Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen met betrekking tot atorvastatine, perindopril en amlodipine die van toepassing zijn op Lipertance.

Leverinsufficiëntie:
Door de aanwezigheid van atorvastatine in Lipertance dienen de leverfuncties periodiek te worden gecontroleerd. Bij patiënten die tekenen gaan vertonen of symptomen ontwikkelen die wijzen op leverletsel dienen leverfunctietests te worden uitgevoerd. Patiënten bij wie de transaminasespiegels hoger worden, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. Indien verhoogde transaminasespiegels van meer dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden (ULN) aanhouden, wordt aanbevolen de dosering van atorvastatine met de afzonderlijke componenten te verlagen of de behandeling te staken (zie rubriek 4.8). Lipertance dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken en/of een voorgeschiedenis van leverziekte hebben.
In zeldzame gevallen zijn ACE-remmers geassocieerd met een syndroom dat begint met cholestatische ictures en overgaat in foudroyante levernecrose, en (soms) de dood tot gevolg heeft. Het mechanisme achter dit syndroom is niet bekend. Met Lipertance behandelde patiënten die geelzucht ontwikkelen of bij wie een duidelijke stijging van leverenzymen wordt geconstateerd dienen te stoppen met Lipertance en een adequate medische controle te ondergaan (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten met leverfalen is de halfwaardetijd van amlodipine verlengd en zijn de AUC-waarden hoger; er zijn geen doseringsadviezen vastgesteld. Bij met Lipertance behandelde patiënten met een ernstig afgenomen leverfunctie kan een zorgvuldige controle noodzakelijk zijn.

Met het oog op het effect van atorvastatine, perindopril en amlodipine is Lipertance gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte of een onverklaarde persisterende stijging van serumtransaminasen van meer dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden. Lipertance moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met leverfalen en patiënten die grote hoeveelheden alcohol gebruiken en/of een leverziekte hebben gehad. Als aanpassing van de dosering is vereist, dienen de verschillende componenten afzonderlijk te worden getitreerd.

Invloed op de skeletspieren:
Evenals andere HMG-CoA-reductaseremmers kan atorvastatine in zeldzame gevallen een schadelijke invloed hebben op de skeletspieren en myalgie, myositis en myopathie veroorzaken, wat kan verergeren tot rabdomyolyse, een potentieel levensbedreigende aandoening die wordt gekenmerkt door duidelijk verhoogde creatinekinase- (CK-) spiegels (> 10 maal ULN), myoglobinemie en myoglobinurie wat tot nierfalen kan leiden.

Zeer zelden waren er meldingen van immuun-gemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) tijdens en na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door persisterende proximale spierzwakte en gestegen serum creatinine kinase, die aanhouden ondanks het stopzetten van de behandeling met statine, positieve anti-HMG-CoA reductase antilichamen en verbetering met immunosuppressieve middelen.

Creatinekinasebepaling:
Creatinekinase dient niet te worden bepaald na zware lichamelijke inspanning of wanneer een plausibele alternatieve oorzaak van de CK-verhoging aanwezig is, aangezien dit de interpretatie van de waarden bemoeilijkt. Als de CK-spiegels in de uitgangssituatie significant verhoogd zijn (> 5 maal ULN), dienen de spiegels binnen 5 tot 7 dagen daarna opnieuw te worden bepaald om de resultaten te bevestigen.

Voor de behandeling:
Atorvastatine dient met voorzichtigheid te worden voorgeschreven bij patiënten met risicofactoren voor rabdomyolyse. In de volgende gevallen dient voor aanvang van de statinebehandeling de CK-waarde te worden gemeten:
          verminderde nierfunctie,
          hypothyreoïdie,
          persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen,
          voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat,
          voorgeschiedenis van leverziekte en/of de consumptie van grote hoeveelheden alcohol,
          bij ouderen (> 70 jaar) dient de noodzaak van een dergelijke meting te worden overwogen aan de hand van de eventuele aanwezigheid van andere risicofactoren voor rabdomyolyse,
          situaties waarin de plasmaconcentratie kan stijgen, bijvoorbeeld door interactie met andere middelen (zie rubriek 4.5) en bij bijzondere populaties, waaronder genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2).

In dergelijke situaties dient het risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het mogelijk voordeel, en wordt regelmatige klinische controle aanbevolen.
Als de CK-waarden bij de nulmeting significant hoog zijn (> 5 maal ULN) mag de behandeling niet worden gestart.

Tijdens de behandeling:
          Patiënten moeten worden gevraagd om ter stond melding te maken van spierpijn, krampen of zwakte, in het bijzonder als dit gepaard gaat met malaise of koorts.
          Als dergelijke symptomen optreden terwijl een patiënt wordt behandeld met Lipertance, dienen de CK-spiegels te worden bepaald. Als deze spiegels significant verhoogd blijken te zijn (> 5 maal ULN), dient de behandeling te worden stopgezet.
          Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, moet overwogen worden de behandeling te staken, ook wanneer de CK-spiegels verhoogd zijn tot ≤ 5 maal ULN.
          Als de symptomen verdwijnen en de CK-spiegels weer normaal worden, kan de behandeling met atorvastatine worden hervat of kan een ander statine in de laagste dosering en onder strikte controle worden overwogen.
          De behandeling met Lipertance moet onmiddellijk worden gestaakt bij klinisch significant verhoogde CK-spiegels (> 10 maal ULN) of als rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed.

Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen:
Door de aanwezigheid van atorvastatine is het risico op rabdomyolyse groter wanneer Lipertance gelijktijdig wordt toegediend met bepaalde geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine kunnen verhogen, zoals krachtige remmers van CYP3A4 of van transporteiwitten (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir  en HIV-proteaseremmers waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, enz.). Het risico op myopathie kan ook worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en andere fibrinezuur derivaten, antivirale middelen voor de behandeling van hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycine, niacine of ezetimibe. Indien mogelijk dienen behandelingsalternatieven die geen interactie vertonen te worden overwogen in plaats van deze geneesmiddelen.
Het risico op myopathie en/of rabdomyolyse kan toenemen door gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. atorvastatine) en daptomycine (zie rubriek 4.5). Er moet overwogen worden om Lipertance tijdelijk te stoppen bij patiënten die daptomycine gebruiken, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, moeten CK-waarden 2-3 keer per week worden gemeten en moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen of symptomen die op myopathie kunnen wijzen.
In gevallen waarbij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met Lipertance nodig is, dienen het nut en het risico van gelijktijdige behandeling zorgvuldig te worden afgewogen. Indien patiënten geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere maximale dosis van atorvastatine aanbevolen en vervolgens moet worden overwogen de dosis naar beneden bij te stellen door titratie van de afzonderlijke componenten. Daarnaast dient in het geval van krachtige CYP3A4-remmers een lagere startdosis van atorvastatine te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van deze patiënten aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Door de aanwezigheid van atorvastatine mag Lipertance niet gelijktijdig worden toegediend met systemische formuleringen van fusidinezuur of binnen 7 dagen na het stoppen van de behandeling met fusidinezuur. Bij patiënten voor wie het gebruik van systemisch fusidinezuur essentieel wordt geacht, dient de statinebehandeling te worden gestaakt gedurende de behandeling met fusidinezuur. Er zijn meldingen gemaakt van rabdomyolyse (waaronder enkele sterfgevallen) bij patiënten die fusidinezuur en statines in combinatie kregen (zie rubriek 4.5). De patiënten moet worden geadviseerd onmiddellijk medisch advies in te winnen als zij symptomen van spierzwakte, -pijn of -gevoeligheid ervaren.
De statinebehandeling kan zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur worden hervat.
Onder uitzonderlijke omstandigheden, wanneer langdurige behandeling met systemisch fusidinezuur noodzakelijk is, bijvoorbeeld voor de behandeling van ernstige infecties, dient de noodzaak van gelijktijdige toediening van Lipertance en fusidinezuur uitsluitend per geval en onder nauwlettend medisch toezicht te worden overwogen.

