Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het lotnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Trombo-embolische voorvallen
Bij patiënten met -thalassemie werden trombo-embolische voorvallen (TEE’s) gemeld bij 3,6% (8/223) van de patiënten die behandeld werden met luspatercept in de dubbelblinde fase van de hoofdstudie met transfusieafhankelijke patiënten, en bij 0,7% (1/134) van de patiënten tijdens de open-label fase van de hoofdstudie met niet-transfusieafhankelijke patiënten. Gemelde TEE’s omvatten diep-veneuze trombose (DVT), portale veneuze trombose, longembolie, ischemische beroerte en oppervlakkige tromboflebitis (zie rubriek 4.8). Alle patiënten met TEE’s hadden splenectomie ondergaan en hadden ten minste één andere risicofactor voor het ontwikkelen van TEE (bijv. voorgeschiedenis van trombocytose of gelijktijdig gebruik van hormoonvervangende behandeling). Het optreden van TEE werd niet in verband gebracht met verhoogde Hb-waarden. Het mogelijke voordeel van de behandeling met luspatercept moet worden afgewogen tegenover het mogelijke risico van TEE’s bij patiënten met -thalassemie die een splenectomie hebben ondergaan en andere risicofactoren hebben voor het ontwikkelen van TEE. Tromboprofylaxe volgens de geldende klinische richtlijnen moet worden overwogen bij patiënten met -thalassemie met een hoger risico.

Extramedullaire hemopoëse-massa’s
Bij patiënten met transfusieafhankelijke -thalassemie werden extramedullaire hemopoëse (EMH)-massa’s waargenomen bij 3,2% (10/315) van de patiënten die in de hoofdstudie en in de langetermijnvervolgstudie behandeld werden met luspatercept. Symptomen van ruggenmergcompressie als gevolg van EMH-massa’s kwamen voor bij 1,9% (6/315) van de patiënten die behandeld werden met luspatercept (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten met niet-transfusieafhankelijke -thalassemie werden EMH-massa’s waargenomen bij 6,3% (6/96) van de patiënten die in de hoofdstudie behandeld werden met luspatercept. Ruggenmergcompressie als gevolg van EMH-massa’s kwamen voor bij 1,0% (1/96) van de patiënten die behandeld werden met luspatercept. Tijdens de open-label fase van de studie werden EMH-massa’s bij nog 2 patiënten waargenomen, met een totaal van 8/134 patiënten (6,0%) (zie rubriek 4.8).

Patiënten met EMH-massa’s kunnen verergering van deze massa’s en complicaties ervaren tijdens de behandeling. Tekenen en symptomen kunnen variëren, afhankelijk van de anatomische locatie. Patiënten moeten bij de start van de behandeling en tijdens de behandeling onder toezicht worden gehouden voor symptomen en tekenen of complicaties die het gevolg zijn van de EMH-massa’s, en moeten overeenkomstig de klinische richtlijnen worden behandeld. De behandeling met luspatercept moet worden gestaakt in geval van ernstige complicaties die het gevolg zijn van EMH-massa’s.

Verhoogde bloeddruk
In hoofdstudies bij MDS en -thalassemie, hadden patiënten die behandeld waren met luspatercept een gemiddelde stijging in systolische en diastolische bloeddruk van 5 mmHg ten opzichte van de baseline (zie rubriek 4.8). Een verhoogde incidentie van hypertensie werd waargenomen in de eerste 12 maanden van de behandeling met luspatercept bij patiënten met niet-transfusieafhankelijke -thalassemie (zie rubriek 4.8).

De behandeling mag alleen worden opgestart als de bloeddruk goed onder controle is. De bloeddruk moet voorafgaand aan elke luspatercept-toediening worden gecontroleerd. De dosis luspatercept moet mogelijk worden aangepast of de toediening ervan worden uitgesteld en de patiënt moet worden behandeld voor hypertensie volgens de geldende klinische richtlijnen (zie tabel 5 in rubriek 4.2). Het mogelijke voordeel van behandeling met Reblozyl moet opnieuw worden beoordeeld in geval van aanhoudende hypertensie of exacerbaties van reeds bestaande hypertensie.

Traumatische botbreuken
Bij patiënten met niet-transfusieafhankelijke -thalassemie zijn traumatische botbreuken waargenomen bij 8,3% (8/96) van de patiënten die werden behandeld met luspatercept. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico op een traumatische botbreuk.

Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Er zijn geen formele klinische onderzoeken naar interactie uitgevoerd. Gelijktijdig gebruik van ijzerchelerende middelen had geen effect op de farmacokinetiek van luspatercept.

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Reblozyl en gedurende minstens 3 maanden na de laatste dosis. Voorafgaand aan de start van de behandeling met Reblozyl, moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden.

Zwangerschap
Behandeling met Reblozyl mag niet worden gestart indien de vrouw zwanger is (zie rubriek 4.3).
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Reblozyl bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Reblozyl is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Als een patiënt zwanger wordt, moet Reblozyl worden stopgezet.

Borstvoeding
Het is niet bekend of luspatercept/metabolieten bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Luspatercept werd gedetecteerd in de melk van lacterende ratten (zie rubriek 5.3). Omwille van de onbekende bijwerkingen van luspatercept bij pasgeborenen/zuigelingen, moet er worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling met Reblozyl en gedurende 3 maanden na de laatste dosis of dat behandeling met Reblozyl moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid
Het effect van luspatercept op de vruchtbaarheid bij de mens is onbekend. Op basis van bevindingen bij dieren, kan luspatercept mogelijk de vrouwelijke vruchtbaarheid in het gedrang brengen (zie rubriek 5.3).

