Toutes les mises en garde relatives à l’atorvastatine, le perindopril et l’amlodipine, citées ci-après, doivent également être appliquées à Lipertance.

Insuffisance hépatique :

En raison de la présence d’atorvastatine dans Lipertance, des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées régulièrement. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique. Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu’à normalisation. En cas d’augmentation persistante des transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), la posologie de l’atorvastatine devra être diminuée en utilisant les composants pris séparément ou l’atorvastatine devra être arrêté (voir rubrique 4.8). Lipertance doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) au décès. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients traités par Lipertance qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par Lipertance et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).
La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; les recommandations posologiques n’ont pas été établies. Une surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
En tenant compte des effets de l’atorvastatine, du perindopril et de l’amlodipine, Lipertance est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale. Lipertance doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique. Si un changement de la posologie est nécessaire, son adaptation doit être réalisée avec les composants pris séparément.

Effets sur les muscles squelettiques :
L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limite supérieure de la normale LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine, anticorps anti-HMG CoA réductase positifs et amélioration avec des agents immunosuppresseurs.

Mesure de la créatine phosphokinase:
La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas d’élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Avant l’initiation du traitement:
L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes:

• Insuffisance rénale.
• Hypothyroïdie.
• Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
• Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par une statine ou un fibrate.
• Antécédents d’affection hépatique et/ou de consommation excessive d’alcool.
• Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, le bénéfice/risque du traitement doit être évalué et une surveillance clinique est recommandée. Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.

Pendant le traitement:

• Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre.
• Si ces symptômes apparaissent sous traitement par Lipertance, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.
• Si ces symptômes sont sévères et entrainent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.
• Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.
• Le traitement par Lipertance doit être interrompu en cas d’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments:
En raison de la présence d’atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque le Lipertance est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc.). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (le bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir, ledipasvir/sofosbuvir), l’érythromycine, la niacine ou l’ézétimibe.  Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.
Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par ex. l’atorvastatine) et de daptomycine (voir rubrique 4.5). Une suspension temporaire de Lipertance chez les patients prenant de la daptomycine doit être envisagée, à moins que les bénéfices de l’administration concomitante l’emportent sur les risques. Si l’administration concomitante ne peut pas être évitée, les taux de CPK doivent être mesurés 2 à 3 fois par semaine et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’une myopathie.
Dans le cas où l’association de ces médicaments avec Lipertance est nécessaire, le bénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine. Pour cela, l’adaptation de la dose avec les composants de Lipertance pris séparément doit être envisagée. De même, en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).
En raison de la présence d'atorvastatine, Lipertance ne doit pas être administré simultanément à l’acide fusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire.
Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.
Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d’une co-administration de Lipertance et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Myasthénie (myasthenia gravis) et myasthénie oculaire:
Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique 4.8). Lipertance doit être arrêté en cas d’aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.

Pneumopathie interstitielle:
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d’une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète:
Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt de Lipertance. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales lorsqu’ils sont traités par Lipertance.
Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l’insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois d’un traitement contenant un IEC, tel que Lipertance (voir rubrique 4.5).

Insuffisance cardiaque:
Lipertance doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires et de mortalité.

Hypotension:
Les IEC, tel que le perindopril, peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique c’est à dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d’insuffisance cardiaque, en rapport avec l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique (voir rubrique 4.8). Les mêmes précautions s’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie.
Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le perindopril chez certains patients ayant une insuffisance cardiaque congestive, et une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l’arrêt de Lipertance peut être nécessaire.

Sténose des valves aortique et mitrale:
Comme avec les autres médicaments contenant un IEC, tel que le perindopril, Lipertance doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale ou une sténose aortique significative mais non sévère. L’utilisation de Lipertance est contre-indiquée chez les patients présentant une obstruction sévère du débit ventriculaire gauche (voir rubrique 4.3).

Transplantation rénale:
Il n’existe pas de données relatives à l’administration de perindopril arginine chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hypertension rénovasculaire:
Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale.