Myasthenia gravis, oculaire myasthenia:
In enkele gevallen is gemeld dat statines de novo of verergering van reeds bestaande myasthenia gravis of oculaire myasthenia veroorzaken (zie rubriek 4.8). Lipertance moet worden gestaakt in geval van verergering van de symptomen. Er zijn recidieven gemeld wanneer dezelfde of een andere statine (opnieuw) werd toegediend.

Interstitiële longziekte:
Bij een aantal statines, voornamelijk bij langetermijnbehandelingen, is in uitzonderlijke gevallen melding gemaakt van interstitiële longziekte (zie rubriek 4.8). De voornaamste kenmerken zijn onder meer dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als wordt vermoed dat een patiënt interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, dient de therapie met Lipertance te worden stopgezet.

Diabetes mellitus:
Beschikbare gegevens duiden erop dat statines als klasse het bloedglucosegehalte verhogen en bij sommige patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes een vorm van hyperglykemie kan doen optreden waarbij behandeling voor diabetes aangewezen is. Dit risico weegt echter niet op tegen de verlaging van het vasculaire risico van statines en dient daarom geen reden te zijn om te stoppen met de behandeling met statines. Patiënten met een verhoogd risico (nuchter glucose van 5,6 tot 6,9 mmol/l; BMI > 30 kg/m²; verhoogde triglyceridenwaarden; hypertensie) dienen zowel klinisch als biochemisch in de gaten te worden gehouden, conform de nationale richtlijnen wanneer ze worden behandeld met Lipertance.
Bij patiënten met diabetes die worden behandeld met orale antidiabetica of insuline, dient de bloedglucoseconcentratie zorgvuldig te worden gecontroleerd gedurende de eerste maand van behandeling met geneesmiddelen die een ACE-remmer bevatten, zoals Lipertance (zie rubriek 4.5).

Hartfalen:
Lipertance dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hartfalen. In een langlopende, placebogecontroleerde studie onder patiënten met ernstig hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gerapporteerde incidentie van longoedeem hoger in de groep die werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Geneesmiddelen die calciumkanaalblokkers bevatten, zoals amlodipine, dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met congestief hartfalen, aangezien ze het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit verhogen.

Hypotensie:
ACE-remmers, zoals perindopril, kunnen een bloeddrukdaling teweegbrengen. Symptomatische hypotensie komt zelden voor bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie en komt eerder voor bij patiënten met volumedepletie bijvoorbeeld ten gevolge van behandeling met diuretica, een zoutarme voeding, dialyse, diarree of braken, of bij patiënten met een ernstige renine-afhankelijke hypertensie (zie rubrieken 4.5 en 4.8). Bij patiënten met symptomatisch hartfalen, met of zonder geassocieerde nierinsufficiëntie werd symptomatische hypotensie waargenomen. Dit zal het meest waarschijnlijk optreden bij patiënten met een ernstigere graad van hartfalen, wat blijkt uit het gebruik van hoge doses lisdiuretica, hyponatriëmie of functionele nierfunctiestoornissen. Bij patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypotensie, moet het opstarten van de behandeling en de dosisaanpassing zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.8). Deze voorzorgsmaatregelen gelden ook voor patiënten met ischemische hart- of cerebrovasculaire ziekte waarbij een overmatige bloeddrukdaling aanleiding zou kunnen geven tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident (CVA).
Indien hypotensie optreedt, dient de patiënt op de rug te worden gelegd en indien nodig moet een intraveneus infuus van een natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) worden aangelegd. Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor verdere doses, die gewoonlijk zonder enig probleem kunnen worden toegediend wanneer de bloeddruk gestegen is na volume-expansie.
Bij sommige patiënten met congestief hartfalen die een normale of lage bloeddruk hebben, kan er een bijkomende verlaging van de systemische bloeddruk optreden met perindopril. Dit effect is verwacht en is gewoonlijk geen reden om de behandeling stop te zetten. Als de hypotensie symptomatisch wordt, kan dosisverlaging of stopzetting van behandeling met Lipertance nodig zijn.

Aorta- en mitraalklepstenose:
Evenals andere geneesmiddelen die ACE-remmers als perindopril bevatten, dient ook Lipertance met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met mitralisstenose of niet-hooggradige significante aortastenose. Het gebruik van Lipertance is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige obstructie van het uitstroomkanaal van de linkerventrikel (zie rubriek 4.3).

Niertransplantatie:
Er is geen ervaring met de toediening van perindopril arginine bij patiënten met een recente niertransplantatie.

Renovasculaire hypertensie:
Er is een verhoogd risico van hypotensie en renale insufficiëntie wanneer patiënten met bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar één enkele functionerende nier worden behandeld met ACE-remmers (zie rubriek 4.3). Behandeling met diuretica kan een bijdragende factor zijn. Er kan verlies van de nierfunctie optreden met slechts kleine veranderingen in het serumcreatinine, zelfs bij patiënten met unilaterale arteria renalis stenose.

Verminderde nierfunctie:
Lipertance mag worden voorgeschreven aan patiënten met een creatinineklaring van  60 ml/min, maar is niet geschikt voor patiënten met een creatinineklaring van < 60 ml/min (matig tot ernstig verminderde nierfunctie). Voor deze patiënten wordt een individuele dosistitratie van de afzonderlijke componenten aanbevolen. Regelmatige controles van de kalium- en creatininegehaltes behoren tot de normale medische praktijk voor patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met symptomatisch hartfalen, kan de hypotensie na het opstarten van de behandeling met ACE-remmers, zoals perindopril, leiden tot verstoring van de nierfunctie. Acute nierinsufficiëntie, gewoonlijk reversibel, werd in deze situatie gerapporteerd.
Bij sommige patiënten met bilaterale of unilaterale nierslagaderstenose, die werden behandeld met ACE-remmers, werd verhoging van bloedureum en serumcreatinine waargenomen, wat doorgaans omkeerbaar was na het stopzetten van de behandeling. Dit is vooral te verwachten bij patiënten met nierinsufficiëntie. Indien er ook sprake is van renovasculaire hypertensie geldt een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie.
Sommige hypertensiepatiënten zonder klaarblijkelijke voorgeschiedenis van renovasculaire ziekte ontwikkelden verhoogde bloedureum- en serumcreatininewaarden, doorgaans in lichte mate en van tijdelijke aard, voornamelijk wanneer perindopril samen met een diureticum werd toegediend. Het is waarschijnlijker dat dit optreedt bij patiënten met een voorgeschiedenis van verminderde nierfunctie.
Het verlagen van de dosis en/of onderbreken van de behandeling met een diureticum en/of Lipertance kan noodzakelijk zijn.

Amlodipine mag in normale doses worden gebruikt bij patiënten met nierfalen. Veranderingen van de plasmaconcentratie van amlodipine hangen niet samen met de mate van verminderde nierfunctie.
Amlodipine is niet dialyseerbaar.

Het effect van het gelijktijdig gebruik met Lipertance is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen. De Lipertance-doses moeten voldoen aan de verschillende doseringsadviezen van de afzonderlijke componenten.

Hemodialysepatiënten:
Anafylactische reacties werden gerapporteerd bij patiënten die gedialyseerd werden met high-fluxmembranen en die gelijktijdig behandeld werden met een ACE-remmer. Bij deze patiënten dient het gebruik van een ander type dialysemembraan of een andere klasse antihypertensiva te worden overwogen.

