesten, trombo‑embolische voorvallen, alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd en trombocytopenie vaker voor in de RS‑negatieve subgroep.
MDS‑patiënten met mutatiestatus SF3B1 niet‑gemuteerd
Patiënten met mutatiestatus SF3B1 niet‑gemuteerd hebben een grotere kans op ongewenste voorvallen van graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordoen, ernstige ongewenste voorvallen, ongewenste voorvallen van graad 5 die zich tijdens de behandeling voordoen, ongewenste voorvallen die leiden tot stopzetten van de behandeling met het geneesmiddel, dosisverlaging of dosisonderbreking dan patiënten met mutatiestatus SF3B1 gemuteerd. Bekende bijwerkingen van luspatercept met een frequentie ≥ 3% hoger in de subgroep met niet‑gemuteerd SF3B1 in de behandelingsgroep die luspatercept kreeg, waren onder meer braken, dyspneu en hypertensie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol‑Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1452/001
EU/1/20/1452/002
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
PRIJZEN
CNK code | Verpakking | ATC5 code | Prijs | Af-fabriek prijs | Voorschriftplichtig | Remgeld reguliere tegemoetkoming | Remgeld verhoogde tegemoetkoming |
---|---|---|---|---|---|---|---|
4225645 | REBLOZYL 25MG PDR OPL INJ FL 1 | B03XA06 | - | € 1478 | Ja | - | - |
4225652 | REBLOZYL 75MG PDR OPL INJ FL 1 | B03XA06 | - | € 4433 | Ja | - | - |