Insuffisance rénale:
Lipertance peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥ 60mL/min et n’est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine < 60mL/min. Chez ces patients, il est recommandé d’adapter la posologie avec les composants pris séparément. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).
Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC, tel perindopril peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.
Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente.
Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque le perindopril était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de Lipertance peut être nécessaire.
L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques d’amlopidine ne sont pas corrélés avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pas dialysable.
Il n’existe pas de données relatives à l’utilisation de Lipertance chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie de Lipertance doit respecter les doses recommandées pour chacun de ses composants pris séparément.

Patients hémodialysés:
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Hypersensibilité/Angiœdème:
Des angiœdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, le perindopril inclus (voir rubrique 4.8). Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, Lipertance doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Lorsque l’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.
L’angiœdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d’adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète des symptômes.
Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prise d’un IEC sont sujets à un risque accru de faire un angiœdème sous Lipertance (voir rubrique 4.3).
Un angiœdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angiœdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angiœdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient traité par Lipertance.

L’association de perindopril avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d’un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.3). Le sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de perindopril. En cas d’arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le traitement par perindopril ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de la NEP (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d’angiœdème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.  

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL):
Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation:
Certains patients traités par un médicament contenant un IEC, tel que Lipertance, au cours d’un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie:
Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Lipertance doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si Lipertance est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d’infection (exemple mal de gorge, fièvre).

Particularités ethniques:
Les IEC provoquent un plus grand taux d’angiœdème chez les patients noirs.
Lipertance, qui contient un IEC, le perindopril, peut-être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population.

Toux:
Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux chez les patients traités par Lipertance.

Intervention chirurgicale/Anesthésie:
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, Lipertance peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie:
Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont perindopril, les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone. L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aigüe, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine, cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/ sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire avec Lipertance, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

L’association avec du lithium:
L’association du lithium et des médicaments contenant du perindopril, tel Lipertance, n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperaldostéronisme primaire:
Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients.

Excipients:
En raison de la présence de lactose, les patients présentant une intolérance congénitale au galactose, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit total en lactase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Lipertance.

Teneur en sodium
Lipertance contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé et peut donc être considéré comme dépourvu de sodium.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Lipertance. Seules des études avec l’atorvastatine, le perindopril et l’amlodipine pris séparément ont été réalisées. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.

Médicaments augmentant le risque d’angiœdème 
L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du perindopril. Le traitement contenant du perindopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)
L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie:

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec Lipertance. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme: l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium(par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Par conséquent, l’association de Lipertance avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3):

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi particulières :

Associations à prendre en compte :

Tableau 1: Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2x/jour = deux fois par jour; 3x/jour = trois fois par jour; 4x/jour = quatre fois par jour
^& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré avec de l’atorvastatine versus atorvastatine seule).
^# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.
* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites) et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.
** ratio basé sur un échantillon prélevé 8-16 h après la dose.

Tableau 2: Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique.
& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré avec de l’atorvastatine versus atorvastatine seule).
* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

Lipertance est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge d’avoir des enfants
Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse:
Atorvastatine
La sécurité d’emploi de l’atorvastatine n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n’a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d’effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, l’atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par l’atorvastatine doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été déterminé que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Perindopril
L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse. L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3)
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux IEC au cours des 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte crânienne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amlodipine
Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse n’a pas été établie. Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3).

Allaitement:
Atorvastatine
L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3).
En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmes traitées par l’atorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson. L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Perindopril
En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du perindopril au cours de l’allaitement, le perindopril est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Amlodipine
L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet de l’amlodipine sur les nourrissons est inconnu.

Fertilité:
Atorvastatine
Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis en évidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

Perindopril
Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur la fertilité.

Amlodipine
Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlopidine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

Aucune étude n’a été établie sur l’effet de Lipertance sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

• L’atorvastatine n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• Le perindopril n’a pas d’influence directe sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles consécutives à la baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier à l’initiation du traitement et lorsque le perindopril est associé à un autre traitement antihypertenseur.
• L’amlopidine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l’amlopidine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut-être altérée.

Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée chez les patients traités par Lipertance. Une surveillance à l’initiation du traitement est recommandée.