Overgevoeligheid/Angio-oedeem:
In zeldzame gevallen werd angio-oedeem van het gezicht, de ledematen, lippen, slijmvliezen, tong, glottis en/of larynx gemeld bij patiënten die met ACE-remmers, waaronder perindopril, behandeld werden (zie rubriek 4.8). Dit kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. In deze gevallen moet de behandeling met Lipertance onmiddellijk worden stopgezet en moet er passende controle worden ingesteld en doorgevoerd tot alle symptomen zijn verdwenen. In die gevallen waarbij de zwelling tot het gezicht en de lippen beperkt bleef, verdween deze doorgaans zonder behandeling, hoewel antihistamines bij het verzachten van de symptomen nuttig zijn gebleken.
Angio-oedeem in combinatie met larynxoedeem kan dodelijk zijn. In de gevallen waarbij de tong, glottis of larynx betrokken zijn, wat tot obstructie van de luchtwegen kan leiden, moet onmiddellijk een noodbehandeling worden gestart. Deze behandeling kan bestaan uit het toedienen van epinefrine en/of het actief openhouden van de luchtwegen. De patiënt moet voortdurend medisch begeleid worden totdat de symptomen volledig en blijvend zijn verdwenen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem die niet werd veroorzaakt door behandeling met een ACE-remmer, lopen meer risico op een angio-oedeem wanneer ze met Lipertance worden behandeld (zie rubriek 4.3).
Intestinale angio-oedeem werd zelden gemeld bij patiënten die behandeld werden met ACE-remmers. Deze patiënten hadden pijn in de buik (met of zonder misselijkheid of braken); in bepaalde gevallen was er geen voorafgaand faciaal angio-oedeem en waren de C-1-esteraseniveaus normaal. Het angio-oedeem werd gediagnosticeerd door middel van een CT-scan of ultrasoon onderzoek van de buik, of tijdens een chirurgische ingreep; de symptomen verdwenen nadat de behandeling met ACE-remmer werd stopgezet. Intestinaal angio-oedeem moet worden opgenomen in de differentiële diagnose van patiënten met buikpijn die behandeld werden met Lipertance.

De combinatie van perindopril met sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd wegens het verhoogde risico van angio-oedeem (zie rubriek 4.3). Behandeling met sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden ingesteld. Als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestopt, mag er niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan met de behandeling met perindopril worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met NEP-remmers (bijv. racecadotril), mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) kan leiden tot een verhoogd risico op angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder ademhalingsstoornis) (zie rubriek 4.5). Voorzorg is geboden bij het instellen van racecadotril, mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) bij een patiënt die al een ACE-remmer gebruikt.

Anafylactische reacties tijdens LDL- (lage-dichtheid-lipoproteïne) aferese:
Bij patiënten die ACE-remmers kregen tijdens LDL-aferese met dextraansulfaat werden zelden levensbedreigende anafylactische reacties gemeld. Deze reacties werden vermeden door de behandeling met ACE-remmers vóór elke aferese tijdelijk te onderbreken.

Anafylactische reacties tijdens desensitisatie:
Bij patiënten die ACE-remmende medicijnen, zoals Lipertance, toegediend kregen tijdens een desensitisatiebehandeling (bijv. hymenopteragif) werden anafylactische reacties gemeld. Bij diezelfde patiënten werden deze reacties vermeden wanneer de behandeling met ACE-remmers tijdelijk werd onderbroken, maar ze deden zich opnieuw voor na onachtzame hervatting van de medicatie.

Neutropenie/Agranulocytose/Trombocytopenie/Anemie:
Neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie zijn gemeld bij patiënten die met ACE-remmers behandeld werden. Bij patiënten met een normale nierfunctie en zonder andere complicerende factoren treedt neutropenie zelden op. Lipertance dient met grote voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met collageen vaatlijden, bij een behandeling met immunosuppressiva, behandeling met allopurinol of procaïnamide, of een combinatie van deze complicerende factoren, vooral wanneer er een voorgeschiedenis van verminderde nierfunctie is. Enkele van deze patiënten kregen ernstige infecties, die in bepaalde gevallen niet konden worden genezen met intensieve antibioticatherapie. Als Lipertance bij dergelijke patiënten wordt gebruikt, wordt aangeraden om de witte bloedcellen regelmatig te tellen. De patiënten worden ook verzocht om alle tekenen van ontsteking (bijv. keelpijn, koorts) te melden.

Ras:
ACE-remmers veroorzaken vaker angio-oedeem bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten.
Lipertance, dat de ACE-remmer perindopril bevat, is mogelijk minder effectief voor verlaging van de bloeddruk bij het negroïde ras dan bij het niet-negroïde ras, mogelijk door een hogere prevalentie van lage renineconcentraties in de zwarte hypertensieve populatie.

Hoest:
Bij gebruik van ACE-remmers is hoest gerapporteerd. Het gaat om een niet-productieve en hardnekkige hoest, die ophoudt na het stopzetten van de behandeling. Door ACE-remmers veroorzaakte hoest moet beschouwd worden als onderdeel van de differentiële diagnose van hoest bij patiënten die behandeld werden met Lipertance.

Chirurgie/Anesthesie:
Bij patiënten die een grote operatie ondergaan of bij anesthesie met hypotensie veroorzakende middelen, kan Lipertance de vorming van angiotensine-II blokkeren als gevolg van compenserende renine-afgifte. De behandeling moet een dag voor de operatie worden stopgezet. Eventueel optredende hypotensie die wordt toegeschreven aan dit mechanisme, kan door volume-expansie worden gecorrigeerd.

Hyperkaliëmie:
Bij sommige patiënten die met ACE-remmers, inclusief perindopril, werden behandeld, zijn stijgingen van de serumkaliumspiegel waargenomen. ACE-remmers kunnen hyperkaliëmie veroorzaken omdat ze de afgifte van aldosteron remmen. Het effect is doorgaans niet significant bij patiënten met een normale nierfunctie. Patiënten die risico lopen op het ontwikkelen van hyperkaliëmie zijn patiënten met nierinsufficiëntie, verslechtering van de nierfunctie, een hoge leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, bijkomende gebeurtenissen, in het bijzonder dehydratie, acuut hartdecompensatie, metabole acidose, of patiënten die tegelijkertijd kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers gebruiken, of patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die geassocieerd worden met stijgingen van de serumkaliumspiegel (bijv. heparine, cotrimoxazol ook bekend als trimethoprim/sulfamethoxazol) en met name aldosteron-antagonisten of angiotensinereceptorblokkers. Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumhoudende zoutvervangers kunnen vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie leiden tot een aanzienlijk verhoogde serumkaliumspiegel. Hyperkaliëmie kan ernstige, soms fatale aritmie veroorzaken. Kaliumsparende diuretica en angiotensinereceptorblokkers dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten die ACE-remmers gebruiken, en de serumkaliumspiegel en nierfunctie dienen gecontroleerd te worden.  Als gelijktijdig gebruik van Lipertance en een van bovenvermelde middelen geïndiceerd is, dienen ze voorzichtig gebruikt te worden en moet de serumkaliumspiegel regelmatig gecontroleerd worden (zie rubriek 4.5).

In combinatie met lithium:
Het gelijktijdig gebruik van lithium en geneesmiddelen die perindopril bevatten, zoals Lipertance, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Primair aldosteronisme:
Patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in het algemeen niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van dit product niet aanbevolen.

Hulpstoffen:
Door de aanwezigheid van lactose mag Lipertance niet worden toegediend aan patiënten met de zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, de totale lactasedeficiëntie of een glucose-galactose malabsorptie.

Natriumgehalte:
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren, in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS inwerkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Er zijn geen studies naar de interactie van Lipertance met andere geneesmiddelen uitgevoerd; wel zijn er afzonderlijke studies met atorvastatine, perindopril en amlodipine uitgevoerd. De resultaten van deze studies volgen hieronder.