Reblozyl heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Het vermogen om te reageren bij het uitvoeren van deze taken kan worden gehinderd omwille van de risico’s bij vermoeidheid, draaierigheid, duizeligheid of syncope (zie rubriek 4.8). Daarom moeten patiënten geadviseerd worden om voorzichtig te zijn tot zij weten of er al dan niet enige invloed is op hun vermogen om te rijden en om machines te bedienen.

Overdosering met luspatercept kan leiden tot een verhoging van Hb-waarden boven het gewenste niveau. In het geval van een overdosis moet de behandeling met luspatercept worden gestopt tot Hb ≤ 11 g/dl is.

Farmacotherapeutische categorie: Anti-anemiebereidingen, andere anti-anemiebereidingen, ATC-code: B03XA06.

Werkingsmechanisme
Luspatercept, een erytroïde rijpingsmiddel, is een recombinant fusie-eiwit dat zich bindt aan bepaalde liganden van de transformerende groeifactor-β (TGF-β)-superfamilie. Door zich aan specifieke endogene liganden te binden (bijv. GDF-11, activine B) remt luspatercept het Smad2/3-signaalpad, wat resulteert in erytroïde rijping via differentiatie van laat-stadium erytroïde voorlopers (normoblasten) in het beenmerg. Het Smad2/3-signaalpad is abnormaal hoog in ziektemodellen die gekenmerkt zijn door ondoeltreffende erytropoëse, d.w.z. MDS en β-thalassemie, en in het beenmerg van MDS-patiënten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Myelodysplastisch syndroom
De werkzaamheid en veiligheid van luspatercept werden beoordeeld in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie in meerdere centra, MEDALIST (ACE-536-MDS-001), bij volwassen patiënten met anemie waarvoor transfusies met rode bloedcellen nodig waren
(≥ 2 eenheden/8 weken) omwille van een zeer laag, laag of matig MDS-risico volgens het International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R) en met ringsideroblasten (≥ 15%). De patiënten moesten ofwel eerdere behandeling met een erytropoëse-stimulerend middel (ESA) gekregen hebben met onvoldoende respons om niet in aanmerking te komen voor ESA’s (beoordeeld als weinig waarschijnlijk te reageren op ESA-behandeling met serumerytropoëtine (EPO) > 200 E/l), of intolerantie voor ESA-behandeling. Patiënten met 5q-deletie (del5q) MDS werden uitgesloten van de studie.

Patiënten in beide groepen werden behandeld voor 24 weken, en zetten vervolgens de behandeling verder als ze klinisch voordeel en afwezigheid van ziekteprogressie vertoonden. De studie werd gedeblindeerd voor analyses wanneer alle patiënten minstens 48 weken waren behandeld of waren gestopt met de behandeling.

In totaal werden 229 patiënten gerandomiseerd naar luspatercept 1,0 mg/kg (n=153) of placebo (n=76), elke 3 weken subcutaan toegediend. In totaal voltooiden 128 (83,7%) en 68 (89,5%) van de patiënten die respectievelijk luspatercept en placebo kregen 24 weken behandeling. In totaal voltooiden 78 (51%) en 12 (15,8%) van de patiënten die respectievelijk luspatercept en placebo kregen 48 weken behandeling. Dosistitratie tot 1,75 mg/kg werd toegestaan. De dosis kon worden uitgesteld of verlaagd afhankelijk van de Hb-waarde. Alle patiënten kwamen in aanmerking voor beste ondersteunende zorg (BSC), die transfusies met rode bloedcellen, ijzerchelerende middelen, gebruik van antibiotica, antivirale en antifungale behandeling en nutritionele ondersteuning omvatte, indien nodig. De belangrijkste ziektekenmerken bij de baseline bij patiënten met MDS in studie ACE-536-MDS-001 zijn weergegeven in tabel 7.

Tabel 7. Baselinekenmerken bij MDS-patiënten met < 5% beenmergblasten in studie ACE-536-MDS-001

EPO=erytropoëtine; Hb=hemoglobine; IPSS-R=International Prognostic Scoring System-Revised (internationaal prognostisch scoresysteem - herzien)
^a De leeftijd werd berekend op basis van de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
^b Baseline-EPO werd gedefinieerd als de hoogste EPO-waarde binnen 35 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
^c Gegevens verzameld gedurende een periode van 16 weken voorafgaand aan de randomisatie.
^d Baseline-Hb werd gedefinieerd als de laatste waarde die werd gemeten op of voorafgaand aan de datum van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (IP). Na toepassing van de regel 14/3 dagen, werd baselinehemoglobine gedefinieerd als de laagste Hb-waarde die binnen 35 dagen op of vóór de dag van de eerste dosis van het IP werd vastgesteld.

De werkzaamheidsresultaten zijn hieronder samengevat.

Tabel 8. Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met MDS in studie ACE-536-MDS-001

RBC-TI: RBC-transfusie-onafhankelijk; BI: betrouwbaarheidsinterval; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; LS-gemiddelde (least square mean): kleinste-kwadratengemiddelde
^a CMH-test gestratificeerd voor gemiddelde transfusiebelasting bij de baseline (≥ 6 eenheden vs. < 6 eenheden per 8 weken), en IPSS-R-score bij de baseline (zeer laag of laag vs. gemiddeld).
^b Na het bezoek voor ziektebeoordeling van week 25 werd de behandeling gestaakt bij patiënten die er geen baat meer bij hadden; in vergelijking met luspaterceptpatiënten waren er maar weinig placebopatiënten die op een later tijdstip bijdroegen aan de gegevens (respectievelijk n=78 vs. n=12).
^c Post-hoc analyse met baseline-imputatie.

Er werd een behandelingseffect in het voordeel van luspatercept ten opzichte van placebo waargenomen in de meeste geanalyseerde subgroepen gebruikmakend van onafhankelijkheid van transfusie > 12 weken (in week 1 tot week 24), inclusief patiënten met een hoog endogeen EPO-niveau bij de baseline (200-500 U/l) (23,3% vs. 0%, exploratieve analyse).

Er zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar voor de groep met transfusiebelasting van > 8 eenheden/8 weken. Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met een transfusiebelasting van > 12 eenheden/8 weken.

Verkennende bevindingen

Tabel 9. Verkennende werkzaamheidsresultaten bij patiënten met MDS in studie ACE-536-MDS-001

Hb: hemoglobine; LS-gemiddelde (least square mean): kleinste-kwadratengemiddelde
^a mHI-E = aangepaste hematologische verbetering – erytroïde. Het percentage patiënten dat voldoet aan de HI-E-criteria volgens de 2006-criteria van de internationale werkgroep (IWG), aangehouden voor een periode van 56 opeenvolgende dagen tijdens de aangegeven behandelingsperiode. Voor patiënten met RBC-transfusiebelasting van ≥ 4 eenheden/8 weken bij de baseline, werd mHI-E gedefinieerd als een vermindering in RBC-transfusie van ten minste 4 eenheden/8 weken. Voor patiënten met RBC-transfusiebelasting van < 4 eenheden/8 weken bij de baseline, werd mHI-E gedefinieerd als een gemiddelde toename in Hb van ≥ 1,5 g/dl voor 8 weken in afwezigheid van RBC-transfusies.
^b Als een patiënt geen bloedserumwaarde voor ferritine had binnen het aangewezen postbaseline interval, wordt serumferritine geïmputeerd op basis van de baselinewaarde.
^c Analyse van covariantie werd gebruikt om het behandelingsverschil tussen de groepen te vergelijken (inclusief nominale p-waarde), met de verandering in serumferritine als de afhankelijke variabele, behandelingsgroep (2 niveaus) als factor en bloedserumwaarde voor ferritine bij de baseline als covariabelen, gestratificeerd op gemiddelde RBC-transfusievereiste bij de baseline (≥ 6 eenheden vs. < 6 eenheden RBC per 8 weken), en baseline-IPSS-R (zeer laag of laag vs. gemiddeld).

De mediane duur van de langste RBC-transfusie-onafhankelijke (RBC-TI) periode bij de responders in de behandelingsgroep die luspatercept kreeg was 30,6 weken.

Van de in totaal 62,1% (36/58) van de luspatercept-responders die RBC-TI ≥ 8 weken behaalden vanaf week 1-24 hadden twee of meer gevallen van RBC-TI op het moment van de analyse.

Transfusieafhankelijke -thalassemie
De werkzaamheid en veiligheid van luspatercept werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie in meerdere centra, BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001), bij volwassen patiënten met transfusieafhankelijke -thalassemiegeassocieerde anemie die RBC-transfusies vereisten (6-20 RBC-eenheden/24 weken) zonder transfusievrije periode > 35 dagen tijdens die periode.

Patiënten in zowel de luspatercept- als de placebogroep werden behandeld gedurende ten minste 48 en tot maximaal 96 weken. Na het deblinderen konden placebopatiënten overstappen naar luspatercept.

In totaal werden 336 volwassen patiënten gerandomiseerd naar luspatercept 1,0 mg/kg (n=224) of placebo (n=112), elke 3 weken subcutaan toegediend. Dosistitratie tot 1,25 mg/kg werd toegestaan. De dosis kon worden uitgesteld of verlaagd afhankelijk van de Hb-waarde. Alle patiënten kwamen in aanmerking voor BSC, die RBC-transfusies, ijzerchelerende middelen, gebruik van antibiotica, antivirale en antifungale behandeling en nutritionele ondersteuning omvatte, indien nodig. De studie sloot patiënten uit met HbS/-thalassemie of α-thalassemie, of die schade aan belangrijke organen hadden (leverziekte, hartziekte, longziekte, nierinsufficiëntie). Patiënten met recente DVT of beroerte, of met recent gebruik van behandeling met ESA, immunosuppressiva of hydroxyureum werden ook uitgesloten. De belangrijkste ziektekenmerken bij de baseline bij patiënten met -thalassemie in studie ACE-536-B-THAL-001 zijn weergegeven in tabel 10.

Tabel 10. Baselinekenmerken bij patiënten met transfusieafhankelijke -thalassemie in studie ACE-536-B-THAL-001

^a De 12-weekse Hb-drempelwaarde vóór transfusie werd gedefinieerd als het gemiddelde van alle gedocumenteerde Hb-waarden vóór transfusie voor een patiënt gedurende de 12 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
^b De categorie “ontbrekend” omvat patiënten in de populatie zonder resultaat voor de vermelde parameter.

Wanneer alle patiënten ten minste 48 weken behandeling hadden gekregen of gestopt waren met de behandeling werd het onderzoek gedeblindeerd voor analyses.

De werkzaamheidsresultaten zijn hieronder samengevat.

Tabel 11. Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met transfusieafhankelijke -thalassemie in studie ACE-536-B-THAL-001

BI: Betrouwbaarheidsinterval.
^a Verschil in verhoudingen (luspatercept + BSC – placebo + BSC) en 95%-BI’s geschat aan de hand van de onvoorwaardelijke exacte toets.
^b P-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszeltest, gestratificeerd volgens geografische regio.
Verkennende bevindingen

Tabel 12. Verkennende werkzaamheidsresultaten bij patiënten met transfusieafhankelijke -thalassemie in studie ACE-536-B-THAL-001

ANCOVA: analyse van covariantie; BI: Betrouwbaarheidsinterval; LS-gemiddelde (least square mean): kleinste-kwadratengemiddelde
^a Verschil in verhoudingen (luspatercept + BSC – placebo + BSC) en 95%-BI’s geschat aan de hand van de onvoorwaardelijke exacte toets.
^b Schattingen gebaseerd op een ANCOVA-model, met geografische regio’s en belasting door transfusies bij de baseline als covariabelen.

Een vermindering in gemiddelde bloedserumwaarden voor ferritine werd waargenomen ten opzichte van de baseline in de luspaterceptgroep in vergelijking met een verhoging in de placebogroep in week 48 (-233,51 μg/l vs. +114,28 μg/l), wat resulteerde in een LS-gemiddelde van behandelingsverschil van -347,8 µg/l en een p-waarde < 0,0001 (95%-BI: -516,95, -178,65).

Van de in totaal 80,4% (127/158) van de luspatercept-responders die een vermindering van minstens 33% behaalden in de transfusiebelasting tijdens eender welk interval van 12 opeenvolgende weken, behaalden 2 of meer episodes van respons op het moment van analyse.

Niet-transfusieafhankelijke -thalassemie
De werkzaamheid en veiligheid van luspatercept werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie in meerdere centra, BEYOND (ACE-536-B-THAL-002), bij volwassen patiënten met niet-transfusieafhankelijke -thalassemiegeassocieerde anemie (Hb-concentratie ≤ 10 g/dl).

In totaal werden 145 volwassen patiënten die RBC-transfusies kregen (0-5 RBC-eenheden in de periode van 24 weken voorafgaand aan de randomisatie) en een Hb-waarde hadden van ≤ 10,0 g/dl bij de baseline (gedefinieerd als het gemiddelde van ten minste 2 Hb-metingen met een tussentijd van ≥ 1 week binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie), gerandomiseerd naar luspatercept (n=96) of placebo (n=49), elke 3 weken subcutaan toegediend. De patiënten werden bij randomisatie gestratificeerd op basis van hun Hb-waarde bij de baseline en hun patiëntgerapporteerde uitkomst (patient-reported outcome, PRO) voor de wekelijkse domeinscore voor vermoeidheid/zwakte (V/Z) bij niet-transfusieafhankelijke -thalassemie (non-transfusion-dependent thalassaemia, NTDT) (NTDT-PRO). Dosistitratie tot 1,25 mg/kg werd toegestaan. De dosis kon worden uitgesteld of verlaagd afhankelijk van de Hb-waarde. In totaal werd bij 53% van de patiënten die luspatercept kregen (n=51) en bij 92% van de patiënten die placebo kregen (n=45) de dosis verhoogd naar 1,25 mg/kg in de behandelingsperiode van 48 weken. Van de patiënten die luspatercept kregen, werd 96% gedurende 6 maanden of langer en 86% gedurende 12 maanden of langer blootgesteld. In totaal voltooiden 89 patiënten (92,7%) die luspatercept kregen en 35 (71,4%) die placebo kregen 48 weken behandeling.

Alle patiënten kwamen in aanmerking voor BSC (best supportive care) indien nodig, waaronder: RBC-transfusies, ijzerchelerende middelen, gebruik van antibiotica, antivirale en antifungale behandeling en nutritionele ondersteuning. Gelijktijdige behandeling voor anemie met RBC-transfusies was, naar oordeel van de arts, toegestaan voor lage hemoglobinewaarden, symptomen die gepaard gaan met anemie (bijv. hemodynamische of pulmonale aantasting die behandeling vereist) of comorbiditeiten. De studie sloot patiënten uit met HbS/-thalassemie of α-thalassemie, of die schade aan belangrijke organen hadden (leverziekte, hartziekte, longziekte, nierinsufficiëntie) of actieve hepatitis C of B, of HIV. Patiënten met recente DVT of beroerte, die recent behandeld waren met ESA, immunosuppressiva of hydroxyureum, of die langdurig anticoagulantia gebruikten of ongecontroleerde hypertensie hadden, werden ook uitgesloten. Slechts een beperkt aantal patiënten met comorbiditeiten bij onderliggende anemie, zoals pulmonale hypertensie, lever- en nierziekte en diabetes, werd in de studie opgenomen.

De belangrijkste ziektekenmerken bij baseline bij de intention-to-treat- (ITT-) populatie met niet-transfusieafhankelijke -thalassemie in studie ACE-536-B-THAL-002 zijn weergegeven in tabel 13.

Tabel 13. Baselinekenmerken bij patiënten met niet-transfusieafhankelijke -thalassemie in studie ACE-536-B-THAL-002

Hb=hemoglobine; HbE=hemoglobine E; ICT=ijzerchelatietherapie; LIC=ijzerconcentratie in de lever (liver iron concentration); max=maximum; min=minimum; MRI=magnetic resonance imaging; NTDT-PRO-V/Z= patiëntgerapporteerde uitkomst voor de domeinscore voor vermoeidheid en zwakte bij niet-transfusieafhankelijke β-thalassemie
^a Gemiddelde van ten minste 2 Hb-waarden bepaald door het centrale laboratorium tijdens de screeningsperiode van 28 dagen.
^b Baseline gedefinieerd als het gemiddelde van niet-ontbrekende domeinscore voor NTDT-PRO-V/Z gedurende 7 dagen voorafgaand aan dosis 1 op dag 1.
^c De LIC-waarde was ofwel de waarde verkregen van het elektronisch case report form (eCRF) ofwel de waarde afgeleid van de T2-*, R2-* of R2-parameter, afhankelijk van welke technieken en software werden gebruikt voor de MRI-LIC-acquisitie.
^d Het gemiddeld serumferritine bij de baseline werd berekend tijdens de 24 weken voorafgaand aan dosis 1 op dag 1. De ICT bij de baseline werd berekend tijdens de 24 weken voorafgaand aan dosis 1 op dag 1.

De werkzaamheidsresultaten zijn hieronder samengevat.

Tabel 14. Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met niet-transfusieafhankelijke -thalassemie in studie ACE-536-B-THAL-002

BI=betrouwbaarheidsinterval; Hb=hemoglobine
^a Gedefinieerd als het aantal patiënten met een Hb-toename van ≥ 1,0 g/dl in afwezigheid van RBC-transfusie ten opzichte van de baseline (d.w.z. het gemiddelde van ≥ 2 Hb-metingen met een tussentijd van ≥ 1 week in de 4 weken voorafgaand aan dosis 1 op dag 1).
^b Het 95%-BI voor het responspercentage (%) werd geschat op basis van de exacte methode van Clopper-Pearson.
^c De oddsratio (luspatercept vs. placebo) met 95%-BI en de p-waarde werden geschat op basis van de CMH-test gestratificeerd op basis van Hb-categorie bij de baseline (< 8,5 vs. ≥ 8,5 g/dl) en categorie voor de domeinscore voor NTDT-PRO-V/Z bij de baseline (≥ 3 vs. < 3), gedefinieerd als covariabelen bij de randomisatie.
NB: Patiënten met ontbrekende Hb-waarde in week 13-24 werden in de analyse als niet-responders ingedeeld.

In totaal bereikte 77,1% van de met luspatercept behandelde patiënten een toename ten opzichte van baseline in gemiddelde Hb van ≥ 1,0 g/dl gedurende een ononderbroken periode van 12 weken (in afwezigheid van transfusies) (week 13-24). Dit effect werd gehandhaafd bij 57,3% van de patiënten die week 144 van de behandeling bereikten.

Pediatrische patiënten

Myelodysplastisch syndroom
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Reblozyl in alle subgroepen van pediatrische patiënten met een myelodysplastisch syndroom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

-thalassemie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Reblozyl in één of meerdere subgroepen van de pediatrische patiënten in de leeftijd vanaf 6 jaar met -thalassemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie
Bij gezonde vrijwilligers en patiënten wordt luspatercept langzaam geabsorbeerd na subcutane toediening, waarbij de C_max in serum vaak ongeveer 7 dagen na de dosis werd waargenomen bij alle dosisniveaus. Analyse van de populatiefarmacokinetiek suggereert dat de absorptie van luspatercept in de bloedsomloop lineair is over het bereik van de onderzochte doses, en dat de absorptie niet significant wordt beïnvloed door de locatie van de subcutane injectie (bovenarm, bovenbeen of buik). Interindividuele variabiliteit in AUC (oppervlakte onder de curve) was ongeveer 38% bij MDS-patiënten en 36% bij patiënten met -thalassemie.

Distributie
Bij de aanbevolen doses was het gemiddelde schijnbare distributievolume 9,68 l voor MDS-patiënten en 7,26 l voor patiënten met -thalassemie. Het kleine distributievolume geeft aan dat luspatercept voornamelijk beperkt is tot extracellulaire vloeistoffen, in overeenstemming met de grote moleculaire massa ervan.

Biotransformatie
Luspatercept zal naar verwachting gemetaboliseerd worden in aminozuren door het algemene proteïnedegradatieproces.

Eliminatie
Luspatercept zal naar verwachting niet uitgescheiden worden in de urine vanwege de grote moleculaire massa die boven de uitsluitingsdrempel van de glomerulaire filtratiegrootte valt. Bij de aanbevolen doses was de gemiddelde schijnbare totale klaring 0,516 l/dag voor MDS-patiënten en 0,441 l/dag voor patiënten met β-thalassemie. De gemiddelde halfwaardetijd in serum is ongeveer 13 dagen voor MDS-patiënten en 11 dagen voor patiënten met -thalassemie.

Lineariteit/non-lineariteit
De toename van C_max en AUC in serum van luspatercept is ongeveer evenredig met stijgingen in de dosis van 0,125 tot 1,75 mg/kg. Luspatercept-klaring was onafhankelijk van de dosis of de tijd.

De steady-state serumconcentratie van luspatercept wordt behaald na 3 doses wanneer het elke drie weken wordt toegediend, met een accumulatieverhouding van ongeveer 1,5.

Hb-respons
Bij patiënten die minder dan 4 eenheden RBC-transfusie kregen binnen 8 weken voorafgaand aan de studie, verhoogde Hb binnen 7 dagen na de start van de behandeling en de stijging hield verband met de tijd voor het bereiken van de C_max van luspatercept. De grootste gemiddelde Hb-toename werd waargenomen na de eerste dosis, met bijkomende kleine stijgingen waargenomen na daaropvolgende doses. Hb-waarden keerden ongeveer 6 tot 8 weken na de laatste dosis terug naar de baselinewaarde (0,6 tot 1,75 mg/kg). Toegenomen serumblootstelling (AUC) aan luspatercept werd in verband gebracht met een grotere Hb-toename bij patiënten met MDS of -thalassemie.

Bij patiënten met niet-transfusieafhankelijke β-thalassemie met een transfusiebelasting van 0 tot 5 eenheden per 24 weken bij de baseline werd een toegenomen serumblootstelling (tijdgemiddelde AUC) aan luspatercept in verband gebracht met een grotere kans op het bereiken van een Hb-toename (≥ 1 g/dl of ≥ 1,5 g/dl) en een langere duur van deze Hb-toename. De serumconcentratie van luspatercept waarbij 50% van het maximale stimulerende effect op de aanmaak van Hb wordt bereikt, werd geschat op 7,6 μg/ml.

Speciale populaties

Ouderen
Analyse van populatiefarmacokinetiek voor luspatercept omvatte patiënten van 18 tot 95 jaar oud, met een mediane leeftijd van 72 jaar voor MDS-patiënten en 33 jaar voor patiënten met -thalassemie. Er werd geen klinisch significant verschil in AUC of klaring gevonden bij alle leeftijdsgroepen van MDS-patiënten (< 65, 65-74 en ≥ 75 jaar) of van patiënten met -thalassemie (18 tot 71 jaar).

Leverfunctiestoornis
De analyse van populatiefarmacokinetiek voor luspatercept omvatte patiënten met een normale leverfunctie (BIL, ALAT en ASAT ≤ ULN; N = 207), lichte leverfunctiestoornis (BIL > 1 – 1,5 x ULN, en ALAT of ASAT > ULN; N = 160), matige leverfunctiestoornis (BIL > 1,5 – 3 x ULN, eender welke ALAT of ASAT; N = 138) of ernstige leverfunctiestoornis (BIL > 3 x ULN, eender welke ALAT of ASAT; N = 40) zoals gedefinieerd door de criteria van het National Cancer Institute inzake leverfunctiestoornissen. Effecten van categorieën voor leverfunctie, verhoogde leverenzymen (ALAT of ASAT, maximaal 3 x ULN) en verhoogde totale BIL (4 – 246 µmol/l) op klaring van luspatercept werden niet waargenomen. Er werd geen klinisch significant verschil gevonden in gemiddelde steady-state C_max en AUC in de verschillende leverfunctiegroepen. Er zijn onvoldoende farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met leverenzymen (ALAT of ASAT) ≥ 3 x ULN. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met levercirrose (Child-Pugh-klasse A, B en C), aangezien er geen specifiek onderzoek is uitgevoerd.

Nierfunctiestoornis
De analyse van populatiefarmacokinetiek voor luspatercept omvatte patiënten met een normale nierfunctie (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² N = 315), lichte nierfunctiestoornis (GFR 60 tot 89 ml/min/1,73 m² N = 171) of matige nierfunctiestoornis (GFR 30 tot 59 ml/min/1,73 m² N = 59). De serumblootstelling (AUC) aan luspatercept was 27% tot 41% hoger bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of eindstadium nierziekte.

Andere intrinsieke factoren
De volgende populatiekenmerken hebben geen klinisch significant effect op AUC of klaring van luspatercept: geslacht en ras (Aziatisch vs. blank).

De volgende ziektekenmerken bij de baseline hadden geen klinisch significant effect op klaring van luspatercept: erytropoëtineniveau in serum, RBC-transfusiebelasting, MDS-ringsideroblasten, genotype β-thalassemie (β0/β0 vs. non-β0/β0) en splenectomie.

Het distributievolume en de klaring van luspatercept namen toe met de toename van het lichaamsgewicht, wat het op lichaamsgewicht gebaseerde doseringsregime ondersteunt.

Toxiciteit bij enkele en herhaalde dosis
Na herhaalde toediening van luspatercept bij ratten werden de volgende toxiciteiten gezien: membranoproliferatieve glomerulonefritis; congestie, necrose en/of mineralisatie van de bijnieren; hepatocellulaire vacuolisering en necrose; mineralisatie van de glandulaire maag; en verminderd hart- en longgewicht zonder verbonden histologische bevindingen. Een klinische observatie van gezwollen achterste ledematen/poten werd opgemerkt in verscheidene studie bij ratten en konijnen (waaronder juveniele en reproductieve toxiciteitsonderzoeken). In één jonge rat kwam dit histopathologisch overeen met nieuwe botvorming, fibrose en ontsteking. Membranoproliferatieve glomerulonefritis werd ook waargenomen bij apen. Aanvullende toxiciteiten bij apen waren: vasculaire degeneratie en inflammatoire infiltraten in de plexus choroideus.

Voor de 6 maanden durende toxiciteitsstudie, de langstdurende studie bij apen, was het niveau zonder waargenomen bijwerkingeneffect (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 0,3 mg/kg (het 0,3-voudige van de klinische blootstelling bij 1,75 mg/kg elke 3 weken). Er werd geen NOAEL vastgesteld bij ratten en het niveau met laagste waargenomen bijwerkingeneffect (lowest-observed-adverse-effect-level, LOAEL) in de 3 maanden durende rattenstudie was 1 mg/kg (0,9-voudige van de klinische blootstelling bij 1,75 mg/kg elke 3 weken).

Carcinogenese en mutagenese
Met luspatercept werd geen onderzoek naar carcinogeniciteit en mutageniciteit uitgevoerd. Hematologische maligniteiten werden waargenomen bij 3 van de 44 ratten die bestudeerd werden in de groep met de hoogste dosis (10 mg/kg) in de definitieve juveniele toxiciteitsstudie. Het optreden van deze tumoren bij jonge dieren is ongewoon en de relatie met de luspatercept-behandeling kan niet worden uitgesloten. Bij de dosis van 10 mg/kg, waarbij tumoren werden waargenomen, vertegenwoordigt de blootstelling een blootstellingsveelvoud van ongeveer 4 maal de geschatte blootstelling bij een klinische dosis van 1,75 mg/kg elke drie weken.

Er werden geen andere proliferatieve of preneoplastische laesies, toe te schrijven aan luspatercept, waargenomen in eender welke diersoort in andere niet-klinische veiligheidsstudies die werden uitgevoerd met luspatercept, waaronder de 6 maanden durende studie bij apen.

Vruchtbaarheid
In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten, verminderde de toediening van luspatercept aan vrouwelijke ratten bij doses hoger dan de momenteel aanbevolen hoogste menselijke dosis het gemiddelde aantal corpora lutea, implantaties en levensvatbare embryo’s. Dergelijke effecten werden niet waargenomen wanneer blootstelling bij dieren 1,5 keer de klinische blootstelling was. De effecten op de vruchtbaarheid bij vrouwelijke ratten waren omkeerbaar na een 14 weken durende herstelperiode.

De toediening van luspatercept aan mannelijke ratten bij doses hoger dan de huidige aanbevolen hoogste dosis bij de mens had geen nadelige effecten op de mannelijke voortplantingsorganen of op hun vermogen om te paren en levensvatbare embryo’s te produceren. De hoogste geteste dosis bij mannelijke ratten leverde een blootstelling op van ongeveer 7 keer de klinische blootstelling.

Embryonale en foetale ontwikkeling (EFD)
Er werden toxicologische studies naar de embryonale en foetale ontwikkeling (dosisbepalende en definitieve studies) uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen. In de definitieve studies werden elke week tweemaal doses van maximaal 30 mg/kg of 40 mg/kg toegediend tijdens de periode van organogenese. Luspatercept was een selectief toxische stof voor de ontwikkeling (mannetje niet getroffen; foetus getroffen) bij ratten en een maternaal en foetaal toxische stof voor de ontwikkeling bij (vrouwtje en foetus betrokken) bij konijnen. Er werden embryo-foetale effecten waargenomen bij beide diersoorten waaronder verlagingen in het aantal levende foetussen en foetaal lichaamsgewicht, toenames van resorpties, verlies na implantatie en skeletale variaties en, bij konijnenfoetussen, misvormingen van de ribben en wervels. Bij beide diersoorten werden effecten van luspatercept waargenomen in de EFD-studies aan de laagste geteste dosis, 5 mg/kg, wat overeenstemt met een geschatte blootstelling bij ratten en konijnen van respectievelijk ongeveer 2,7 en 5,5 keer hoger dan de geschatte klinische blootstelling.

Pre- en postnatale ontwikkeling
In een studie naar pre- en postnatale ontwikkeling, met dosisniveaus van 3, 10 of 30 mg/kg eenmaal elke 2 weken toegediend vanaf zwangerschapsdag (gestational day, GD) 6 tot en met postnatale dag (PND) 20, bestonden nadelige effecten bij alle doseringen uit lager lichaamsgewicht bij F₁-jongen van beide geslachten bij de geboorte, tijdens lactatie, en na het spenen (PND 28); lager lichaamsgewicht tijdens de vroege periode voorafgaand aan het paren (week 1 en 2) bij de F₁-vrouwtjes (nadelige effecten alleen bij de 30 mg/kg/dosis) en lager lichaamsgewicht van F₁-mannetjes tijdens de periode voorafgaand aan het paren, de paarperiode en de periode erna; en microscopische nierbevindingen in F₁-jongen. Daarnaast omvatten niet-nadelige bevindingen vertraagde mannelijke seksuele ontwikkeling bij de 10 en 30 mg/kg/dosis. De vertraging in groei en de nadelige nierbevindingen, in de F₁-generatie, sloot de vaststelling uit van een NOAEL voor algemene en ontwikkelingstoxiciteit met betrekking tot de F₁-generatie. Er was echter geen effect op gedragsindices, vruchtbaarheid of reproductieve parameters aan eender welk dosisniveau bij beide geslachten. De NOAEL voor gedragsbeoordelingen, vruchtbaarheid en reproductieve functie bij de F₁-dieren werd daarom geacht de 30 mg/kg/dosis te zijn. Luspatercept wordt overgedragen via de placenta van de zwangere ratten en konijnen en wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.