Aucune information n'est disponible en cas de surdosage de Lipertance chez l'homme.

Atorvastatine:

Symptômes et prise en charge
Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage à l’atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit-être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

Perindopril:

Symptômes:
Les symptômes associés au surdosage des IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des anomalies électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des sensations vertigineuses, de l’anxiété, et de la toux.

Prise en charge:
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou une injection intraveineuse de catécholamines peuvent aussi être réalisées. Le perindopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

Amlodipine:

Chez l’homme, l’expérience d’un surdosage intentionnel est limitée.

Symptômes:
Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

Des cas d’œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rarement signalés à la suite d'un surdosage en amlodipine qui peut apparaître de façon retardée (24-48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance ventilatoire. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) pour maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.

Prise en charge:
Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l’amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une élévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.
Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à la condition qu’il n’existe aucune contre-indication à son emploi. L’administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l’inhibition des canaux calciques.
Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures après l’administration d’amlodipine 10 mg a montré une réduction des taux d’absorption de l’amlodipine.
Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

Classe pharmacothérapeutique: Hypolipidémiants, en association avec d’autres médicaments ; atorvastatine, amlodipine et perindopril
Code ATC: C10BX11

Mécanisme d’action:

Atorvastatine 
L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier du cholestérol.
Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

Perindopril 
Le perindopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.
L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes kallikreine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Le perindopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le perindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro.

Amlodipine
L’amlodipine est un inhibiteur de l’influx d’ions calcium du groupe de la dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et de l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et les muscles lisses vasculaires.

Effets pharmacodynamiques:

Atorvastatine 
L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.
L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Perindopril 
Hypertension:
Le perindopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Le perindopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
Insuffisance cardiaque
Le perindopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.

Amlodipine
Le mécanisme de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine soulage l’angor n’a pas été entièrement déterminé, mais l’amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes:

1)  L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d’énergie myocardique et les besoins en oxygène.
2)  Le mécanisme d’action de l’amlodipine comporte aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d’oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou variante).

Efficacité et sécurité clinique:

L’effet de Lipertance sur la morbidité et la mortalité n’a pas été étudié.

Atorvastatine
 Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL- C (41 % à 61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, incluant les patients présentant un diabète non insulinodépendant.
Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'événements cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'une durée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Prévention de maladies cardiovasculaires
L’étude internationale ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), randomisée selon un plan factoriel avait pour objectif de comparer les effets sur la survenue d’évènements coronariens fatals et non fatals de deux traitements antihypertenseurs chez 19 257 patients (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) ainsi que les effets de l’ajout d’atorvastatine 10 mg, en comparaison à un placebo, chez 10 305 patients (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA).
L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronariens mortels et non mortels a été évalué chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base soit d’amlodipine soit d’atenolol.  Afin d’atteindre l’objectif d’une pression artérielle contrôlée (< 140/90 mmHg pour les patients non-diabétiques, < 130/80 mmHg pour les patients diabétiques), perindopril pouvait être associé aux groupes traités par amlodipine et bendroflumethiazide associé aux groupes traités par l’atenolol.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipine ou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).
L’association d’atorvastatine et d’amlodipine a montré une réduction significative du critère principal (évènements coronariens fatals et infarctus du myocarde non fatals) de 53% (IC 95% [0.31; 0.69], p<0,0001) en comparaison à l’association placebo plus amlodipine, et de 39% (IC 95% [0.08; 0.59], p <0.016) en comparaison à l’association atorvastatine plus atenolol.
Dans un sous-groupe de patients de l’étude ASCOT-LLA, défini dans une analyse post-hoc, traité par atorvastatine, perindopril et amlodipine (n=1814), une réduction de 38% des évènements coronariens fatals et des infarctus du myocarde non-fatals (IC 95%CI [0.36; 1.08]) a été observée en comparaison à l’association d’atorvastatine, d’atenolol et de bendrofluméthiazide (n=1978). Il a également été observé une réduction significative de 24% des évènements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation (IC 95% [0.59;0.97]), une réduction de 31% des événements coronariens (IC 95% [0.48;1.00]), et une réduction significative de 50% des AVC fatals et non-fatals (IC 95% [0.29;0.86]). Les infarctus non-fatals, les évènements coronariens fatals et les procédures de revascularisation coronariennes ont été significativement réduits de 39% (IC 95% (0.38;0.97]) et de 42% (IC95% [0.40;0.85]) pour la mortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde et les AVC.