Geneesmiddelen die het risico op angio-oedeem verhogen
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd omdat dit het risico op angio-oedeem verhoogt (zie rubriek 4.3 en 4.4). Sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden ingesteld. Perindopril-therapie mag niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan worden ingesteld (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met racecadotril, mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) kan leiden tot een verhoogd risico op angio-oedeem (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die hyperkaliëmie induceren:
Hoewel de serumkaliumspiegel doorgaans binnen normale grenswaarden blijft, kan hyperkaliëmie optreden bij sommige patiënten die met Lipertance behandeld worden.  Sommige geneesmiddelen of therapeutische klassen kunnen het optreden van hyperkaliëmie verhogen: aliskiren, kaliumzouten, kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, triamtereen of amiloride), ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten, NSAID's, heparinen, immunosuppressiva zoals ciclosporine of tacrolimus, trimethoprim en cotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), aangezien bekend is dat trimethoprim werkt als een kaliumsparend diureticum zoals amiloride. De combinatie van deze geneesmiddelen verhoogt het risico op hyperkaliëmie. Daarom wordt de combinatie van Lipertance en bovengenoemde geneesmiddelen niet aanbevolen. Indien gelijktijdig gebruik aangewezen is, moeten ze met voorzorg en frequente controle van de serumkaliumspiegel gebruikt worden.

Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3):

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen (zie rubriek 4.4):

Gelijktijdig gebruik waarbij speciale zorg nodig is:

Gelijktijdig gebruik waarbij enige voorzichtigheid geboden is:

Tabel 1: Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van atorvastatine

Tabel 2: Effect van atorvastatine op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

Lipertance is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Vruchtbare vrouwen
Vruchtbare vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te treffen tijdens de behandeling met Lipertance (zie rubriek 4.3).

Zwangerschap:
Atorvastatine
De veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken met atorvastatine uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Er is in zeldzame gevallen melding gemaakt van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Behandeling van de moeder met atorvastatine kan de foetale spiegels verlagen van mevalonaat, een precursor van cholesterolbiosynthese. Atherosclerose is een chronisch proces en normaal gesproken heeft stopzetting van het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen tijdens zwangerschap weinig invloed op het langetermijnrisico geassocieerd met primaire hypercholesterolemie.
Om deze redenen dient atorvastatine niet te worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn, proberen zwanger te worden of vermoeden dat ze zwanger zijn. Behandeling met atorvastatine dient te worden opgeschort gedurende de gehele zwangerschap of totdat is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3).

Perindopril
Het gebruik van ACE-remmers wordt niet aangeraden tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Het gebruik van ACE-remmers is gecontra-indiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Epidemiologisch bewijs aangaande het risico van teratogeniciteit volgend op blootstelling aan ACE-remmers gedurende het eerste trimester van de zwangerschap is niet overtuigend; een klein verhoogd risico kan echter niet worden uitgesloten. Patiënten die zwanger willen worden, moeten overstappen op een alternatieve antihypertensie behandeling met een veilig profiel voor het gebruik bij zwangerschap. Als zwangerschap is gediagnosticeerd, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt worden en indien nodig moet met een andere behandeling gestart worden.
Blootstelling aan een ACE-remmer tijdens het tweede en derde trimester veroorzaakt fototoxiciteit bij de mens (verminderde nierfunctie, oligohydramnie, vertraging van de verbening van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
In geval van blootstelling aan ACE-remmers vanaf het tweede trimester van de zwangerschap wordt aanbevolen de nierfunctie en de schedel te controleren door middel van een echografie. Zuigelingen wier moeders ACE-remmers hebben genomen moeten nauwkeurig onderzocht worden op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4)

Amlodipine
De veiligheid van amlodipine bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken bij hoge doses (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding:
Atorvastatine
Het is niet bekend of atorvastatine of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Bij ratten komen de plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten daarvan overeen met de concentraties in melk (zie rubriek 5.3). Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen dienen vrouwen die atorvastatine gebruiken hun kind geen borstvoeding te geven (zie rubriek 4.3). Atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Perindopril
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van perindopril tijdens het geven van borstvoeding, wordt perindopril niet aanbevolen en verdienen alternatieve behandelingen met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens borstvoeding de voorkeur, met name wanneer het gaat om het voeden van pasgeboren of preterm geboren zuigelingen.

Amlodipine
Amlodipine wordt uitgescheiden in moedermelk.  Het deel van de aan de moeder toegediende dosis dat de zuigeling binnenkrijgt wordt geschat met een interkwartiel bereik van 3‑7%, met een maximum van 15%. Het effect van amlodipine op zuigelingen is niet bekend.

Vruchtbaarheid:
Atorvastatine
In dierstudies had atorvastatine geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Perindopril
Er was geen effect op de reproductieve prestatie of vruchtbaarheid.

Amlodipine
Er zijn meldingen van reversibele biochemische veranderingen in de kop van spermatozoa bij sommige patiënten die behandeld worden met calciumkanaalblokkers. Er zijn onvoldoende klinische gegevens met betrekking tot het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In een onderzoek met ratten werden nadelige effecten op de mannelijke vruchtbaarheid gevonden (zie rubriek 5.3).

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Lipertance op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

• Atorvastatine heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
• Perindopril heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij sommige patiënten kunnen zich echter reacties voordoen die verband houden met lage bloeddruk, vooral aan het begin van de behandeling of in combinatie met een ander antihypertensivum.
• Amlodipine kan een geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Als patiënten die amlodipine innemen last hebben van duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid of misselijkheid, kan het reactievermogen zijn aangetast.

Daardoor kan het vermogen om machines te bedienen afnemen bij patiënten die worden behandeld met Lipertance. Voorzichtigheid is met name aan het begin van de behandeling geboden.

Er zijn geen gevallen van overdosering met Lipertance bij mensen gerapporteerd.

Atorvastatine:

Symptomen en behandeling
Er is geen specifieke behandeling beschikbaar voor een overdosering van atorvastatine. Indien een overdosering optreedt, dient de patiënt symptomatisch te worden behandeld en moeten mogelijk ondersteunende maatregelen worden getroffen. Er dienen leverfunctietests te worden verricht en serumspiegels van CK regelmatig te worden gecontroleerd. Vanwege de sterke binding van atorvastatine aan plasma-eiwitten wordt niet verwacht dat hemodialyse de atorvastatineklaring significant zal bevorderen.

Perindopril:

Symptomen:
De symptomen die geassocieerd worden met overdosering van ACE-remmers zijn hypotensie, circulatoire shock, elektrolytenstoornissen, nierfalen, hyperventilatie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, duizeligheid, angst en hoest.

Behandeling:
De aanbevolen behandeling van overdosering is een intraveneuze infusie van een natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%). Als er hypotensie optreedt, dient de patiënt in de shockpositie te worden gelegd. Indien beschikbaar, kan ook angiotensine-II-infusie en/of de intraveneuze toediening van catecholamines worden overwogen. Perindopril kan uit de algemene circulatie verwijderd worden door hemodialyse (zie rubriek 4.4). Een behandeling met een pacemaker is aangewezen bij therapieresistente bradycardie. De vitale functies, de serumelektrolyten en de creatininespiegels dienen continu gecontroleerd te worden.

Amlodipine:

Voor amlodipine is de ervaring met opzettelijke overdosering bij mensen beperkt.

Symptomen:
Beschikbare gegevens duiden erop dat zware overdosering zou kunnen resulteren in excessieve perifere vasodilatatie en mogelijk reflextachycardie. Gerapporteerd is duidelijke en mogelijk langdurige systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop.

Niet-cardiogeen longoedeem is zelden gemeld als gevolg van een overdosis amlodipine die zich kan manifesteren met een vertraagde aanvang (24-48 uur na inname) en waarbij beademingsondersteuning nodig is. Vroegtijdige reanimatiemaatregelen (inclusief vochtophoping) om de perfusie en het hartminuutvolume op peil te houden, kunnen precipiterende factoren zijn.

Behandeling:
Klinisch significante hypotensie als gevolg van overdosering met amlodipine vereist actieve cardiovasculaire ondersteuning, inclusief frequente controle van hartfunctie en de ademhaling, het hoog plaatsen van extremiteiten en controle van circulerend vloeistofvolume en urineproductie. Een vaatvernauwer kan van nut zijn om de vaattonus en bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat het gebruik ervan niet gecontra-indiceerd is. Het intraveneus toedienen van calciumgluconaat kan nuttig zijn om de effecten van de calciumkanaalblokkering te neutraliseren. In sommige gevallen kan maagspoeling de moeite waard zijn. Bij gezonde vrijwilligers is aangetoond dat het gebruik van houtskool tot maximaal 2 uur na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine vertraagt. Daar amlodipine sterk proteïnegebonden is, zal dialyse waarschijnlijk geen nut hebben.