Juveniele toxiciteit
In een studie bij jonge ratten werd luspatercept toegediend vanaf postnatale dag (PND) 7 tot PND 91 aan 0, 1, 3 of 10 mg/kg. Veel van de bevindingen die werden waargenomen in toxiciteitsstudies met herhaalde toediening bij ratten werden ook waargenomen bij de jonge ratten. Deze bevindingen omvatten glomerulonefritis in de nier, hemorragie/congestie, necrose en mineralisatie van de bijnier, mucosale mineralisatie in de maag, lager hartgewicht en gezwollen achterste ledematen/poten. Luspatercept-gerelateerde bevindingen, uniek voor jonge ratten, omvatten tubulaire atrofie/hypoplasie van de medulla van de nier, vertragingen in de gemiddelde leeftijd van seksuele volwassenheid bij mannetjes, effecten op voortplanting (lagere paringsindices) en niet-negatieve afname van de botmineraaldichtheid bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten. De effecten op de voortplanting werden waargenomen na een herstelperiode van meer dan 3 maanden, wat een blijvend effect suggereert. Hoewel er geen onderzoek werd gedaan naar de reversibiliteit van de tubulaire atrofie/hypoplasie, worden deze effecten ook als irreversibel beschouwd. Er werden ongewenste effecten op de nieren en het voortplantingssysteem waargenomen bij klinisch relevante blootstellingsniveaus en gezien bij de laagste onderzochte dosering, zodat er geen NOAEL werd vastgesteld. Daarnaast werden hematologische maligniteiten waargenomen bij 3 van de 44 ratten die bestudeerd werden in de groep met de hoogste dosis (10 mg/kg). Deze bevindingen worden allemaal beschouwd als een mogelijk risico met betrekking tot pediatrische patiënten.

Citroenzuurmonohydraat (E330)
Natriumcitraat (E331)
Polysorbaat 80
Sucrose
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

Ongeopende injectieflacon
4 jaar.

Na reconstitutie
Indien bewaard in de originele verpakking, werden de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van het gereconstitueerde geneesmiddel aangetoond tot 8 uur bij kamertemperatuur (≤ 25°C) of tot 24 uur bij 2°C - 8°C.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddelproduct onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze niet langer zijn dan 24 uur bij
2°C - 8°C.

De gereconstitueerde oplossing niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities na reconstitutie van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
Type I-glazen injectieflacon van 3 ml met een hydrofobe binnencoating, afgesloten met een broombutylrubberen stop en aluminium verzegeling met een geel ‘flip-off’-kapje van polypropyleen.

Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie
Type I-glazen injectieflacon van 3 ml met een hydrofobe binnencoating, afgesloten met een broombutylrubberen stop en aluminium verzegeling met een oranje ‘flip-off’-kapje van polypropyleen.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon

Reblozyl moet voorafgaand aan toediening voorzichtig worden gereconstitueerd. Heftig schudden moet worden vermeden.

Reconstitutie van het geneesmiddel
Reblozyl wordt geleverd als een gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie voor gebruik. Alleen water voor injecties mag worden gebruikt wanneer Reblozyl gereconstitueerd wordt.

Om de gewenste dosis te bereiken moet het juiste aantal Reblozyl-injectieflacons worden gereconstitueerd. Om een nauwkeurige dosering te verzekeren moet een spuit met de juiste schaalverdeling worden gebruikt voor reconstitutie.

De volgende stappen moeten worden opgevolgd voor reconstitutie:

1.  Verwijder het gekleurde kapje van de injectieflacon en haal een alcoholdoekje over de bovenkant van de flacon.
2.  Reblozyl 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
Doe 0,68 ml water voor injectie in de injectieflacon met behulp van een spuit met geschikte schaalverdeling en naald, waarbij u de straal op het gelyofiliseerde poeder richt. Laat staan gedurende één minuut. Elke injectieflacon met enkelvoudige dosis van 25 mg levert ten minste 0,5 ml op met 50 mg/ml luspatercept.

Reblozyl 75 mg poeder voor oplossing voor injectie
Doe 1,6 ml water voor injectie in de injectieflacon met behulp van een spuit met geschikte schaalverdeling en naald, waarbij u de straal op het gelyofiliseerde poeder richt. Laat staan gedurende één minuut. Elke injectieflacon met enkelvoudige dosis van 75 mg levert ten minste 1,5 ml op met 50 mg/ml luspatercept.

3.  Voer de naald en injectiespuit die gebruikt werd voor de reconstitutie af. Gebruik deze niet voor subcutane injectie.
4.  Draai de injectieflacon zachtjes gedurende 30 seconden rond. Stop het ronddraaien en laat de injectieflacon gedurende 30 seconden in een verticale positie staan.
5.  Inspecteer de injectieflacon op onopgelost poeder in de oplossing. Indien onopgelost poeder wordt waargenomen, herhaal stap 4 totdat het poeder volledig is opgelost.
6.  Keer de injectieflacon om en draai het in omgekeerde positie gedurende 30 seconden rond. Breng de injectieflacon terug in verticale positie en laat het gedurende 30 seconden staan.
7.  Herhaal stap 6 zeven keer om te zorgen voor volledige reconstitutie van het materiaal op de wanden van de injectieflacon.
8.  Inspecteer visueel de gereconstitueerde oplossing voorafgaand aan toediening. Wanneer het goed gemengd is, vormt de gereconstitueerde oplossing Reblozyl een kleurloze tot lichtgele, heldere tot enigszins opaalachtige oplossing die vrij is van zichtbare vreemde deeltjes. Niet gebruiken als onopgelost geneesmiddel of vreemde deeltjes worden waargenomen.
9.  Als de gereconstitueerde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, zie rubriek 6.3 voor de bewaarcondities.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 2020