Perindopril 
Hypertension :
L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 – 100 %.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression artérielle.
Le perindopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices de perindopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L’association d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risque d’hypokaliémie induit par le traitement diurétique.

Patients atteints d’une maladie coronaire stable
L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous perindopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à perindopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).
Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.
Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le perindopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à perindopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6] - p0,001).
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de
22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] - p0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Autres: Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) 
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et le dysfonctionnement rénal ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine:
Chez les patients hypertendus, l’administration en une prise unique journalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant un intervalle de 24 heures. Grâce au délai d’action lent, une hypotension aiguë n’est pas associée à l’administration d’amlopidine.

Chez les patients atteints d’angor, l’administration en une prise unique journalière d’amlopidine augmente la durée totale de l’effort, le délai d’apparition de l’angor et d’un sous-décalage du segment ST de 1 mm, et elle diminue à la fois la fréquence des crises d’angor et la consommation de comprimés de trinitrate de glycéryle.

L’amlopidine n’a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d’asthme, de diabète et de goutte.

Utilisation chez les patients atteints de coronaropathie
L’efficacité de l’amlopidine pour la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1 997 patients : l’étude CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, comparaison de l’amlopidine et de l’énalapril dans la limitation des épisodes de thrombose). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l’amlopidine 5-10 mg, 673 ont été traités par de l’énalapril 10-20 mg, et 655 par placebo, en complément d’un traitement standard par les statines, les bêtabloquants, les diurétiques et l’aspirine pendant deux ans. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par l’amlopidine a été associé à un nombre moins important d’hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez les patients atteints de coronaropathies.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque
Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA II-IV ont montré que l’amlodipine n’entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.
Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III-IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré que l’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.
Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale. Dans cette même population, l’amlodipine a été associé à une augmentation des notifications d’œdème pulmonaire.

Étude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque (Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT)
L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Étude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiant préventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant sur la morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents: amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12,5 à 25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (plus de six mois avant l’inclusion) ou documentation d’autres maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %).
Le critère d’évaluation principal composite a regroupé les coronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a été observé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le traitement à base d’amlopidine et le traitement à base de chlortalidone: RR: 0,98; IC à 95 % (0,90 à 1,07); p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un critère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans le groupe de l’amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2 % versus 7,7 %; RR: 1,38; IC à 95 % [1,25 à 1,52]; p < 0,001). Cependant, il n’a été observé aucune différence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à base d’amlopidine et le traitement à base de chlortalidone: RR: 0,96; IC à 95 % [0,89 à 1,02]; p = 0,20.

Population pédiatrique
Il n’existe aucune donnée disponible pour l’utilisation de Lipertance chez l’enfant.
L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Lipertance dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la maladie coronarienne, l’hypertension et de l’hypercholestérolémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). 

Dans une étude d’interaction médicamenteuse chez les sujets sains, l’administration concomitante d’atorvastatine 40 mg, de perindopril arginine 10 mg, et d’amlodipine 10 mg a entrainé une augmentation non cliniquement significative de 23% de l’aire sous la courbe de l’atorvastatine. La concentration maximale de perindopril a été augmentée d’environ 19%, sans incidence sur les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif c’est à dire du perindoprilat. La vitesse et le degré d’absorption de l’amlodipine co-administré avec l’atorvastatine et le perindopril ne sont pas significativement différents de ceux de l’amlodipine administrée seule.

Atorvastatine:

Absorption
Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.
L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.
Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.
La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12% ; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.
La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution
Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation
L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plus d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination
L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l’atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux de type glycoprotéine P (P-gp) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Populations particulières
Sujet âgé: Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l’adulte jeune sain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.
Sexe: Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: C_max environ 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n‘étant observée entre les hommes et les femmes.
Insuffisance rénale: une maladie rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.
Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à l’alcool (classe B de Child-Pugh).
Polymorphisme SLCO1B1: Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

Perindopril:

Absorption
Après administration orale, l’absorption de perindopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du perindopril est de 1 heure.

Biotransformation
Perindopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée de perindopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme de perindoprilate métabolite actif. En plus du perindoprilate actif, perindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du perindoprilate est atteint en 3 à 4 heures. La prise d’aliments diminuant la transformation en perindoprilate, et donc sa biodisponibilité, perindopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Linéarité
Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de perindopril et sa concentration plasmatique.

Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du perindoprilate. La liaison du perindoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et est concentration-dépendante.

Elimination
Le perindoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.

Population particulière
Sujets âgés: L’élimination du perindoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
Insuffisance rénale: Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
La clairance de dialyse du perindoprilate est de 70 ml/min.
Patients cirrhotiques: Les cinétiques de perindopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de perindoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Amlodipine:

Absorption
Après une administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine a été bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prise d’aliments.

Distribution
Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré qu’environ 97,5 % de l’amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et élimination
La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35 à 50 heures, et compatible avec une administration en une prise unique journalière. L’amlodipine est intensément métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % de métabolites étant excrétés dans l’urine.

Populations particulières
Insuffisance hépatique: Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ont une clairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et d’une augmentation de l’ASC d’environ 40-60%.
Sujets âgés: Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de l’amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentation de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés. L’augmentation de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d’âge des patients étudiés.

Aucune donnée pré-clinique n’est disponible avec Lipertance.

Atorvastatine:
Reprotoxicité/effet sur la fertilité: Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Pouvoir cancérigène et mutagène: Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSC0-24 h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Perindopril: 
Toxicité chronique: Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de perindopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Reprotoxicité/effet sur la fertilité: Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fécondité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Pouvoir cancérigène et mutagène: Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Aucune cancérogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

Amlodipine:
Reprotoxicité: Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.
Altération de la fécondité: Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois^* la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m²). Dans une autre étude menée chez le rat dans lequel les rats mâles ont été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l’homme basé en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone et ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.
Pouvoir cancérigène et mutagène: Des rats et des souris traités par l’amlopidine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pour le rat.  Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

^*Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

Noyau:
Lactose monohydrate
Carbonate de calcium (E170)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Glycolate sodique d’amidon (type A)
Cellulose microcristalline (E460)
Maltodextrine
Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage:
Glycerol (E422)
Hypromellose (E464)
Macrogol 6000
Stéarate de magnésium (E470b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

2 ans

Pour le pilulier en polyéthylène de haute densité de 100 comprimés pelliculés, la stabilité après ouverture est de 100 jours.

Pilulier PP: Pas de précautions particulières de conservation.

Pilulier HDPE (tous excepté le HDPE pilulier de 100 comprimés) (40mg/10mg/10mg): Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Pilulier HDPE (uniquement pour le HDPE pilulier de 100 comprimés) (40/10/10mg) : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

10 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène fermé par un bouchon en polyéthylène de basse densité (uniquement disponible pour le dosage 10/5/5 mg). Le bouchon contient un dessicant. Le pilulier du dosage 10/5/5 mg est muni d’un réducteur de débit en polyéthylène de basse densité.

28 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène fermé par un bouchon en polyéthylène de basse densité. Le bouchon contient un dessicant. Le pilulier du dosage 10/5/5 mg est muni d’un réducteur de débit en polyéthylène de basse densité.

30 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène fermé par un bouchon en polyéthylène de basse densité. Le bouchon contient un dessicant. Le pilulier du dosage 10/5/5 mg est muni d’un réducteur de débit en polyéthylène de basse densité.

100 comprimés pelliculés dans un pilulier en polyéthylène de haute densité muni d’un bouchon à visser en polypropylène contenant un dessicant. Le pilulier contient des capsules avec dessicant.  

Boîtes de 10, 28, 30, 84 (3 piluliers de 28), 90 (3 piluliers de 30) ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.

[A compléter ultérieurement par le titulaire]