Farmacotherapeutische categorie: lipiden modificerende middelen in combinatie met andere geneesmiddelen; atorvastatine, amlodipine en perindopril.
ATC-code: C10BX11

Werkingsmechanisme:

Atorvastatine
Atorvastatine is een selectieve, competitieve HMG-CoA-reductaseremmer, het snelheidsbeperkende enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-co-enzym-A naar mevalonaat, een precursor van sterolen, waaronder cholesterol. In de lever worden triglyceriden en cholesterol opgenomen in ‘very low-density lipoproteins’ (VLDL) en afgegeven aan het plasma voor transport naar perifere weefsels. ‘Low-density lipoprotein’ (LDL) wordt gevormd uit VLDL en wordt voornamelijk gekataboliseerd door de receptor met hoge affiniteit voor LDL (LDL-receptor).

Perindopril
Perindopril is een remmer van het enzym dat angiotensine I omzet in angiotensine II (ACE: angiotensin converting enzym). Het omzettingsenzym of kinase is een exopeptidase dat enerzijds zorgt voor de omzetting van angiotensine I in het vasoconstrictieve angiotensine II en anderzijds voor het afbreken van de vasodilatator bradykinine tot een inactieve heptapeptide. Het gevolg van de remming van het ACE is een vermindering van angiotensine II in het plasma, wat leidt tot een verhoogde activitieit van plasmarenine (door remming van de negatieve terugkoppeling van het vrijkomen van renine) en een verminderde aldosteronsecretie. Aangezien ACE bradykinine inactiveert, resulteert remming van ACE ook in een verhoogde activiteit van de circulerende en lokale kallikreïne-kininesystemen (en dus ook de activatie van het prostaglandinesysteem). Het is mogelijk dat dit mechanisme bijdraagt aan het bloeddrukverlagend effect van ACE-remmers en gedeeltelijk verantwoordelijk is voor bepaalde bijwerkingen (bijv. hoest).
De werkzaamheid van perindopril berust op perindoprilaat, de werkzame metaboliet ervan. De andere metabolieten vertonen in vitro geen remming van de ACE-activiteit.

Amlodipine
Amlodipine is een calciumionantagonist van de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in de gladde spiercellen van hart en bloedvaten.

Farmacodynamische effecten:

Atorvastatine
Atorvastatine verlaagt de concentratie van plasmacholesterol en serumlipoproteïne door remming van HMG-CoA-reductase en vervolgens de cholesterolbiosynthese in de lever en verhoogt het aantal LDL-receptoren op het oppervlak van levercellen voor een verhoogde opname en afbraak van LDL.
Atorvastatine vermindert de LDL-aanmaak en het aantal LDL-deeltjes. Atorvastatine veroorzaakt een sterke en blijvende toename van LDL-receptoractiviteit, gekoppeld aan een gunstige verandering in de kwaliteit van circulerende LDL-deeltjes. Atorvastatine verlaagt het LDL-C bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie, een populatie die gewoonlijk niet reageert op lipidenverlagende geneesmiddelen.

Perindopril
Hypertensie:
Perindopril is werkzaam bij alle vormen van hypertensie: mild, matig, ernstig. Zowel liggend als staand werd een daling van de systolische en diastolische arteriële bloeddruk waargenomen.
Perindopril vermindert de perifere vasculaire weerstand, waardoor de bloeddruk daalt. Als gevolg daarvan neemt de perifere doorbloeding toe, zonder effect te hebben op de hartfrequentie.
De nierdoorbloeding neemt in de regel toe, terwijl de glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) gewoonlijk gelijk blijft.

Hartfalen:
Perindopril ontlast het hart door de voor- en nabelasting te verminderen.

Amlodipine
Het mechanisme van de antihypertensieve werking van amlodipine is te verklaren door het directe verslappende effect op de gladde spiercellen van de bloedvaten. Het exacte mechanisme waardoor amlodipine angina pectoris verlicht, is niet volledig bekend, maar de volgende twee werkingen spelen een rol bij het verlichten van de totale ischemische belasting:

1)  Amlodipine verwijdt perifere arteriolen en vermindert daarmee de totale perifere weerstand (afterload) waar het hart tegenin moet pompen. Omdat de hartfrequentie stabiel blijft vermindert deze verminderde belasting van het hart het energieverbruik en de zuurstofbehoefte van het myocard.
2)  Waarschijnlijk spelen de dilatatie van de grote coronaire arteriën en de coronaire arteriolen, zowel in normale als in ischemische zones, ook een rol bij de werking van amlodipine. Deze dilatatie verhoogt de zuurstoftoevoer naar het myocard bij patiënten met een spasme van de kransslagader (Prinzmetal of variant-angina).

Klinische werkzaamheid en veiligheid:

De morbiditeit en mortaliteit van Lipertance is niet onderzocht.

Atorvastatine
Uit de resultaten van een dosis-responsstudie blijkt dat atorvastatine de concentraties van totaal-C (30%-46%), LDL-C (41%-61%), apolipoproteïne B (34%-50%) en triglyceriden (14%-33%) verlaagt, terwijl het middel de concentraties van HDL-C en apolipoproteïne A1, in wisselende mate, doet stijgen. Deze resultaten van patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, niet-familiaire vormen van hypercholesterolemie en gemengde hyperlipidemie; waaronder patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus, zijn vergelijkbaar.
Aangetoond is dat verlaging van totaal-C, LDL-C en apolipoproteïne B het risico op cardiovasculaire voorvallen en cardiovasculaire mortaliteit verlagen.

Homozygote familiaire hypercholesterolemie
In een multicentrische, open-label, compassionate-use studie van 8 weken met een optionele verlengingsfase van variabele lengte, werden 335 patiënten opgenomen, waarvan bij 89 patiënten homozygote familiaire hypercholesterolemie was vastgesteld. Bij deze 89 patiënten was de gemiddelde afname van LDL-C ongeveer 20%. Atorvastatine werd toegediend in doses van maximaal 80 mg/dag.

Preventie van hart- en vaataandoeningen
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) is een internationaal, gerandomiseerd onderzoek met een factoriële opzet van 2x2. Het doel van de ASCOT-studie was het vergelijken van de effecten van twee antihypertensieve behandelingsschema's bij 19.257 patiënten (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) en de effecten van de toevoeging van 10 mg atorvastatine, in vergelijking met placebo, bij 10.305 patiënten (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) met betrekking tot niet-fatale en fatale coronaire gebeurtenissen.
De effecten van atorvastatine op fatale en niet-fatale coronaire gebeurtenissen werden onderzocht bij hypertensieve patiënten in de leeftijd van 40-79 jaar die geen myocardinfarct hebben gehad en niet zijn behandeld voor angina, en een TC-gehalte hebben van 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Bij alle patiënten was sprake van ten minste drie van de vooraf vastgestelde cardiovasculaire risicofactoren: mannelijk geslacht, leeftijd van ≥ 55 jaar, roken, diabetes, voorgeschiedenis van CHZ bij een familielid van de eerste graad, een verhouding TC/HDL-C van hoger dan 6, perifere vasculaire ziekte, linkerventrikelhypertrofie, voorgeschiedenis van CVA, specifieke ecg-afwijking, proteïnurie/albuminurie.
De patiënten een bloeddrukverlagende behandeling ondergaan met ofwel amlodipine ofwel atenolol. Om de beoogde bloeddrukwaarden te bereiken (< 140/90 mmHg bij niet-diabetische patiënten en < 130/80 mmHg bij patiënten met diabetes) kon in de amlodipinegroep perindopril worden toegevoegd en in de atenololgroep bendroflumethiazide.
De patiënten werden behandeld met een antihypertensivum (op basis van amlodipine of van atenolol) gecombineerd met eenmaal daags 10 mg atorvastatine (n=5168) of placebo (n=5137).
De combinatie van atorvastatine en amlodipine toonde een significante afname in het primaire eindpunt van fatale coronaire gebeurtenissen en niet-fatale myocardinfarcten van 53% (95% CI [0,31; 0,69], p <0,0001) in vergelijking met de groep die placebo + amlodipine kreeg, en van 39% (95% CI [0,08; 0,59], p <0,016) in vergelijking met de groep die atorvastatine + atenolol kreeg.
In een subgroep van patiënten van ASCOT-LLA gedefinieerd in een post-hocanalyse die tegelijkertijd werd behandeld met atorvastatine, perindopril en amlodipine (n=1814), werd een afname van 38% waargenomen van fatale coronaire gebeurtenissen en niet-fatale myocardinfarcten (95% CI [0,36; 1,08]) in vergelijking met atorvastatine, atenolol en bendroflumethiazide (n=1978). Er was ook een significante afname van 24% van het totale aantal cardiovasculaire gebeurtenissen en procedures (95% CI [0,59; 0,97]), een afname van 31% van het totale aantal coronaire gebeurtenissen (95% CI [0,48; 1,00]) en een significante afname van 50% van fatale en niet-fatale CVA's (95% CI [0,29; 0,86]), een afname van 39% van alle niet-fatale myocardinfarcten, fatale coronaire gebeurtenissen en coronaire revascularisatieprocedures samen (95% CI (0,38; 0,97]) en een afname van 42% van de gehele cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarcten en CVA's samen (95% CI [0,40; 0,85]).

Perindopril
Hypertensie:
De antihypertensieve werking van een enkelvoudige dosis bereikt een maximum na 4 tot 6 uur en houdt gedurende ten minste 24 uur aan: de daleffecten zijn ongeveer 87-100 % van de piekeffecten.
De bloeddrukdaling treedt snel op. Bij patiënten die reageren, wordt er normalisatie binnen één maand bereikt en behouden zonder dat tachyfylaxie optreedt.
Het stopzetten van de behandeling leidt niet tot een reboundeffect.
Perindopril vermindert hypertrofie van het linkerventrikel.
Bij de mens is vastgesteld dat perindopril vasodilaterende eigenschappen bezit. Het verbetert de elasticiteit van de grote arteriën en vermindert de verhouding media/lumen van de kleine arteriën.
Een aanvullende behandeling met thiazidediureticum levert additieve synergie. De combinatie van een ACE-remmer en een thiazide vermindert ook het risico op hypokaliëmie veroorzaakt door de diuretische behandeling.

Patiënten met een stabiele aandoening van de kransslagaders:
De EUROPA-studie was een multicentrisch, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek dat 4 jaar heeft geduurd.
Twaalfduizend tweehonderd en achttien (12.218) patiënten ouder dan 18 jaar werden gerandomiseerd op perindopril tert-butylamine 8 mg, overeenkomend met 10 mg perindopril arginine, (n = 6110) of placebo (n = 6108).
De onderzoekpopulatie had bewezen coronair vaatlijden zonder bewijs van klinische verschijnselen van hartfalen. Algemeen: 90 % van de patiënten had een eerder myocardinfarct en/of coronaire revascularisatie gehad. De meeste patiënten kregen de onderzoekmedicatie bovenop een conventionele therapie, waaronder plaatjesaggregatieremmers, lipidenverlagende middelen en bètablokkers.
Het belangrijkste criterium voor de werkzaamheid was het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en/of hartstilstand met succesvolle reanimatie. Behandeling met perindopril tert-butylamine 8 mg (overeenkomend met 10 mg perindopril arginine) eenmaal daags resulteerde in de significante absolute reductie in het primaire eindpunt van 1,9% (relatieve risicoreductie [RRR] van 20%, 95% CI [9,4; 28,6] ‑ p <0,001).
Bij patiënten die een myocardinfarct en/of coronaire revascularisatie hebben gehad was de absolute reductie in het primaire eindpunt 2,2%, wat een relatieve risicoreductie van 22,4% betekende (95% CI [12,0; 31,6] – p <0,001) ten opzichte van placebo.

Overig: dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde studies (ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial en VA NEPHRON-D - The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 met vastgestelde eind-orgaanschade. VA NEPHRON‑D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie in vergelijking met monotherapie werd gezien. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden gebruikt door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2-Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling met een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierziekte, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en CVA kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

Amlodipine:
Bij patiënten met hypertensie wordt met een eenmaal daagse toediening een klinisch significante vermindering van de bloeddruk (zowel liggend als staand) bereikt, die 24 uur aanhoudt. Door de trage start van het actiemechanisme is acute hypotensie geen kenmerk van amlodipinetoediening.

Bij patiënten met angina pectoris verlengt amlodipine bij éénmaal daagse toediening de totale inspanningsduur, de tijd tot het begin van een angina-aanval en de tijd tot 1-mm-ST-segmentdepressie. Daarnaast verlaagt amlodipine zowel de frequentie van de aanvallen als het gebruik van nitroglycerinetabletten.

Amlodipine werd niet geassocieerd met metabolische bijwerkingen of veranderingen van plasmalipiden, en is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.

Patiënten met coronaire hartziekten (CAD):
De werkzaamheid van amlodipine bij preventie van klinische incidenten bij patiënten met coronaire hartziekten (CAD) is geëvalueerd in een onafhankelijk, multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 1997 patiënten: CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Van deze patiënten werden er gedurende twee jaar 663 behandeld met 5-10 mg amlodipine, werden 673 patiënten behandeld met 10-20 mg enalapril en werden 655 patiënten behandeld met placebo, naast de standaardbehandeling met statines, bètablokkers, diuretica en aspirine. De belangrijkste werkzaamheidsresultaten worden gepresenteerd in de tabel hieronder. De resultaten tonen aan dat de behandeling met amlodipine resulteerde in minder ziekenhuisopnamen voor angina en revascularisatieprocedures bij patiënten met CAD.

Incidentie van significante klinische resultaten van CAMELOT

Afkortingen: BI: betrouwbaarheidsinterval; CHF: congestief hartfalen; CVA: cerebrovasculair accident; MI: myocardinfarct; TIA: transient ischemic attack.

Gebruik bij patiënten met hartfalen
Uit hemodynamische studies en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken onder patiënten met hartfalen NYHA-klasse II-IV is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische verslechtering, gemeten aan de hand van inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische symptomen.
Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) opgezet voor de evaluatie van patiënten met hartfalen NYHA-klasse III-IV die behandeld werden met digoxine, diuretica en ACE-remmers, is gebleken dat amlodipine niet leidt tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en morbiditeit bij hartfalen.
Bij een langlopend, placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten met hartfalen NYHA III en IV zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit. Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij dezelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met een verhoogd aantal meldingen van longoedeem.

Behandeling ter voorkoming van hartaanval trial (ALLHAT)
Een gerandomiseerde, dubbelblinde morbiditeit/mortaliteit-studie, genaamd de “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) werd uitgevoerd om recente geneesmiddelen te vergelijken: 2,5-10 mg/d amlodipine (calciumkanaalblokker) of 10-40 mg/d lisinopril (ACE-remmer) als eerstelijnsbehandeling met die van de thiazide-diuretica, 12,5-25 mg/d chloorthalidon bij milde tot matige hypertensie.
In totaal 33.357 hypertensieve patiënten van 55 jaar of ouder werden gerandomiseerd en gevolgd gedurende gemiddeld 4,9 jaar. De patiënten hadden minimaal één extra risicofactor voor cardiovasculaire ziekte (CVZ), waaronder: eerder myocardinfarct of CVA >6 maanden vóór opname in de studie of documentatie van andere atherosclerotische CVZ (totaal 51,5 %), diabetes type 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), linkerventrikelhypertrofie aangetoond via elektrocardiogram of echocardiografie (20,9%), roken (21,9%).
Het primair eindpunt was een samenstelling van een fatale CVZ of niet-fataal myocardinfarct. Er was geen significant verschil wat betreft het primaire eindpunt tussen de behandeling op basis van amlodipine en die op basis van chloorthalidon: RR 0,98 (95 % CI (0,90-1,07) p = 0,65). Bij de secundaire eindpunten was de incidentie van hartfalen (onderdeel van een samengesteld gecombineerd cardiovasculair eindpunt) significant hoger in de amlodipine-groep vergeleken met de chloorthalidon-groep (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95 % CI [1,25-1,52] p < 0,001)). Er was echter geen significant verschil in mortaliteit (ongeacht de oorzaak) tussen de behandeling op basis van amlodipine en die op basis van chloorthalidon, RR 0,96 (95 % CI [0,89-1,02] p = 0,20).

Pediatrische populatie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Lipertance bij kinderen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft voor Lipertance een productspecifieke vrijstelling gegeven voor alle subgroepen van de pediatrische populatie voor de behandeling van ischemische coronaire hartziekten, hypertensie en verhoogd cholesterol (zie rubriek 4.2 voor informatie bij pediatrisch gebruik).

In een studie naar de interactie van geneesmiddelen bij gezonde proefpersonen resulteerde de toediening van 40 mg atorvastatine, 10 mg perindopril arginine en 10 mg amlodipine in een toename van 23% van de AUC van atorvastatine, wat klinisch niet van grote betekenis is. De piekconcentratie van perindopril nam toe met ongeveer 19%; de farmacokinetica van perindoprilaat, de werkzame metaboliet, bleef echter gelijk. De absorptiesnelheid en -mate van amlodipine tegelijk toegediend met atorvastatine en perindopril waren niet significant anders dan de absorptiesnelheid en -mate van amlodipine wanneer het zonder andere middelen werd ingenomen.

Atorvastatine:

Absorptie
Oraal toegediende atorvastatine wordt snel geabsorbeerd; maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden binnen 1 tot 2 uur bereikt. De mate van absorptie neemt toe met de toegediende atorvastatinedosis. Na orale toediening hebben atorvastatine filmomhulde tabletten een relatieve biologische beschikbaarheid van 95% tot 99% ten opzichte van een orale oplossing. De absolute biologische beschikbaarheid van atorvastatine is ongeveer 12% en de systemische beschikbaarheid van HMG-CoA-reductaseremmende werking is ongeveer 30%. De lage systemische beschikbaarheid wordt toegeschreven aan presystemische klaring in de gastro-intestinale mucosa en/of first-passmetabolisme in de lever.

Distributie
Het gemiddelde distributievolume van atorvastatine is circa 381 l. Atorvastatine is ≥ 98% gebonden aan plasma-eiwitten.

Biotransformatie
Atorvastatine wordt door cytochroom P450 3A4 gemetaboliseerd tot ortho- en paragehydroxyleerde derivaten en diverse bèta-oxidatieproducten. Afgezien van andere routes worden deze producten verder gemetaboliseerd via glucuronidering. In vitro is de remming van HMG-CoA-reductase door ortho- en paragehydroxyleerde metabolieten equivalent aan die van atorvastatine. Circa 70% van het circulerende remmende effect op HMG-CoA-reductase wordt toegeschreven aan actieve metabolieten.

Eliminatie
Atorvastatine wordt voornamelijk geëlimineerd in gal na hepatische en/of extrahepatische omzetting. Atorvastatine lijkt echter weinig enterohepatische recirculatie te ondergaan. De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van atorvastatine bij de mens is circa 14 uur. De halfwaardetijd van het remmende effect op HMG-CoA-reductase is circa 20 tot 30 uur vanwege de bijdrage van de actieve metabolieten.

Atorvastatine is een substraat van de levertransporteiwitten, organisch-aniontransporterend polypeptide 1B1 (OATP1B1) en 1B3-transporter (OATP1B3). Metabolieten van atorvastatine zijn substraten van OATP1B1. Van atorvastatine is ook vastgesteld dat het een substraat is van de effluxtransporters P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), wat de opname in de darmen en klaring via de gal van atorvastatine kan beperken.

Speciale populaties
Ouderen: plasmaconcentraties van atorvastatine en actieve metabolieten daarvan zijn bij gezonde oudere personen hoger dan bij jonge volwassenen, terwijl de lipidenregulerende effecten vergelijkbaar zijn met die bij jongere patiëntenpopulaties.

Geslacht: concentraties van atorvastatine en actieve metabolieten daarvan zijn bij vrouwen anders dan bij mannen (ongeveer 20% hoger voor Cmax en 10% lager voor AUC). Deze verschillen waren niet klinisch significant en leidden niet tot klinisch significante verschillen in lipidenregulerende effecten bij mannen en vrouwen.

Verminderde nierfunctie: nierziekte heeft geen invloed op de plasmaconcentraties of lipidenregulerende effecten van atorvastatine en actieve metabolieten daarvan.

Afgenomen leverfunctie: de plasmaconcentraties van atorvastatine en actieve metabolieten daarvan zijn duidelijk verhoogd (Cmax ongeveer 16 maal en AUC ongeveer 11 maal) bij patiënten met chronische alcoholische leverziekte (Child-Pugh B).

SLOC1B1-polymorfisme: bij leveropname van alle HMG-CoA-reductaseremmers, inclusief atorvastatine, speelt de OATP1B1-transporter een rol. Bij patiënten met SLCO1B1-polymorfisme bestaat er een risico op verhoogde blootstelling aan atorvastatine, wat kan leiden tot een verhoogd risico op rabdomyolyse (zie rubriek 4.4). Polymorfisme in het gen dat OATP1B1 codeert (SLCO1B1 c.521CC) is in verband gebracht met een 2,4 maal hogere atorvastatineblootstelling (AUC) dan bij personen zonder deze genotypevariant (c.521TT). Bij deze patiënten is ook een genetisch bepaalde belemmerde leveropname van atorvastatine mogelijk. Mogelijke consequenties voor de werkzaamheid zijn onbekend.

Perindopril:

Absorptie
Na orale toediening is de absorptie van perindopril snel en de piekconcentratie wordt binnen 1 uur bereikt. De plasmahalfwaardetijd van perindopril is 1 uur.

Biotransformatie
Perindopril is een prodrug. Zevenentwintig procent van de toegediende dosis perindopril bereikt de bloedbaan in de vorm van de actieve metaboliet perindoprilaat. Behalve het actieve perindoprilaat bestaan nog vijf andere metabolieten van perindopril, alle inactief. De maximale plasmaconcentratie van perindoprilaat wordt binnen 3 tot 4 uur bereikt.
Aangezien de inname van voedsel de omzetting in perindoprilaat, en daarmee de biologische beschikbaarheid, vermindert, moet perindopril arginine 's morgens voor de maaltijd oraal worden toegediend als enkelvoudige dosis.

Lineariteit
Er is een lineair verband aangetoond tussen de dosis perindopril en de plasmablootstelling.

Distributie
Het distributievolume is ongeveer 0,2 l/kg bij niet-gebonden perindoprilaat. De eiwitbinding van perindoprilaat aan plasma-eiwitten is 20%, voornamelijk aan het angiotensineconverterend enzym, maar is afhankelijk van de concentratie.

Eliminatie
Perindoprilaat wordt in de urine uitgescheiden, en de terminale halfwaardetijd van het niet-gebonden deel is ongeveer 17 uur, waarbij de steady-state binnen 4 dagen wordt bereikt.

Speciale populaties
Ouderen: de eliminatie van perindoprilaat verloopt langzamer bij ouderen, en ook bij patiënten met hartfalen of nierinsufficiëntie.

Verminderde nierfunctie: aanpassing van de dosering bij nierinsufficiëntie is wenselijk afhankelijk van de mate van verslechtering (creatinine-klaring).

De klaring van perindoprilaat bij dialyse is 70 ml/min.

Patiënten met cirrose: perindopril heeft een veranderde kinetiek bij patiënten met cirrose; de leverklaring van de oorspronkelijke stof duurt twee keer zo lang. De hoeveelheid gevormde perindoprilaat vermindert echter niet. Dosisaanpassing is daarom niet nodig (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Amlodipine:

Absorptie
Amlodipine wordt na orale toediening van therapeutische doses goed geabsorbeerd met piekplasmaconcentraties die 6 tot 12 uur na inname bereikt worden. De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64-80 %. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door voedselinname.

Distributie
Het distributievolume is ongeveer 21 l/kg. Uit in vitro studies is gebleken dat ongeveer 97,5% van het circulerend amlodipine aan plasma-eiwitten is gebonden.

Biotransformatie en eliminatie
De terminale plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 35 tot 50 uur en komt overeen met een dagelijkse dosis. Amlodipine wordt door de lever op grote schaal afgebroken tot inactieve metabolieten, waarbij 10% van de oorspronkelijke verbinding en 60% van de metabolieten via de urine worden uitgescheiden.

Bijzondere populaties
Afgenomen leverfunctie: een zeer beperkte hoeveelheid gegevens is beschikbaar met betrekking tot de toediening van amlodipine bij patiënten met leverfunctiestoornissen. Patiënten met afgenomen leverfunctie hebben een verhoogde klaring van amlodipine, wat resulteert in een langere halfwaardetijd en een toename van de AUC van ongeveer 40-60%.

Ouderen: de tijd die nodig is om de piekplasmaconcentratie van amlodipine te bereiken is bij oudere en jongere patiënten gelijk. Bij oudere patiënten is de klaring van amlodipine geneigd af te nemen, waardoor de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd toenemen. Toename van AUC en eliminatiehalfwaardetijd bij patiënten met congestief hartfalen kwam volgens verwachting voor bij de onderzochte leeftijdsgroep van patiënten.

Er zijn geen preklinische studies met Lipertance uitgevoerd.

Atorvastatine:

Reproductietoxicologie en effect op vruchtbaarheid: aanwijzingen uit experimentele dierstudies duiden erop dat HMG-CoA-reductaseremmers de ontwikkeling van embryo's of foetussen kunnen beïnvloeden. Bij ratten, konijnen en honden had atorvastatine geen effect op de vruchtbaarheid en was het middel niet teratogeen. Bij voor het moederdier toxische doses werd echter foetale toxiciteit waargenomen bij ratten en konijnen. Tijdens blootstelling van de moederdieren aan hoge doses atorvastatine was de ontwikkeling van de nakomelingen van ratten vertraagd en de postnatale overleving verminderd. Bij ratten zijn aanwijzingen gevonden voor transplacentaire overdracht. Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine vergelijkbaar met die in melk. Het is niet bekend of atorvastatine of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.

Carcinogenese en mutagenese: atorvastatine had geen mutageen en clastogeen potentieel in een testbatterij van 4 onderzoeken in vitro-en 1 assay in vivo. Atorvastatine bleek niet carcinogeen te zijn bij ratten, maar hoge doses bij muizen (resulterend in 6 tot 11 maal de AUC 0-24uur bereikt bij mensen met de hoogste aanbevolen dosering) gingen bij mannelijke dieren gepaard met hepatocellulaire adenomen en bij vrouwelijke dieren met hepatocellulaire carcinomen.

Perindopril:

Chronische toxiciteit: in chronische orale toxiciteitsonderzoeken (bij ratten en apen) was sprake van reversibel letsel van het targetorgaan de nier.

Reproductietoxiciteit en effect op vruchtbaarheid: studies naar reproductietoxiciteit (bij ratten, muizen, konijnen en apen) toonden geen tekenen van embryotoxiciteit of teratogeniciteit. ACE-remmers, als een klasse, bleken echter nadelige effecten te hebben op de laattijdige foetale ontwikkeling. Bij knaagdieren en konijnen gaf dit aanleiding tot foetaal overlijden en congenitale afwijkingen: nierletsels en een toename van peri- en postnatale mortaliteit zijn waargenomen. De vruchtbaarheid van zowel mannelijke als vrouwelijke ratten werd niet aangetast.

Carcinogenese, mutagenese: er werd geen mutageniciteit waargenomen bij in vitro- of in vivo-onderzoeken. Er werd geen carcinogeniciteit waargenomen in langetermijnonderzoeken bij ratten en muizen.

Amlodipine:

Reproductietoxicologie: onderzoeken naar voortplanting bij ratten en muizen hebben een late worp, een langdurige worp en een verminderde overleving van de pups aangetoond bij doseringen van ongeveer 50 keer de maximaal aanbevolen dosering voor mensen op basis van mg/kg.

Verminderde vruchtbaarheid: er was geen effect op de vruchtbaarheid van ratten die werden behandeld met amlodipine (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes 14 dagen vóór de paring) met doses tot maximaal 10 mg/kg/dag (8 keer* de maximaal aanbevolen dosis voor mensen van 10 mg op basis van mg/m²). Bij een ander onderzoek met ratten waarin de mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld met amlodipine-besilaat in een dosis die vergelijkbaar was met de dosis voor mensen op basis van mg/kg, werd een verminderde plasmaconcentratie van het follikelstimulerend hormoon en testosteron aangetroffen, evenals een verlaging van spermadichtheid en afname van het aantal volgroeide spermatiden en sertolicellen.

Carcinogenese, mutagenese: ratten en muizen die gedurende twee jaar in hun voeding amlodipine kregen toegediend in concentraties berekend voor een dagelijkse dosering van 0,5, 1,25 en 2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen overeenkomend met en voor ratten twee keer* de maximaal aanbevolen klinische dosis van 10 mg op basis van mg/m²) kwam dicht bij de maximaal getolereerde dosis voor muizen, maar niet voor ratten.
Mutageniciteitsonderzoeken toonden geen effecten op gen- of chromonsoomniveau aan gerelateerd met het geneesmiddel op gen- of chromosoomniveaus.

* Op basis van patiëntgewicht van 50 kg

Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Calciumcarbonaat (E170)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Microkristallijne cellulose (E460)
Maltodextrine
Magnesiumstearaat (E470b)

Filmomhulling:
Glycerol (E422)
Hypromellose (E464)
Macrogol 6000
Magnesiumstearaat (E470b)
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)

Niet van toepassing.

2 jaar
Na opening van de HDPE (hoge dichtheid polyetheen) container van 100 tabletten zijn de tabletten 100 dagen houdbaar.

PP-container: voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

HDPE-container (alle behalve de HDPE-fles van 100 tabletten) (40/10/10 mg sterkte) : Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

HDPE-container (alleen voor HDPE-fles van 100 tabletten) (40/10/10 mg): bewaren beneden 30 C.

De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.

10 filmomhulde tabletten in een polypropyleen tablettencontainer die is afgesloten met een LDPE-deksel (enkel beschikbaar voor 10/5/5mg). Het deksel bevat een droogmiddel. De container met 10/5/5 mg-tabletten is voorzien van een doseeropening van LDPE.

28 filmomhulde tabletten in een polypropyleen tablettencontainer die is afgesloten met een LDPE-deksel. Het deksel bevat een droogmiddel. De container met 10/5/5 mg-tabletten is voorzien van een doseeropening van LDPE.

30 filmomhulde tabletten in een polypropyleen tablettencontainer die is afgesloten met een LDPE-deksel. Het deksel bevat een droogmiddel. De container met 10/5/5 mg-tabletten is voorzien van een doseeropening van LDPE.
100 filmomhulde tabletten in een HDPE-tablettencontainer met een schroefdeksel van polypropyleen. Het schroefdeksel bevat een droogmiddel. De tablettencontainer bevat droogmiddel capsule.

Verpakkingen van 10, 28, 30, 84 (3 tablettencontainers van 28), 90 (3 tablettencontainers van 30) of 100 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27/10/2016
Datum van laatste verlenging: