Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Beoordelen van de PD-L1-status
Bij het beoordelen van de PD-L1-status van de tumor, is het belangrijk dat dat gebeurt op basis van een gevalideerde en robuuste methodologie.

Immuungerelateerde bijwerkingen
Wanneer nivolumab wordt gebruikt in combinatie met ipilimumab, zie de SmPC van de andere combinatiemiddelen voordat de behandeling wordt geïnitieerd. Immuungerelateerde bijwerkingen traden frequenter op wanneer nivolumab werd toegediend in combinatie met ipilimumab vergeleken met nivolumab als monotherapie. Immuungerelateerde bijwerkingen traden op met vergelijkbare frequenties wanneer OPDIVO werd toegediend in combinatie met cabozantinib, als bij nivolumab als monotherapie. Daarom gelden de richtlijnen voor immuungerelateerde bijwerkingen zoals hieronder beschreven voor de OPDIVO-component in de combinatie, behalve wanneer specifiek vermeld. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen verbeterden of verdwenen bij de juiste behandeling, waaronder het starten van corticosteroïden en aanpassingen in de behandeling (zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde bijwerkingen die optreden in meer dan één lichaamsdeel kunnen gelijktijdig ontstaan.

Cardiale en pulmonale bijwerkingen, waaronder longembolie zijn ook gemeld bij combinatiebehandeling. Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord op cardiale en pulmonale bijwerkingen, alsook op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen duiden op verstoringen in de elektrolytenbalans en uitdroging voor en periodiek tijdens de behandeling. Nivolumab in combinatie met ipilimumab moeten worden gestaakt in geval van levensbedreigende of opnieuw optredende ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen (zie rubriek 4.2).

Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosis) omdat een bijwerking met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab op ieder moment tijdens of na staken van de behandeling kan optreden.

In geval van verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een adequate evaluatie te worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van de bijwerking, moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden gestaakt en corticosteroïden worden toegediend. Als immunosuppressie met corticosteroïden wordt gebruikt voor de behandeling van een bijwerking, moet het langzaam afbouwen met een duur van ten minste 1 maand worden gestart na verbetering. Het snel afbouwen kan leiden tot verergering of opnieuw optreden van de bijwerking. Immunosuppressieve behandeling met behulp van andere geneesmiddelen dan corticosteroïden moet worden toegevoegd indien ondanks het gebruik van corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt.

Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab dient niet te worden hervat zolang de patiënt immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling ontvangt. Om opportunistische infecties te voorkomen bij patiënten die een immunosuppressieve behandeling krijgen, moeten profylactische antibiotica worden gebruikt.

Het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet definitief worden gestaakt in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.

Immuungerelateerde pneumonitis
Ernstige pneumonitis of interstitiële longziekte, waaronder fatale gevallen, is met nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van pneumonitis, zoals radiografische veranderingen (bijv. focale matglasopaciteit, vlekkerige filtraten), dyspneu en hypoxie. Infectieuze en ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.

In het geval van pneumonitis graad 3 of 4 moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

In het geval van (symptomatische) pneumonitis graad 2 moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis worden verhoogd naar 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt.

Immuungerelateerde colitis
Ernstige diarree of colitis is met nivolumab als monotherapie of in combinatie met ipilimumab waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op diarree en additionele symptomen van colitis, zoals buikpijn en slijm of bloed in de stoelgang. Infectie met/reactivatie van het cytomegalovirus (CMV) is gemeld bij patiënten met corticosteroïd refractaire immuungerelateerde colitis. Infectieuze en andere etiologieën voor diarree moeten worden uitgesloten, derhalve dienen geschikte laboratoriumonderzoeken en additionele onderzoeken te worden uitgevoerd. Indien de diagnose van corticosteroïd refractaire immuungerelateerde colitis wordt bevestigd, dient te worden overwogen om een alternatief immunosuppressief middel toe te voegen aan de behandeling met corticosteroïden, of om de corticosteroïden te vervangen.

In het geval van diarree of colitis graad 4 moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

Nivolumab als monotherapie moet worden onderbroken in het geval van diarree of colitis graad 3 en er moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag nivolumab als monotherapie worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet nivolumab als monotherapie definitief worden gestaakt. Bij graad 3 diarree of colitis waargenomen met nivolumab in combinatie met ipilimumab, moet de behandeling definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

In het geval van diarree of colitis graad 2, moet de behandeling met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken. Persisterende diarree of colitis dient behandeld te worden met corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering mag het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat, indien nodig, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt.

Immuungerelateerde hepatitis
Ernstige hepatitis is waargenomen met nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van hepatitis, zoals verhoogde transaminasen en totaal bilirubine. Infectieuze en ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.

In het geval van graad 3 of 4 transaminasen of verhoogde totale bilirubine, moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

Bij verhoogde transaminasen of totaal bilirubine graad 2 moet de behandeling met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken. Behandelen met corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten indien deze laboratoriumwaarden persisteren. Na verbetering kan, indien nodig, nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt.

Immuungerelateerde nefritis en nierfunctiestoornis
Ernstige nefritis en nierfunctiestoornis zijn waargenomen bij de monotherapiebehandeling of nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van nefritis of nierfunctiestoornis. De meeste patiënten vertonen een asymptomatische stijging van serumcreatinine. Ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.

In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 4 moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 2 of 3 moet de behandeling met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering kan nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab definitief worden gestaakt.

Immuungerelateerde endocrinopathieën
Ernstige endocrinopathieën, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire bijnierinsufficiëntie), hypofysitis (waaronder hypopituïtarisme), diabetes mellitus en diabetische ketoacidose zijn waargenomen met nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten worden gemonitord op klinische tekenen en symptomen van endocrinopathieën en op hyperglykemie en veranderingen in schildklierfunctie (bij aanvang van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische evaluatie). Patiënten kunnen last hebben van vermoeidheid, hoofdpijn, veranderingen in mentaal welbevinden, buikpijn, afwijkende stoelgang en hypotensie, of niet-specifieke symptomen die kunnen lijken op andere oorzaken zoals hersenmetastasen of onderliggende ziekte. Alleen indien er een andere etiologie is gevonden, moeten tekenen of symptomen van endocrinopathieën beschouwd worden als zijnde immuungerelateerd.

Bij symptomatische hypothyreoïdie, moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en, indien nodig, dient een behandeling met hormonale substitutie voor het schildklierhormoon te worden geïnitieerd. Bij symptomatische hyperthyreoïdie moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab achterwege worden gelaten en, indien nodig, dient een behandeling met antithyreoïde medicatie te worden geïnitieerd. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten dienen ook te worden overwogen als er een verdenking is van acute ontsteking van de schildklier. Na verbetering kan, indien nodig, nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. De schildklierfunctie moet worden gemonitord om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt. De behandeling met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet definitief worden gestaakt in geval van levensbedreigende hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.

Bij symptomatische graad 2 bijnierinsufficiëntie moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en, indien nodig, moet hormonale substitutie voor fysiologische corticosteroïden worden gestart. Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab dient definitief te worden gestaakt in geval van ernstige (graad 3) of levensbedreigende (graad 4) bijnierinsufficiëntie. De adrenale functie en hormoonspiegels moeten worden gecontroleerd om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie voor het corticosteroïd wordt gebruikt.

Bij symptomatische graad 2 of 3 hypofysitis moet het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en, indien nodig, dient een geschikte hormonale substitutietherapie te worden gestart. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten moeten worden overwogen als er een verdenking is van een acute ontsteking van de hypofyse. Na verbetering mag nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden, indien nodig. Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab dient definitief te worden gestaakt in geval levensbedreigende (graad 4) hypofysitis. De hypofysefunctie moet worden gemonitord om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt.

Bij symptomatische diabetes dient het gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab te worden onderbroken en, indien nodig, dient hormonale substitutie voor insuline te worden gestart. Het controleren van de suikerspiegel moet worden voortgezet om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie voor insuline wordt gebruikt. Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet permanent worden gestaakt in geval van levensbedreigende diabetes.

Immuungerelateerde huidreacties
Ernstige rash is waargenomen bij behandeling met nivolumab in combinatie met ipilimumab en, minder vaak, bij nivolumab als monotherapie (zie rubriek 4.8). De behandeling met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet tijdelijk worden onderbroken in geval van een graad 3 rash en worden gestaakt in geval van een graad 4 rash. Ernstige rash moet worden behandeld met hoge doseringen corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.

Zeldzame gevallen van SJS en TEN zijn gemeld, waarvan sommige met fatale afloop. Als tekenen of symptomen van SJS of TEN optreden, moet de behandeling met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden gestaakt en de patiënt verwezen worden naar een gespecialiseerde afdeling voor beoordeling en behandeling. Als de patiënt SJS of TEN heeft gekregen bij gebruik van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab, wordt aanbevolen om de behandeling permanent te staken (zie rubriek 4.2).

Voor het gebruik van nivolumab bij patiënten die eerder een ernstige of levensbedreigende bijwerking van de huid bij eerdere behandeling met andere immuunstimulerende anti-kankermiddelen hadden, moet een afweging worden gemaakt.

Andere immuungerelateerde bijwerkingen
De volgende immuungerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten die werden behandeld met nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab in klinische onderzoeken met verschillende doseringen en bij verschillende tumortypes: pancreatitis, uveïtis, demyelinatie, auto-immuun neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus abducens), Guillain-Barré-syndroom, myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische meningitis, encefalitis, gastritis, sarcoïdose, duodenitis, myositis, myocarditis en rabdomyolyse. Er zijn na het in de handel brengen gevallen gemeld van Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom en hypoparathyreoïdie en niet-infectieuze cystitis (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Bij verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een passende evaluatie te worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op geleide van de ernst van de bijwerking moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden onderbroken en dienen corticosteroïden te worden toegediend. Na verbetering mag nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden hervat na het langzaam afbouwen van de dosis corticosteroïden. Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab moet permanent worden gestaakt in geval van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die opnieuw optreden en bij iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.

Gevallen van myotoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse) zijn gemeld met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab, sommige daarvan met fatale afloop. Als een patiënt tekenen en symptomen van myotoxiciteit ontwikkelt, moet de patiënt nauwlettend worden gemonitord en direct worden doorverwezen naar een specialist voor beoordeling en behandeling. Op basis van de ernst van de myotoxiciteit moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab tijdelijk worden onderbroken of definitief worden gestaakt (zie rubriek 4.2) en de juiste behandeling dient te worden gestart.
De diagnose van myocarditis vereist een hoge verdenkingsindex. Patiënten met cardiale of cardio-pulmonale symptomen moeten worden beoordeeld op potentiële myocarditis. Bij verdenking van myocarditis, dient direct te worden gestart met een hoge dosis steroïden (prednison 1 tot 2 mg/kg/dag of methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg/dag) en dient er direct een cardiologische consultatie met uitgebreide diagnostiek te worden gestart volgens de huidige klinische richtlijnen. Wanneer de diagnose myocarditis wordt vastgesteld, dient nivolumab in combinatie met ipilimumab te worden onderbroken of permanent te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).

Afstoting van een solide orgaantransplantaat is gerapporteerd in de post-marketing setting bij patiënten die behandeld werden met PD-1-remmers. Behandeling met nivolumab kan het risico op afstoting vergroten bij ontvangers van een solide orgaantransplantaat. Het voordeel van de behandeling met nivolumab moet bij deze patiënten worden afgewogen tegen het risico van eventuele orgaanafstoting.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is waargenomen bij behandeling met nivolumab als monotherapie en nivolumab in combinatie met ipilimumab. Voorzichtigheid is geboden wanneer nivolumab wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met ipilimumab. Als HLH wordt bevestigd, moet de toediening van nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden stopgezet en een behandeling voor HLH worden ingesteld.

Infuusreacties
Ernstige infuusreacties zijn gemeld in klinische onderzoeken met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.8). In geval van ernstige of levensbedreigende infuusreacties, moet de infusie met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden gestaakt en geschikte medische behandeling worden gestart. Patiënten met lichte of matige infuusreacties kunnen nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab krijgen indien nauwlettend gemonitord en met gebruik van premedicatie volgens lokale behandelrichtlijnen voor profylaxe of infuusreacties.

Ziekte-specifieke voorzorgen

Gevorderd melanoom
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, auto-immuunziekte en patiënten die behandeld worden met systemische immunosuppressiva voorafgaand aan deelname aan het onderzoek werden uitgesloten van deelname aan de klinische registratiestudies met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Patiënten met oog-/uveamelanoom werden uitgesloten van deelname aan klinische registratiestudies bij melanoom. Daarnaast werden patiënten met een graad 4 bijwerking die gerelateerd was aan anti-CTLA-4-behandeling uitgesloten van deelname aan onderzoek CA209037 (zie rubriek 5.1). Patiënten met een baseline performance score van 2, behandelde leptomeningeale metastasen, oog-/uveamelanoom, auto-immuunziekte en patiënten die een graad 3-4 bijwerking hadden gehad die gerelateerd was aan eerdere anti-CTLA-4-behandeling, werden geïncludeerd in studie CA209172 (zie rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over patiënten die een systemische immunosuppresieve behandeling ontvingen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en over patiënten met actieve hersen- of leptomeningeale metastasen, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.

In vergelijking met nivolumab monotherapie is er alleen een toename in PFS voor de combinatie van nivolumab met ipilimumab aangetoond bij patiënten met lage tumor-PD-L1-expressie. De verbetering in OS was gelijk voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en nivolumab als monotherapie bij patiënten met een hoge tumor-PD-L1-expressie (PD-L1 ≥ 1%). Voordat de behandeling met de combinatie wordt gestart, worden artsen geadviseerd om de individuele patiënten en eigenschappen van de tumor nauwkeurig te beoordelen, waarbij de waargenomen voordelen en toxiciteit van de combinatie in vergelijking met nivolumab als monotherapie in overweging moet worden genomen (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Het gebruik van nivolumab bij melanoompatiënten met snel progressieve ziekte
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met snel progressieve ziekte (zie rubriek 5.1).

Adjuvante behandeling van melanoom
Er zijn geen gegevens beschikbaar over adjuvante behandeling van melanoom bij patiënten met de volgende risicofactoren (zie rubrieken 4.5 en 5.1):

• patiënten met een auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis, of een andere aandoening waarbij systemische behandeling met corticosteroïden (dagelijks ≥ 10 mg prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie nodig was,
• patiënten die eerder waren behandeld voor melanoom (met uitzondering van patiënten die ≥ 6 maanden voor randomisatie een chirurgische ingreep, adjuvante radiotherapie na neurochirurgische resectie voor laesies van het centrale zenuwstelsel en eerdere adjuvante behandeling met interferon hadden ondergaan),
• patiënten die eerder waren behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4-antilichaam (waaronder ipilimumab of met ieder ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-cel co-stimulatie of checkpointpathways),
• patiënten jonger dan 18 jaar.

Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.

Niet-kleincellige longkanker
Eerstelijnsbehandeling van NSCLC
Patiënten met actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, actieve (onbehandelde) hersenmetastasen, die eerder systemische behandeling kregen voor gevorderde ziekte, of die sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties hadden, werden uitgesloten van deelname aan de registratiestudie bij eerstelijnsbehandeling van NSCLC (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij oudere patiënten (≥ 75 jaar) (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten moet nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie met voorzichtigheid worden gebruikt na zorgvuldige baten-risicoanalyse per individuele patiënt.

Behandeling van NSCLC na eerdere chemotherapie
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of een auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte en patiënten die met systemische immunosuppressiva zijn behandeld voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, werden uitgesloten van deelname aan de klinische registratiestudies naar NSCLC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Patiënten met een baseline performance score van 2, werden geïncludeerd in studie CA209171 (zie rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn over patiënten met auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, actieve hersenmetastasen en patiënten die een systemische immunosuppressieve behandeling ontvingen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. Bij NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom, werd er binnen 3 maanden een hoger aantal overlijdens waargenomen bij nivolumab vergeleken met docetaxel. Factoren die geassocieerd worden met vroege overlijdens waren slechtere prognostische factoren en/of agressievere ziekte, gecombineerd met lage of geen PD-L1-expressie van de tumor (zie rubriek 5.1).

Neoadjuvante behandeling van NSCLC
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immunosuppressie nodig was, inoperabele of gemetastaseerde ziekte, die eerder een antikankerbehandeling kregen voor reseceerbare ziekte, of met bekende EGFR-mutaties of ALK-translocaties, werden uitgesloten van deelname aan de pivotale studie naar neoadjuvante behandeling van reseceerbare NSCLC (zie rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met chemotherapie met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.

Maligne pleuraal mesothelioom
Patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële longziekte, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immunosuppressie nodig was en hersenmetastasen (tenzij operatief gereseceerd of behandeld met stereotaxische radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden vóór inclusie in de studie) werden uitgesloten van deelname aan de pivotale studie naar eerstelijnsbehandeling van MPM (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met ipilimumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na een zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.

Niercelcarcinoom
Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab
Patiënten met een geschiedenis van gelijktijdige hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig is, werden uitgesloten van deelname aan klinische studies met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.

Nivolumab in combinatie met cabozantinib
Patiënten met actieve hersenmetastasen, auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische studies met nivolumab in combinatie met cabozantinib (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met cabozantinib met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis

Wanneer nivolumab in combinatie met cabozantinib werd gegeven, werden hogere aantallen graad 3 en 4 ALAT- en ASAT-verhogingen gemeld in vergelijking met nivolumab monotherapie bij patiënten met gevorderd RCC (zie rubriek 4.8). Leverenzymen moeten vóór aanvang en periodiek gedurende de behandeling worden gecontroleerd. De richtlijnen voor medische behandeling voor beide geneesmiddelen moeten worden gevolgd (zie rubriek 4.2 en zie de SmPC van cabozantinib).

Klassiek Hodgkin lymfoom
Patiënten met actieve auto-immuunziekte en symptomatische interstitiële longziekte werden uitgesloten van deelname aan klinische studies met cHL (zie rubriek 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.

Complicaties van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) bij klassiek Hodgkin-lymfoom
Er zijn gevallen van acute “graft-versus-host-disease” (GVHD) en aan de transplantatie gerelateerde mortaliteit (TRM, transplant related mortality) waargenomen tijdens de follow-up van patiënten met cHL die een allogene HCTS hebben ondergaan na eerdere blootstelling aan nivolumab. Per geval dient een zorgvuldige afweging gemaakt te worden van het mogelijke voordeel van HSCT en het mogelijk verhoogde risico op complicaties die gerelateerd zijn aan de transplantatie (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten die behandeld waren met nivolumab na allogene HSCT, werd snel optredende en ernstige GVHD in post-marketing setting gemeld, waarvan in sommige gevallen met fatale afloop. De behandeling met nivolumab kan het risico op ernstige GVHD en overlijden verhogen bij patiënten die eerdere allogene HSCT hebben ondergaan, voornamelijk bij een medische voorgeschiedenis van GVHD. Het voordeel van behandeling met nivolumab vs. het mogelijke risico dient te worden afgewogen bij deze patiënten (zie rubriek 4.8).

Hoofd- en halskanker
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2 actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarbij systemische immunosuppressie nodig is, of nasofarynx- of speekselklierkanker als de primaire tumorlocaties werden uitgesloten van het klinische onderzoek naar SCCHN (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn, dient nivolumab met voorzichtigheid bij deze patiëntengroep te worden gebruikt na zorgvuldige individuele afweging van het mogelijke risico versus voordeel.

Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. Bij hoofd- en halskanker, werd er binnen 3 maanden een hoger aantal overlijdens waargenomen bij nivolumab vergeleken met docetaxel. Factoren die geassocieerd worden met vroege overlijdens waren ECOG performance status, snel progressieve ziekte na eerdere platinabevattende behandeling en hoge tumorlast.

Urotheelcarcinoom
Behandeling van gevorderd urotheelcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken naar urotheelcarcinoom (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.

Adjuvante behandeling van urotheelcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2 (met uitzondering van patiënten met een baseline performance score van 2 die geen cisplatine-bevattende neoadjuvante chemotherapie hadden ontvangen en niet in aanmerking kwamen voor adjuvante chemotherapie met cisplatine), bewijs van aanwezige ziekte na chirurgie, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken naar urotheelcarcinoom (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.

dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken naar dMMR of MSI-H gemetastaseerd CRC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met ipilumumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op individuele basis.

Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
Eerstelijnsbehandeling van OSCC
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, een voorgeschiedenis van hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immunosuppressie nodig was, of met een hoog risico op bloedingen of fistels als gevolg van aantoonbare doorbraak van de tumor naar organen grenzend aan het oesofaguscarcinoom, werden uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OSCC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met ipilimumab of chemotherapie met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.

In het onderzoek voor eerstelijnsbehandeling van OSCC werd binnen 4 maanden een hoger aantal overlijdens waargenomen bij nivolumab in combinatie met ipilimumab vergeleken met chemotherapie. Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab in combinatie met ipilimumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte (zie rubriek 5.1).

Behandeling van OSCC na eerdere eerstelijnsbehandeling met chemotherapie
Het grootste gedeelte van beschikbare klinische data voor oesofaguscarcinoom is afkomstig van patiënten van Aziatische origine (zie rubriek 5.1).
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, met symptomatische hersenmetastasen of die daarvoor behandeld moesten worden, patiënten met een schijnbare tumorinvasie in organen aangrenzend aan de oesofagus (bijvoorbeeld de aorta of luchtwegen), met een actieve auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OSCC (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populatie na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.

Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat de behandeling wordt gestart bij patiënten met OSCC. Er werd een hoger aantal overlijdens waargenomen binnen 2,5 maand na randomisatie bij nivolumab vergeleken met chemotherapie. Er werd(en) geen specifieke factor(en) gevonden, die in verband kon(den) worden gebracht met vroege overlijdens (zie rubriek 5.1).

Adjuvante behandeling van carcinoom van de oesofagus of gastro-oesofageale overgang
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, die geen gelijktijdige chemoradiotherapie (CRT) ondergingen voorafgaand aan de operatie, met reseceerbare stadium IV-ziekte, actieve auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OC en GEJC (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populatie na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.

Adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale overgang of oesofagus
Patiënten met een ECOG baseline performance score ≥ 2, onbehandelde metastasen in het centrale zenuwstelsel, actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar adenocarcinoom van de maag, GEJ of oesofagus (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met chemotherapie met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populatie na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.

Patiënten met een bekende HER2-positieve status werden uitgesloten van deelname aan onderzoek CA209649. Patiënten waarbij de status niet bepaald was, konden wel deelnemen aan het onderzoek en vertegenwoordigden 40,3% van de patiënten (zie rubriek 5.1).

Patiënten op een gecontroleerd natriumarm dieet
Elke ml van dit geneesmiddel bevat 0,1 mmol (of 2,5 mg) natrium. Dit geneesmiddel bevat 10 mg natrium per flacon van 4 ml, 25 mg natrium per flacon van 10 ml, 30 mg natrium per flacon van 12 ml, of 60 mg natrium per flacon van 24 ml. Dit komt overeen met respectievelijk 0,5%, 1,25%, 1,5% of 3% van de door WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Waarschuwingskaart voor de patiënt
Alle voorschrijvers van OPDIVO moeten bekend zijn met de informatie voor artsen en de richtlijnen voor behandeling. De voorschrijver moet de risico's van de behandeling met OPDIVO met de patiënt bespreken. De patiënt zal bij ieder voorschrift de waarschuwingskaart voor de patiënt ontvangen.

Nivolumab is een humaan monoklonaal antilichaam, daarom zijn geen onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd. Aangezien monoklonale antilichamen niet worden gemetaboliseerd door cytochroom-P450(CYP)-enzymen of andere geneesmiddelenmetaboliserende enzymen, is niet te verwachten dat remming of inductie van deze enzymen door gelijktijdig toegediende geneesmiddelen effect heeft op de farmacokinetiek van nivolumab.

Andere vormen van interactie

Systemische immunosuppressie
Het gebruik van systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva bij aanvang, voor het starten met nivolumab, moet worden vermeden in verband met mogelijke beïnvloeding van de farmacodynamiek. Systemische corticosteroïden en andere immunosuppressiva kunnen echter wel gebruikt worden na het starten met nivolumab om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen. Voorlopige resultaten laten zien dat systemische immunosuppressie na starten met de behandeling met nivolumab de respons op nivolumab niet lijkt uit te sluiten.

Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van nivolumab bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Van humaan IgG4 is bekend dat het de placentabarrière passeert en nivolumab is een IgG4. Derhalve kan nivolumab van de moeder naar de zich ontwikkelende foetus worden overgebracht. Nivolumab wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen, tenzij de klinische voordelen opwegen tegen het potentiële risico. Effectieve anticonceptie moet worden toegepast gedurende minstens 5 maanden na de laatst toegediende dosis nivolumab.

Borstvoeding
Het is niet bekend of nivolumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Aangezien veel geneesmiddelen, waaronder antilichamen, via de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, kan een risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met nivolumab moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nivolumab op de vruchtbaarheid. Het effect van nivolumab op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is derhalve onbekend.

Nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vanwege de mogelijke bijwerkingen, zoals vermoeidheid (zie rubriek 4.8), moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn bij het rijden en bij het bedienen van machines totdat zij er zeker van zijn dat nivolumab geen negatief effect heeft op dit vermogen.

Er zijn geen meldingen van overdosering gedaan in de klinische onderzoeken. In het geval van een overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gemonitord op klachten of symptomen van bijwerkingen en moet onmiddellijk een geschikte symptomatische behandeling worden ingesteld.

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en antilichaam-geneesmiddelconjugaten, PD-1/PDL-1 (geprogrammeerde celdood-eiwit-1/celdood ligand-1) remmers. ATC-code: L01FF01.

Werkingsmechanisme
Nivolumab is een humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam (HuMAb), dat zich bindt aan de geprogrammeerde celdood-1(PD-1)-receptor en de interactie met PD-L1 en PD-L2 blokkeert. De PD-1-receptor is een negatieve regulator voor T-cel-activiteit, waarvan is aangetoond dat deze betrokken is bij de controle van T-cel-immuunresponsen. De liganden PD-L1 en PD-L2, die tot uiting komen in antigeen-presenterende cellen, kunnen door tumoren of andere cellen in de micro-omgeving van de tumor tot expressie worden gebracht. Hechting van PD-1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokines. Nivolumab maakt T-cel-responsen mogelijk, waaronder anti-tumorresponsen, door middel van blokkering van PD-1- binding aan PD-L1- en PD-L2-liganden. In syngene muismodellen leidde het blokkeren van PD-1-activiteit tot verminderde tumorgroei.

Gecombineerde nivolumab (anti-PD-1) en ipilimumab (anti-CTLA-4) gemedieerde remming resulteert in verbeterde anti-tumorresponsen in gemetastaseerd melanoom. In muriene syngene tumormodellen resulteerde duale blokkade van PD-1 en CTLA-4 in synergistische anti-tumor activiteit.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Op basis van modellering van dosis/blootstelling en het verband met werkzaamheid en veiligheid, zijn er geen klinisch significante verschillen gevonden in werkzaamheid en veiligheid tussen een nivolumab dosis van 240 mg iedere 2 weken of 3 mg/kg iedere 2 weken. Daarnaast waren er op basis van deze verbanden geen klinisch significante verschillen tussen een nivolumab dosis van 480 mg iedere 4 weken of 3 mg/kg iedere 2 weken bij adjuvante behandeling van melanoom, gevorderd melanoom en gevorderd RCC.

Melanoom

Behandeling van gevorderd melanoom

Gerandomiseerd fase 3-onderzoek vs. dacarbazine (CA209066)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek (CA209066). Het onderzoek omvatte volwassen patiënten (18 jaar of ouder) met bevestigde, niet eerder behandelde BRAF-wildtype melanoom in stadium III of IV en een ECOG-performance status van 0 of 1. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte, oogmelanoom, actieve hersen- of leptomeningeale metastases werden uitgesloten van het onderzoek.

In totaal werden 418 patiënten gerandomiseerd om ofwel nivolumab (n = 210) te ontvangen, intraveneus toegediend gedurende 60 minuten in een dosis van 3 mg/kg iedere 2 weken of dacarbazine (n = 208) in 1000 mg/m² iedere 3 weken. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van PD-L1-status en M-stadium van de tumor (M0/M1a/M1b versus M1c). De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of behandeling niet langer werd verdragen. Behandelen na ziekteprogressie was toegestaan voor patiënten die een klinisch voordeel hadden en geen substantiële bijwerkingen hadden op het onderzoeksmiddel, zoals vastgesteld door de onderzoeker. De beoordelingen van de tumoren, volgens RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), versie 1.1, vond 9 weken na randomisatie plaats en vervolgens in het eerste jaar iedere 6 weken en daarna iedere 12 weken. De primaire werkzaamheidseindpuntmaat was OS. Belangrijke secundaire werkzaamheidseindpuntmaten waren PFS, zoals beoordeeld door de onderzoeker en objectieve responspercentage (ORR).
Kenmerken bij baseline waren gelijk verdeeld tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 18-87), 59% was man, en 99,5% was wit. De meeste patiënten hadden een ECOG performance score van 0 (64%) of 1 (34%). 61% van de patiënten had ziektestadium M1c bij het starten met het onderzoek. 74% van de patiënten had cutaan melanoom en 11% had mucosaal melanoom; 35% van de patiënten had PD-L1-positief melanoom (≥5% tumorcelmembraanexpressie). Zestien procent van de patiënten had eerdere adjuvante behandeling ontvangen; de meest gebruikte adjuvante behandeling was interferon (9%). Vier procent van de patiënten had een geschiedenis van hersenmetastase en 37% van de patiënten had bij aanvang een LDH-niveau hoger dan ULN bij aanvang in het onderzoek.

De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 1.

Figuur 1:  Kaplan-Meier-curven van OS (CA209066)

Totale overleving (OS) (maanden)

Aantal risicopatiënten

Het waargenomen OS-voordeel kwam overeen met wat was aangetoond in alle subgroepen van patiënten waaronder ECOG-performance status bij aanvang, M-stadium, geschiedenis van hersenmetastasen en LDH-niveau bij aanvang. Overlevingsvoordeel werd waargenomen ongeacht of PD-L1-expressie hoger of lager was dan een PD-L1-tumormembraanexpressieafkappunt van 5% of 10%.

De beschikbare gegevens laten zien dat het effect van nivolumab met een dusdanig vertraging optreedt, dat het voordeel van nivolumab vs. chemotherapie 2 tot 3 maanden kan duren.

Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 9.

Tabel 9:  Werkzaamheidsresultaten (CA209066)

“⁺” is een gecensureerde waarneming.

Gerandomiseerd fase 3-onderzoek vs. chemotherapie (CA209037)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek (CA209037). Het onderzoek omvatte volwassen patiënten die progressie vertoonden tijdens of na toediening van ipilimumab en indien positief voor BRAF-V600-mutatie ook progressie hadden vertoond tijdens of na behandeling met BRAF-kinaseremmer. Patiënten met actieve auto-immuunziekte, oogmelanoom, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen of een bekende geschiedenis van eerdere, aan ipilimumab gerelateerde, hooggradige (graad 4 volgens CTCAE v4.0) bijwerkingen, met uitzondering van herstelde misselijkheid, vermoeidheid, infuusreacties of endocrinopathieën, werden uitgesloten.

In totaal werden 405 patiënten gerandomiseerd en zij kregen ofwel iedere 2 weken nivolumab (n = 272) intraveneus toegediend gedurende een periode van 60 minuten in een dosis van 3 mg/kg ofwel chemotherapie (n = 133) die bestond uit de keuze van de onderzoeker voor dacarbazine (1.000 mg/m² iedere 3 weken) of carboplatine (AUC 6 iedere 3 weken) en paclitaxel (175 mg/m² iedere 3 weken). Randomisatie werd gestratificeerd op basis van BRAF-en PD-L1-status van de tumor en beste respons op voorafgaande ipilimumab.

De co-primaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren bevestigde ORR in de eerste 120 patiënten die behandeld werden met nivolumab, zoals gemeten door een onafhankelijke radiologie-beoordelingscommissie (independent radiology review committee, IRRC) met behulp van RECIST versie 1.1, en vergelijking met OS van nivolumab ten opzichte van chemotherapie. Aanvullende uitkomstmaten waren onder meer duur en tijdstip van respons.

De mediane leeftijd was 60 jaar (spreiding: 23-88). 64% van de patiënten was mannelijk en 98% was wit. ECOG performance scores waren 0 voor 61% van de patiënten en 1 voor 39% van de patiënten. De meerderheid (75%) van de patiënten vertoonde ziektestadium M1c op het moment van starten met het onderzoek. 73% van de patiënten had huidmelanoom en 10% had slijmvliesmelanoom. Het aantal eerder ontvangen systemische behandelingen bedroeg 1 voor 27% van de patiënten, 2 voor 51% van de patiënten en > 2 voor 21% van de patiënten. 22% van de patiënten had tumoren die positief getest waren op BRAF-mutatie en 50% van de patiënten had tumoren die gezien werden als PD-L1-positief. 64% van de patiënten had niet eerder klinisch voordeel (CR/PR of SD) vertoond op ipilimumab. De kenmerken bij baseline waren vergelijkbaar tussen de groepen, met uitzondering van de percentages patiënten die een voorgeschiedenis hadden met hersenmetastase (19% in de nivolumab- en 13% in de chemotherapiegroep) en patiënten met een LDH-niveau hoger dan ULN bij aanvang van het onderzoek (respectievelijk 51% en 35%).

Op het moment van deze uiteindelijke ORR-analyse, werden de resultaten van 120 met nivolumab behandelde patiënten en 47 met chemotherapie behandelde patiënten, die een follow-up hadden gekregen van minimaal 6 maanden, geanalyseerd. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 10.

Tabel 10:  Beste overall respons, tijd en duur van de respons (CA209037)

De beschikbare gegevens laten zien dat het effect van nivolumab met een dusdanige vertraging optreedt, dat het voordeel van nivolumab vs. chemotherapie 2 tot 3 maanden kan duren.

Update van de analyse (24-maanden follow-up)
Van alle gerandomiseerde patiënten was de ORR 27,2% (95%-BI: 22,0, 32,9) in de nivolumab-arm en 9,8% (95%-BI: 5,3, 16,1) in de chemotherapie-arm. Mediane responsduur was respectievelijk 31,9 maanden (spreiding: 1,4⁺-31,9) en 12,8 maanden (spreiding: 1,3⁺-13,6⁺). De PFS HR voor nivolumab vs. chemotherapie was 1,03 (95%-BI: 0,78, 1,36). De ORR en PFS werden beoordeeld met IRRC volgens RECIST versie 1.1.

Er was geen statistisch significant verschil tussen nivolumab en chemotherapie in de definitieve OS-analyse. De primaire OS-analyse was niet aangepast voor opeenvolgende behandelingen waarbij 54 (40,6%) patiënten in de chemotherapie-arm vervolgens een anti-PD1-behandeling kreeg. De OS kan beïnvloed zijn door uitval, een disbalans tussen volgende behandelingen en verschil in baseline-factoren. Er waren meer patiënten in de nivolumab-arm die slechtere prognostische factoren hadden (verhoogde LDH en hersenmetastasen) dan in de chemotherapie-arm.

Werkzaamheid per BRAF-status: objectieve respons op nivolumab (volgens de definitie van het co-primaire eindpunt) werd waargenomen bij patiënten met melanoom met of zonder positieve BRAF-mutatiestatus. De ORRs in de positieve BRAF-mutatiestatus subgroep waren 17% (95%-BI: 8,4, 29,0) voor nivolumab en 11% (95%-BI: 2,4, 29,2) voor chemotherapie en in de subgroep van patiënten met tumoren van het BRAF-wildtype respectievelijk 30% (95%-BI: 24,0, 36,7) en 9% (95%-BI: 4,6, 16,7) voor nivolumab.

De PFS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 1,58 (95%-BI: 0,87, 2,87) voor patiënten met positieve BRAF-mutatiestatus en 0,82 (95%-BI: 0,60, 1,12) voor patiënten met tumoren van het BRAF-wildtype. De OS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 1,32 (95%-BI: 0,75, 2,32) voor patiënten met positieve BRAF-mutatiestatus en 0,83 (95%-BI: 0,62, 1,11) voor patiënten met tumoren van het BRAF-wildtype.

Werkzaamheid per tumor-PD-L1-expressie: objectieve respons op nivolumab werd waargenomen ongeacht tumor-PD-L1-expressie. De rol van deze biomarker (tumor-PD-L1-expressie) is echter nog niet helemaal duidelijk.

Bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie ≥1% was de ORR 33,5% voor nivolumab (n=179; 95%-BI: 26,7, 40,9) en 13,5% voor chemotherapie (n=74; 95%-BI: 6,7, 23,5). Bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie <1% was de ORR per IRRC respectievelijk 13,0% (n=69; 95%-BI: 6,1, 23,3) en 12,0% (n=25; 95%-BI: 2,5, 31,2).

De PFS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 0,76 (95%-BI: 0,54, 1,07) bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie ≥1% en 1,92 (95%-BI: 1,05, 3,5) bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie <1%.

De OS HRs voor nivolumab vs. chemotherapie waren 0,69 (95%-BI: 0,49, 0,96) bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie ≥1% en 1,52 (95%-BI: 0,89, 2,57) bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie <1%.

Deze subgroepanalyses moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de kleine subgroepen en het ontbreken van statistisch significant verschil in OS tussen alle gerandomiseerde patiënten.

Open-label fase 1-onderzoek met dosisescalatie (MDX1106-03)
De veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab werden onderzocht in een open-label, fase 1- onderzoek met dosisescalatie in verschillende tumortypes, waaronder maligne melanoom. Van de 306 eerder behandelde patiënten die aan het onderzoek deelnamen, hadden 107 patiënten melanoom. Zij werden behandeld met nivolumab in een dosering van 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, of 10 mg/kg gedurende maximaal 2 jaar. In deze patiëntenpopulatie, werd objectieve respons gemeld bij 33 patiënten (31%) met een mediane responsduur van 22,9 maanden (95%-BI: 17,0, NR). De mediane PFS was 3,7 maanden (95%-BI: 1,9, 9,3). De mediane OS was 17,3 maanden (95%-BI: 12,5, 37,8) en de geschatte OS-percentages waren 42% (95%-BI: 32, 51) na 3 jaar, 35% (95%-BI: 26, 44) na 4 jaar en 34% (95%-BI: 25, 43) na 5 jaar (minimale follow-up van 45 maanden).

Fase 2-onderzoek met één groep (CA209172)
Onderzoek CA209172 was een eenarmig, open-label onderzoek met nivolumab monotherapie bij patiënten met stadium III (inoperabel) of stadium IV gemetastaseerd melanoom die eerder waren behandeld met een therapie die een anti-CTLA-4 monoklonaal antilichaam bevatte. Veiligheid was het primaire eindpunt en werkzaamheid was een secundair eindpunt. Van de 1008 behandelde patiënten hadden er 103 (10%) oog-/uveamelanoom, 66 (7%) een ECOG-performance score van 2, 165 (16%) asymptomatische behandelde en onbehandelde CZ metastasen, 13 (1,3%) behandelde leptomeningeale metastasen, 25 (2%) auto-immuunziekte en 84 (8%) hadden 3-4 immuungerelateerde bijwerkingen op eerdere anti-CTLA-4 therapie. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden bij alle behandelde patiënten en het totale veiligheidsprofiel van nivolumab was gelijk over de subgroepen. Werkzaamheidsresultaten die zijn gebaseerd op door de onderzoeker beoordeelde responspercentages in week 12 zijn weergegeven in tabel 11 hieronder.

Tabel 11:  Responspercentages in week 12 – alle patiënten die beoordeeld konden worden en per subgroep (CA209172)

^a  Responsen werden beoordeeld per RECIST 1.1 voor 588/1008 (58,3%) van patiënten die de behandeling voortzetten tot week 12 en een follow-up scan hadden in week 12.

Gerandomiseerde fase 3 studie van nivolumab in combinatie met ipilimumab of nivolumab als monotherapie vs. ipilimumab als monotherapie (CA209067)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 1 mg/kg in combinatie met ipilimumab 3 mg/kg of nivolumab 3 mg/kg vs. ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek (CA209067). De verschillen tussen de twee nivolumab-bevattende groepen werden beschrijvend beoordeeld. In het onderzoek werden volwassen patiënten geïncludeerd met bevestigd inoperabel stadium III of stadium IV melanoom. Patiënten moesten een ECOG performance status score van 0 of 1 hebben. Patiënten die geen eerdere systemische anti-kanker behandeling hadden ontvangen voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom werden geïncludeerd. Voorgaande adjuvante of neoadjuvante behandeling was toegestaan als het minstens 6 weken voor randomisatie was afgerond. Patiënten met actieve auto-immuunziekte, oog/uveamelanoom, of actieve hersen- of leptomeningeale metastasen werden uitgesloten van deelname aan de studie.

In totaal werden 945 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab (n = 314), nivolumab als monotherapie (n = 316) of ipilimumab als monotherapie (n = 315). Patiënten in de combinatie-arm kregen intraveneus nivolumab 1 mg/kg gedurende 60 minuten en ipilimumab 3 mg/kg gedurende 90 minuten iedere 3 weken voor de eerste 4 doses, gevolgd door nivolumab 3 mg/kg als monotherapie iedere 2 weken. Patiënten in de arm met nivolumab als monotherapie kregen nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken. Patiënten in de vergelijkingsarm kregen intraveneus ipilimumab 3 mg/kg en een nivolumab-gematcht placebo iedere 3 weken voor 4 doses gevolgd door placebo iedere 2 weken. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van PD-L1-expressie (≥ 5% vs. < 5% tumorcel membraanexpressie), BRAF-status en M stadium volgens de American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadiëringssysteem. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. De beoordelingen van de tumor werden uitgevoerd 12 weken na randomisatie en vervolgens iedere 6 weken gedurende het eerste jaar en vervolgens iedere 12 weken. De co-primaire eindpunten waren progressievrije overleving en OS. ORR en de duur van respons werden ook beoordeeld.

Kenmerken op baseline waren gelijk verdeeld over de drie behandelgroepen. De mediane leeftijd was 61 jaar (spreiding: 18 tot 90 jaar), 65% van de patiënten was man en 97% was wit. ECOG-performance status score was 0 (73%) of 1 (27%). De meerderheid van de patiënten had AJCC stadium IV ziekte (93%); 58% had M1c ziekte op het moment van inclusie. Tweeëntwintig procent van de patiënten had voorafgaande adjuvante behandeling ontvangen. Tweeëndertig procent van de patiënten had BRAF-mutatie-positief melanoom; 26,5% van de patiënten had PD-L1 ≥ 5% tumorcel membraanexpressie. Vier procent van de patiënten had een geschiedenis van hersenmetastasen en 36% van de patiënten had een LDH-niveau groter dan ULN op het moment van inclusie. Onder de patiënten met kwantificeerbare tumor-PD-L1-expressie, waren de patiënten gelijk verdeeld over de drie behandelarmen. Tumor-PD-L1-expressie werd beoordeeld met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay.

Bij de primaire analyse (minimale follow-up van 9 maanden) was de mediane PFS 6,9 maanden in de nivolumab-arm, vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab-arm (HR = 0,57, 99,5%-BI: 0,43, 0,76; p < 0,0001). De mediane PFS was 11,5 maanden in de nivolumab-arm in combinatie met ipilimumab, vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab-arm (HR = 0,42, 99,5%-BI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

PFS-resultaten van een beschrijvende analyse (met een minimale follow-upduur van 90 maanden) zijn weergegeven in figuur 2 (gehele gerandomiseerde populatie),figuur 3 (met een tumor PD-L1 5% cut-off) en figuur 4 (met een tumor PD-L1 1% cut-off).

Figuur 2:  Progressievrije overleving (CA209067)

Progressievrije overleving per onderzoeksarm (maanden)

Aantal risicopatiënten

Figuur 3:  Progressievrije overleving naar PD-L1-expressie: 5% cut-off (CA209067)

PD-L1-expressie < 5%

Progressievrije overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

PD-L1-expressie ≥ 5%

Progressievrije overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

Figuur 4:  Progressievrije overleving naar PD-L1-expressie: 1% cut-off (CA209067)

PD-L1-expressie < 1%

Progressievrije overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

PD-L1-expressie ≥ 1%

Progressievrije overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

De (primaire) OS-analyse vond plaats toen alle patiënten een minimale follow-up van 28 maanden hadden. Na 28 maanden, was de mediane OS niet bereikt in de nivolumab-arm vergeleken met 19,98 maanden in de ipilimumab-arm (HR = 0,63, 98%-BI: 0,48, 0,81: p-waarde: < 0,0001). De mediane OS was niet bereikt in de ipilimumab in combinatie met nivolumab-arm, vergeleken met de ipilimumab-arm (HR = 0,55, 98%-BI: 0,42, 0,72; p-waarde: < 0,0001).

OS-resultaten na een additionele beschrijvende analyse die uitgevoerd werd na een minimale follow-up van 90 maanden zijn consistent zijn met de oorspronkelijke primaire analyse. De OS-resultaten van deze follow-up-analyse zijn weergegeven in Figuur 5 (allen gerandomiseerd), Figuur 6 en 7 (met een tumor PD-L1 5% en 1% cut-off).

De OS-analyse was niet aangepast voor therapieën die opvolgend nog waren ontvangen. Opvolgende systemische therapie werd door 36,0%, 49,1% en 66,3% van de patiënten ontvangen in respectievelijk de combinatie-, nivolumab monotherapie- en ipilimumab-arm. Opvolgende immunotherapie (waaronder anti-PD1-therapie, anti-CTLA-4-antilichaam of andere immunotherapie) werd ontvangen door 19,1%, 34,2% en 48,3% van de patiënten in respectievelijk de combinatie-, nivolumab monotherapie- en ipilimumab-arm.

Figuur 5  Totale overleving (CA209067) - Minimale follow-up van 90 maanden

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

Figuur 6:  Totale overleving naar PD-L1-expressie: 5% cut-off (CA209067) - Minimale follow-up van 90 maanden

PD-L1-expressie < 5%

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

PD-L1-expressie ≥ 5%

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

Figuur 7:  Totale overleving naar PD-L1-expressie: 1% cut-off (CA209067) - Minimale follow-up van 90 maanden

PD-L1-expressie < 1%

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

PD-L1-expressie ≥ 1%

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

Minimale follow-up voor de analyse van ORR was 90 maanden. Responsen zijn samengevat in tabel 12.

Tabel 12:  Objectieve respons (CA209067)

Beide nivolumab-bevattende armen lieten een significant PFS- en OS-voordeel en groter ORR zien vergeleken met alleen ipilimumab. De waargenomen PFS-resultaten na 18 maanden follow-up en ORR en OS-resultaten na 28 maanden follow-up werden consistent aangetoond in alle subgroepen van patiënten, waaronder baseline ECOG performance status, BRAF-status, M stadium, leeftijd, geschiedenis van hersenmetastasen en baseline LDH niveau. Deze waarneming werd gehandhaafd bij de OS-resultaten met een minimale follow-up van 90 maanden.

Onder de 131 patiënten die de combinatiebehandeling staakten als gevolg van bijwerkingen na 28 maanden follow-up was de ORR 71% (93/131) met 20% (26/131) die een complete respons bereikten en de mediane OS was niet bereikt.

Beide nivolumab bevattende armen lieten grotere objectieve responspercentages zien dan ipilimumab ongeacht PD-L1-expressieniveaus. ORRs waren hoger voor de combinatie van nivolumab en ipilimumab vergeleken met nivolumab als monotherapie bij alle tumor-PD-L1-expressieniveaus (tabel 12) na 90 maanden follow-up, met als beste totale respons de complete respons die verband houdt met een verbeterd overlevingspercentage.

Na 90 maanden follow-up was de mediane responsduur voor patiënten met een tumor-PD-L1-expressieniveau ≥5% 78,19 maanden (spreiding: 18,07-n.v.t.) in de combinatie-arm, 77,21 maanden (spreiding: 26,25-n.v.t.) in de nivolumab-monotherapie-arm en 31,28 maanden (spreiding: 6,08-n.v.t.) in de ipilimumab-arm. Bij PD-L1-expressie van tumor <5% werd de mediane responsduur niet bereikt (spreiding: 61,93-n.v.t.) in de combinatie-arm, was deze 90,84 maanden (spreiding: 50,43-n.v.t.) in de nivolumab-monotherapie-arm en 19,25 maanden (spreiding: 5,32-47,44) in de arm met ipilimumab als monotherapie.

Er kan geen duidelijke cut-off voor PD-L1-expressie met betrouwbaarheid worden vastgesteld wanneer de relevante eindpunten voor tumorrespons en PFS en OS meegenomen worden. Resultaten uit exploratieve multivariate analyses identificeren patiënt- en tumorkenmerken (ECOG-performance status, M stadium, baseline LDH, BRAF-mutatiestatus, PD-L1 status en geslacht) die mogelijk zouden kunnen bijdragen aan de overlevingsuitkomst.

Werkzaamheid per BRAF-status:
Na 90 maanden follow-up hadden BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab een mediane PFS van respectievelijk 16,76 maanden (95%-BI: 8,28, 32,0) en 11,7 maanden (95%-BI: 7,0, 19,32), terwijl die in de nivolumab monotherapie-arm een mediane PFS hadden van respectievelijk 5,62 maanden (95%-BI: 2,79, 9,46) en 8,18 maanden (95%-BI: 5,13, 19,55). BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten die werden gerandomiseerd naar ipilimumab als monotherapie, hadden een mediane PFS van respectievelijk 3,09 maanden (95%-BI: 2,79, 5, 19) en 2,83 maanden (95%-BI: 2,76, 3,06).
Na 90 maanden follow-up hadden BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten die gerandomiseerd waren naar nivolumab in combinatie met ipilimumab een ORR van 67,0% (95%-BI: 57,0, 75,9; n = 103) en 54,0% (95%-BI: 47,1, 60,9; n = 211), terwijl die in de nivolumab-monotherapie-arm een ORR hadden van respectievelijk 37,87% (95%-BI: 28,2, 48,1; n = 98) en 48,2% (95%-BI: 41,1, 55,0; n = 218). BRAF[V600] mutatie-positieve en BRAF wild-type patiënten die werden gerandomiseerd naar ipilimumab monotherapie, hadden een ORR van 23,0% (95%-BI: 15,2, 32,5; n = 100) en 17,2% (95%-BI: 12,4, 22,9; n = 215)
Na 90 maanden follow-up was de mediane OS niet bereikt bij de BRAF [V600] mutatie-positieve patiënten in de combinatie-arm en 45,5 maanden in de nivolumab-monotherapie-arm. Mediane OS voor BRAF[V600] mutatie-positieve patiënten in de ipilimumab monotherapie-arm, was 24,6 maanden. In BRAF wild-type patiënten, was de mediane OS 39,06 maanden in de combinatie-arm, 34,37 maanden in de nivolumab monotherapie-arm en 18,5 maanden in de ipilimumab monotherapie-arm. De HRs voor OS voor nivolumab in combinatie met ipilimumab vs. nivolumab als monotherapie waren 0,66 (95%-BI: 0,44, 0,98) voor BRAF[V600] mutatie-positieve patiënten en 0,95 (95%-BI: 0,74, 1,22) voor BRAF wild-type patiënten.

Gerandomiseerd fase 2-onderzoek van nivolumab in combinatie met ipilimumab (CA209069)
Onderzoek CA209069 was een gerandomiseerd dubbelblind fase 2-onderzoek waarin de combinatie van nivolumab en ipilimumab vergeleken werd met ipilimumab alleen bij 142 patiënten met gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom met vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoek CA209067 en de primaire analyse bij patiënten met BRAF wild-type melanoom (77% van de patiënten). De door de onderzoeker beoordeelde ORR was 61% (95%-BI: 48,9, 72,4) in de combinatie-arm (n = 72) versus 11% (95%-BI: 3,0, 25,4) voor de ipilimumab-arm (n = 37). De geschatte 2- en 3-jaars OS-percentages waren respectievelijk 68% (95% CI: 56, 78) en 61% (95%-BI: 49, 71) voor de combinatie (n=73) en respectievelijk 53% (95%-BI: 36, 68) en 44% (95%-BI: 28, 60) voor ipilimumab (n = 37).

Adjuvante behandeling van melanoom

Gerandomiseerd fase-3-onderzoek van nivolumab vs. placebo (CA20976K)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 480 mg monotherapie voor de behandeling van patiënten na complete melanoomresectie werden onderzocht in een dubbelblind gerandomiseerd fase 3-onderzoek (CA20976K). Aan het onderzoek namen patiënten deel met een ECOG-performance status score van 0 of 1 met stadium IIB of stadium IIC AJCC (American Joint Committee on Cancer, 8^e editie) histologisch bevestigd melanoom dat volledig chirurgisch was gereseceerd. Voor deelname was een volledige resectie van het primaire melanoom vereist met negatieve marges en een negatieve schildwachtklierbiopsie binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht de tumor-PD-L1-status. Patiënten met oog-/uveamelanoom, slijmvliesmelanoom, of actieve auto-immuunziekte en patiënten met iedere andere aandoening waarvoor systemische behandeling met corticosteroïden nodig was (≥ 10 mg prednison of equivalent per dag), of waarvoor andere immunosuppressieve medicatie nodig was en patiënten die eerder waren behandeld voor melanoom (met uitzondering van patiënten die waren geopereerd), werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

In totaal werden 790 patiënten gerandomiseerd (2:1) om ofwel nivolumab (n = 526) te ontvangen, intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in een dosis van 480 mg iedere 4 weken of placebo (n = 264) gedurende 1 jaar of tot terugkeer van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Randomisatie werd gestratificeerd volgens de 8^e editie van AJCC, T-categorie (T3b vs. T4a vs. T4b). Beoordelingen van de tumor werden iedere 26 weken uitgevoerd gedurende de jaren 1-3 en iedere 52 weken van jaar 3 tot 5. De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was recurrence-free-survival (RFS). RFS, zoals beoordeeld door de onderzoeker, werd gedefinieerd als de tijd tussen de datum van randomisatie en de datum van eerste terugkeer (lokaal, regionaal, of metastase op afstand), nieuw primair melanoom of overlijden met iedere oorzaak (datgene wat als eerste optrad). De secundaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid omvatte OS en metastase-op-afstandvrije overleving (DMFS).

Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane leeftijd was 62 jaar (spreiding: 19-92), 61% was man en 98% was wit. ECOG-performance status score bij baseline was 0 (94%) of 1 (6%). Zestig procent had stadium IIB en 40% had stadium IIC.

Bij een primaire vooraf gespecificeerde interimanalyse (minimale follow-up 7,8 maanden) werd een statistisch significante verbetering in RFS aangetoond met nivolumab in vergelijking met placebo met een HR van 0,42 (95%-BI: 0,30, 0,59; p < 0,0001). Bij een geüpdatete beschrijvende RFS-analyse (minimale follow-up van 15,6 maanden) bleef nivolumab een verbetering in RFS aantonen met een HR van 0,53 (95%-BI: 0,40, 0,71). OS was niet matuur. De resultaten die voortkwamen uit de analyses met een minimale follow-up van 15,6 maanden zijn samengevat in tabel 13 en figuur 8.

Tabel 13:  Werkzaamheidsresultaten (CA20976K)

^a  Op basis van een gestratificeerd 'Cox proportional hazards'-model.
^b  Op basis van Kaplan-Meier-schattingen.

Het RFS-voordeel werd consistent aangetoond over de belangrijkste subgroepen, waaronder stadium van de ziekte, T-categorie en leeftijd.

Figuur 8:  Recurrence-free survival (CA20976K)

Recurrence-free survival per onderzoeksarm (maanden)

Aantal risicopatiënten

Op basis van data cut-off: 21-feb-2023, minimale follow-up van 15,6 maanden

Gegevens over tumor-PDL-1-expressie waren beschikbaar voor 302/790 (38,2%) gerandomiseerde patiënten (respectievelijk 36,3% en 42,0% in de nivolumab en placebo armen), omdat PD-L1-expressie geen stratificatiefactor voor randomisatie was. De verkennende RFS-analyses per PD-L1-expressie toonden een HR voor nivolumab ten opzichte van placebo van 0,43 (95%-BI: 0,22; 0,84) bij patiënten (N=167) met PD-L1-expressie ≥ 1%, 0,82 (95%-BI: 0,44; 1,54) bij patiënten (N=135) met PD-L1-expressie < 1% en 0,50 (95%-BI: 0,34; 0,73) bij patiënten (N=488) met onbepaalde /niet gerapporteerde/niet beoordeelbare PD-L1-expressie.

Gerandomiseerd fase-3-onderzoek van nivolumab vs. ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 3 mg/kg als enkelvoudig middel voor de behandeling van patiënten na complete melanoomresectie werden onderzocht in een dubbelblind gerandomiseerd fase-3-onderzoek (CA209238). Aan het onderzoek namen volwassen patiënten deel met een ECOG-performance status score van 0 of 1, met stadium IIIB/C of stadium IV AJCC (American Joint Committee on Cancer, 7^e editie) histologisch bevestigd melanoom die volledig chirurgisch was gereseceerd. Volgens AJCC 8^e editie, komt dit overeen met patiënten waarbij de lymfeklieren betrokken zijn of met metastases. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht tumor-PD-L1-status. Patiënten met eerdere auto-immuunziekte en iedere andere aandoening waarvoor systemische behandeling met corticosteroïden nodig was (≥ 10 mg prednison of equivalent per dag) of waarvoor andere immunosuppressieve medicatie nodig was en patiënten die eerder waren behandeld voor melanoom (met uitzondering van patiënten die waren geopereerd, die adjuvante radiotherapie hadden gekregen na neurochirurgische resectie van laesies van het centrale zenuwstelsel, en die eerder adjuvant waren behandeld met interferon ≥6 maanden voor randomisatie) en die eerder waren behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137-, of anti-CTLA-4-antilichaam (waaronder ipilimumab of ieder ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-cel-costimulatie of checkpointpathways), werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

Er werden in totaal 906 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg (n = 453) iedere 2 weken toegediend, of naar ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) iedere 3 weken toegediend gedurende 4 doses en daarna iedere 12 weken, vanaf week 24 tot 1 jaar. Randomisatie werd gestratificeerd naar tumor-PD-L1-expressie (≥ 5% vs. < 5%/niet te bepalen) en ziektestadium volgens het AJCC-systeem voor stadiëring. Beoordelingen van de tumor werden iedere 12 weken uitgevoerd gedurende de eerste 2 jaar en daarna iedere 6 maanden. Het primaire eindpunt was recurrence-free-survival (RFS). RFS, zoals beoordeeld door de onderzoeker, werd gedefinieerd als de tijd tussen de datum van randomisatie en de datum van eerste terugkeer (lokaal, regionaal, of metastase op afstand), nieuw primair melanoom of overlijden met iedere oorzaak (datgene wat als eerste optrad).

Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane leeftijd was 55 jaar (spreiding: 18-86), 58% was man en 95% was wit. ECOG-performance status score bij baseline was 0 (90%) of 1 (10%). De meerderheid van de patiënten had AJCC stadium III ziekte (81%) en 19% had stadium IV ziekte. Achtenveertig procent van de patiënten had macroscopische lymfeklieren en 32% had tumorulceraties. Tweeënveertig procent van de patiënten had een BRAF V600-mutatie, terwijl 45% BRAF-wildtype was en bij 13% was de BRAF-status onbekend. Voor wat betreft tumor-PD-L1-expressie; 34% van de patiënten had een PD-L1-expressie ≥ 5% en 62% had < 5% zoals bepaald met een test in het klinische onderzoek. Onder de patiënten met meetbare tumor-PD-L1-expressie, was de verdeling van de patiënten over de behandelgroepen evenwichtig verdeeld. Tumor-PD-L1-expressie werd bepaald met de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-test.

Bij een primaire vooraf gespecificeerde interimanalyse (minimale follow-up 18 maanden) werd een statistisch significante verbetering in RFS aangetoond met nivolumab in vergelijking met ipilimumab met een HR van 0,65 (97,56%-BI: 0,51, 0,83; gestratificeerde log-rank p < 0,0001). Bij een geüpdatete beschrijvende RFS-analyse, met een minimale follow-up van 24 maanden, werd een verbetering in RFS bevestigd met een HR van 0,66 (95%-BI: 0,54, 0,81; p < 0,0001) en OS was niet matuur. Werkzaamheidsresultaten met een minimale follow-up van 36 maanden (RFS vooraf gespecificeerde finale analyse) en 48 maanden (OS vooraf gespecificeerde finale analyse) zijn weergegeven in tabel 14 en figuur 9 en 10 (gehele gerandomiseerde populatie).

Tabel 14:  Werkzaamheidsresultaten (CA209238)

^a  Verkregen uit een gestratificeerd proportioneel hazards model.

Met een minimale follow-up van 36 maanden liet de studie een statistisch significante verbetering zien in RFS voor patiënten die gerandomiseerd waren naar de nivolumab-arm vergeleken met de ipilimumab 10 mg/kg-arm. Het RFS-voordeel werd consistent aangetoond over de subgroepen, waaronder tumor-PD-L1-expressie, BRAF-status en stadium van de ziekte. Met een minimale follow-up van 48 maanden, zoals weergegeven in figuur 9, bleef de studie een verbetering in RFS aantonen in de nivolumab-arm vergeleken met de ipilimumab-arm. Voordeel in RFS werd behouden in alle subgroepen.

Figuur 9:  Recurrence-free survival (CA209238)

Recurrence-free survival (maanden)

Aantal risicopatiënten

Figuur 10:  Totale overleving (CA209238)

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

Met een minimale follow-up van 48 maanden, zoals weergegeven in figuur 10, werd mediane OS in geen van de groepen bereikt (HR = 0,87, 95,03%-BI: 0,66, 1,14; p-waarde: 0,3148). De OS-cijfers zijn beïnvloed door de effecten van volgende behandelingen tegen kanker. Van de patiënten in de nivolumab en ipilimumab armen, kreeg respectievelijk 33% en 42% een volgende behandeling Van de patiënten in de nivolumab- en ipilimumab armen, kreeg respectievelijk 23% en 34% een volgende immuuntherapie (waaronder anti-PD1-behandeling, anti-CTLA-4-antilichaam of andere immuuntherapie).

De kwaliteit van leven (QoL, Quality of life) met nivolumab bleef stabiel en dicht bij de waarden op baseline tijdens de behandeling, zoals beoordeeld door middel van valide en betrouwbare schalen zoals de EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 en de EQ-5D utility index en visuele analoge schaal (VAS).

Niet-kleincellige longkanker

Neoadjuvante behandeling van NSCLC

Gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek van nivolumab in combinatie met platinabevattende chemotherapie vs. platinabevattende chemotherapie (CA209816)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab in combinatie met platinabevattende chemotherapie gedurende 3 cycli werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek (CA209816). Aan het onderzoek namen patiënten deel met ECOG-performancestatus 0 of 1, meetbare ziekte (volgens RECIST versie 1.1), reseceerbare tumoren en histologisch bevestigde NSCLC in stadium IB (≥ 4 cm), II of IIIA (volgens de stadiëringscriteria van de 7^e editie van AJCC/Union for International Cancer Control [UICC]).

De volgende selectiecriteria definiëren patiënten met een hoog risico op terugkeer van de ziekte die binnen de therapeutische indicatie vallen en representatief zijn voor een patiëntenpopulatie met ziekte in stadium II-IIIA volgens de stadiëringscriteria van de 7^e editie van AJCC/UICC: alle patiënten met een tumorgrootte ≥ 5 cm; alle patiënten met ziektestatus N1 of N2 (ongeacht de grootte van de primaire tumor); patiënten met meerdere tumornodules in ofwel dezelfde kwab ofwel verschillende ipsilaterale kwabben; patiënten met tumoren die thoracale structuren zijn binnengedrongen (direct invasief in viscerale pleura, pariëtale pleura, borstwand, middenrif, nervus phrenicus, pleura mediastinalis, pariëtaal pericard, mediastinum, hart, grote vaten, trachea, nervus laryngeus recurrens, slokdarm, wervellichaam, carina); of tumoren waarbij de hoofdbronchus betrokken is; of tumoren die in verband worden gebracht met atelectase of obstructieve pneumonitis die zich uitstrekt naar het hilumgebied of waarbij de hele long is aangedaan.

Aan het onderzoek deden geen patiënten mee met N2-status met tumoren die ook het mediastinum, het hart, de grote vaten, de trachea, de nervus laryngeus recurrens, de slokdarm, het wervellichaam of de carina waren binnengedrongen, of met één of meerdere afzonderlijke tumornodules in een andere ipsilaterale kwab.

Patiënten met inoperabele of gemetastaseerde NSCLC, bekende EGFR-mutaties of ALK-translocaties (testen op EGFR-mutaties of ALK-translocaties was niet verplicht bij opname in het onderzoek), perifere neuropathie van graad 2 of hoger, actieve auto-immuunziekte, of medische aandoeningen waarvoor systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Randomisatie werd gestratificeerd naar PD-L1-expressieniveau van de tumor (≥ 1% vs. < 1% of niet-kwantificeerbaar), stadium van de ziekte (IB/II vs. IIIA) en geslacht (man vs. vrouw). Patiënten werden geïncludeerd ongeacht de PD-L1-status van hun tumor. Tumor-PD-L1-expressie werd bepaald met behulp van de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay.

In totaal werden 358 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met platinabevattende chemotherapie (n = 179) of platinabevattende chemotherapie (n = 179). Bij patiënten in de arm die nivolumab in combinatie met chemotherapie kreeg, werd iedere 3 weken 360 mg nivolumab intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met platinabevattende chemotherapie, tot een maximum van 3 cycli. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen iedere 3 weken platinabevattende chemotherapie toegediend, tot een maximum van 3 cycli. De platinabevattende chemotherapie bestond afhankelijk van de keuze van de onderzoeker uit paclitaxel 175 mg/m² of 200 mg/m² en carboplatine AUC 5 of AUC 6 (ongeacht de histologie); pemetrexed 500 mg/m² en cisplatine 75 mg/m² (niet-plaveiselcelhistologie); of gemcitabine 1000 mg/m² of 1250 mg/m² en cisplatine 75 mg/m² (plaveiselcelhistologie). In de chemotherapie-arm omvatten twee aanvullende mogelijke behandelingsregimes vinorelbine 25 mg/m² of 30 mg/m² en cisplatine 75 mg/m²; of docetaxel 60 mg/m² of 75 mg/m² en cisplatine 75 mg/m² (ongeacht de histologie).

Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd bij baseline, binnen 14 dagen na de operatie, na de operatie 2 jaar lang iedere 12 weken, vervolgens 3 jaar lang iedere 6 maanden, en 5 jaar lang jaarlijks tot terugkeer of progressie van de ziekte. De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren eventvrije overleving (EFS) op basis van BICR-beoordeling en pathologische complete respons (pCR) op basis van Blinded-Independent Pathology Review (BIPR). OS was een belangrijke secundaire uitkomstmaat voor werkzaamheid, en haalbaarheid van een operatie was een van de exploratieve eindpunten.

Kenmerken bij baseline in de ITT-populatie waren over het algemeen gelijk verdeeld over de behandelgroepen. De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 34-84), waarbij 51% van de patiënten ≥ 65 jaar was en 7% van de patiënten ≥ 75 jaar; 50% van de patiënten was Aziatisch, 47% was wit en 71% was man. De ECOG-performancestatus bij baseline was 0 (67%) of 1 (33%); 50% van de patiënten had een PD-L1 ≥ 1% en 43% een PD-L1 < 1%; 5% had ziekte in stadium IB, 17% in stadium IIA, 13% in stadium IIB en 64% in stadium IIIA; 51% had plaveiselcel- en 49% had niet-plaveiselcelhistologie, en 89% was voormalig/huidig roker. Bij 83% van de patiënten in de arm die nivolumab in combinatie met chemotherapie kreeg, werd een definitieve operatie uitgevoerd, vs. 75% van de patiënten in de chemotherapie-arm. In de arm die nivolumab in combinatie met chemotherapie kreeg, kreeg 14,8% van de patiënten adjuvante systemische behandeling, en in de chemotherapie-arm was dit 25%.

Bij de laatste pCR-analyse en de vooraf gespecificeerde interim-EFS-analyse (minimale follow-up van 21 maanden) bij alle gerandomiseerde patiënten, werd een statistisch significante verbetering aangetoond in de pCR en EFS voor patiënten die gerandomiseerd waren naar nivolumab in combinatie met chemotherapie in vergelijking met alleen chemotherapie. Het pCR-responspercentage was 24% in de arm met nivolumab in combinatie met chemotherapie en 2,2% in de chemotherapie-arm (verschil van pCR van 21,6, 99%-BI: 13,0, 30,3; oddsratio van pCR van 13,9, 99%-BI: 3,49, 55,75; gestratificeerde p-waarde < 0,0001). De mediane EFS was 31,6 maanden in de arm met nivolumab in combinatie met chemotherapie en 20,8 maanden in de chemotherapie-arm (HR = 0,63, 97,38%-BI: 0,43, 0,91; gestratificeerde log-rank p-waarde = 0,0052). De HR voor OS was 0,57 (99,67%-BI: 0,30, 1,07) voor nivolumab in combinatie met chemotherapie vs. chemotherapie.

Verkennende subgroepanalyse op PD-L1-expressie van de tumor en het ziektestadium
De belangrijkste werkzaamheidsresultaten voor de subgroep patiënten met PD-L1-expressie ≥ 1% en ziektestadium II-IIIA van een verkennende analyse met minimale follow-up van 32,9 maanden zijn samengevat in tabel 15.

Tabel 15:  Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumor-PD-L1 ≥ 1% en ziektestadium II-IIIA^* (CA209816)

^a  Op basis van een niet-gestratificeerd ‘Cox proportional hazards’-model.
^b  Kaplan-Meier-schatting.
^d  Op basis van Clopper-Pearson-methode.
^d  Tweezijdig 95%-betrouwbaarheidsinterval voor ongewogen verschil is berekend met de Newcombe-methode.
*  Stadiëringscriteria van de 7^e editie van AJCC/UICC.
Minimale follow-up voor EFS was 32,9 maanden, data cut-off: 06-sep-2022
Data cut-off voor pCR: 28-jul-2020

De Kaplan-Meier-curven voor EFS voor de subgroep patiënten met tumor-PD-L1-expressie ≥ 1% en ziektestadium II-IIIA, met minimale follow-up van 32,9 maanden, zijn weergegeven in figuur 11.

Figuur 11:   Kaplan-Meier-curven voor EFS bij patiënten met tumor-PD-L1 ≥ 1% en ziektestadium II-IIIA (CA209816)

Eventvrije overleving volgens BICR (maanden)

Aantal risicopatiënten

Op basis van data cut-off: 06-sep-2022, minimale follow-up van 32,9 maanden

Ten tijde van de geüpdatete EFS-analyse werd een interimanalyse voor OS uitgevoerd (minimale follow-up van 32,9 maanden). De verkennende, beschrijvende HR voor OS bij patiënten met tumor-PD-L1-expressie ≥ 1% en ziektestadium II-IIIA was 0,43 (95%-BI: 0,22, 0,83) voor nivolumab in combinatie met chemotherapie vs. chemotherapie. De Kaplan-Meier-curven voor OS voor de subgroep patiënten met tumor-PD-L1-expressie ≥ 1% en ziektestadium II-IIIA, met een minimale follow-up van 32,9 maanden, zijn weergegeven in figuur 12.

Figuur 12:   Kaplan-Meier-curven voor OS bij patiënten met tumor-PD-L1 ≥ 1% en ziektestadium II-IIIA (CA209816)

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

Op basis van data cut-off: 06-sep-2022, minimale follow-up van 32,9 maanden

Eerstelijnsbehandeling van niet-kleincellige longkanker

Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met nivolumab in combinatie met ipilimumab en 2 cycli van platinabevattende chemotherapie vs. 4 cycli van platinabevattende chemotherapie (CA2099LA)
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en 2 cycli van platinabevattende chemotherapie werden onderzocht in een gerandomiseerde, open label fase 3-studie (CA2099LA). Aan de studie namen patiënten deel (18 jaar of ouder) met histologisch bevestigde niet-plaveiselcel of plaveiselcel stadium IV of terugkerende NSCLC (volgens de 7^e classificatie van de International Association for the Study of Lung Cancer), ECOG performance status 0 of 1 en die niet eerder een behandeling tegen kanker hadden ontvangen (waaronder EGFR en ALK remmers). De patiënten werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-status van hun tumoren.

Patiënten met sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties, actieve (onbehandelde) hersenmetastasen, carcinomateuze meningitis, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de studie. Patiënten met hersenmetastasen kwamen in aanmerking voor deelname indien neurologisch terug op baseline, minstens 2 weken voor de inclusie en ofwel niet meer behandeld met corticosteroïden ofwel met een stabiele of afnemende dosering van < 10 mg dagelijkse prednisonequivalenten. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van histologie (plaveiselcel vs. niet-plaveiselcel), PD-L1-expressieniveau van de tumor (≥ 1% vs. < 1%) en geslacht (man vs. vrouw).

In totaal werden 719 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab en platinabevattende chemotherapie (n = 361) of platinabevattende chemotherapie (n = 358). Patiënten in de nivolumab in de combinatie met ipilimumab en platinabevattende chemotherapie-arm, kregen nivolumab 360 mg iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten en platinabevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende 2 cycli. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen platinabevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende 4 cycli; patiënten met een niet-plaveiselcelcarcinoom konden optioneel onderhoudstherapie met pemetrexed krijgen.
De platinabevattende chemotherapie bestond uit ofwel carboplatine (AUC 5 of 6) en pemetrexed 500 mg/m²; ofwel cisplatine 75 mg/m² en pemetrexed 500 mg/m² voor niet-plaveiselcel-NSCLC; ofwel carboplatine (AUC 6) en paclitaxel 200 mg/m² voor plaveiselcel-NSCLC.

De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 24 maanden. De behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als de onderzoeker van mening was dat de patiënt er klinisch voordeel bij had. Patiënten die de behandeling staakten vanwege een bijwerking die werd toegeschreven aan ipilimumab, mochten de behandeling met nivolumab als monotherapie voortzetten. Beoordelingen van de tumor werden 6 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling uitgevoerd, gedurende de eerste 12 maanden, daarna iedere 12 weken tot aan ziekteprogressie of tot de studiebehandeling gestaakt werd.

De kenmerken van CA2099LA op baseline waren over het algemeen vergelijkbaar in alle behandelgroepen. De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 26-86) waarbij 51% ≥ 65 jaar en 10% ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (89%) en man (70%). De ECOG performance status bij baseline was 0 (31%) of 1 (68%), 57% van de patiënten had een PD-L1-expressie ≥ 1% en 37% een PD-L1-expressie < 1%, 31% had plaveiselcel en 69% had niet-plaveiselcel-histologie, 17% had hersenmetastasen en 86% was voormalig/huidig roker. Geen van de patiënten was eerder met immuuntherapie behandeld.

De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid van CA2099LA was OS. Additionele werkzaamheidseindpunten waren PFS, ORR en duur van de respons zoals beoordeeld door een BICR.

De studie liet een statistisch significant voordeel zien in OS, PFS en ORR bij de patiënten die waren gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab en platinabevattende chemotherapie, vergeleken met alleen platinabevattende chemotherapie, bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse na 351 events (87% van het geplande aantal events voor de finale analyse). Minimale follow-up voor OS was 8,1 maanden.

Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in figuur 13 (update van OS-analyse met een minimale follow-up van 12,7 maanden) en tabel 16 (primaire analyse met een minimale follow-up van 8,1 maanden).
Een geüpdatete werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up hadden van 12,7 maanden (zie figuur 13). Op het moment van deze analyse, was de hazardratio voor OS 0,66 (95%-BI: 0,55, 0,80) en de hazardratio voor PFS was 0,68 (95%-BI: 0,57, 0,82).

Figuur 13:  Kaplan-Meier-curve van OS (CA2099LA)

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

Tabel 16:  Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)

^a  Op basis van een gestratificeerd 'Cox proportional hazards'-model.
^b  p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0329.
^c  p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0252.
^d  Kaplan-Meier schatting.
^e  Deel met complete of partiële respons; BI gebaseerd op de Clopper-Pearson-methode.
^f  p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,025.
^g  Gebaseerd op Kaplan-Meier schattingen van duur van de respons.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

28,8% en 41,1% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en chemotherapie-armen ontvingen vervolgens systemische therapie. 3,9% en 27,9% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en chemotherapie-armen ontving vervolgens immunotherapie (waaronder anti-PD-1-therapie, anti-PD-L1-therapie en anti-CTLA-4).

In de beschrijvende analyse van de subgroep in vergelijking met chemotherapie in studie CA2099LA, werd voordeel een betere OS aangetoond bij patiënten die werden behandeld met nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie met plaveiselcelhistologie (HR [95%-BI] 0,65 [0,46, 0,93], n = 227) en bij patiënten met niet-plaveiselcelhistologie (HR [95%-BI] 0,72 [0,55, 0,93], n = 492).

Tabel 17 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-PD-L1-expressie in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.

Tabel 17:  Werkzaamheidsresultaten per tumor-PD-L1-expressie (CA2099LA)

^a  Hazardratio gebaseerd op niet-gestratificeerd 'Cox proportional hazards'-model.

In totaal werden 70 NSCLC patiënten in de leeftijd ≥ 75 jaar geïncludeerd in studie CA2099LA (37 patiënten in de nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie-arm en 33 patiënten in de chemotherapie-arm). Een HR van 1,36 (95%-BI: 0,74, 2,52) in OS en een HR van 1,12 (95%-BI: 0,64, 1,96) in PFS werden waargenomen voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie vs. chemotherapie binnen deze subgroep van de studie. De ORR was 27,0% in de nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie-arm en 15,2% in de chemotherapie-arm. Drieënveertig procent van de patiënten in de leeftijd ≥ 75 jaar staakte de behandeling met nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie. Werkzaamheids- en veiligheidsgegevens over nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie zijn beperkt in deze patiëntenpopulatie.

In een subgroepanalyse werd een verminderd overlevingsvoordeel waargenomen voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en chemotherapie ten opzichte van chemotherapie bij patiënten die nooit hadden gerookt. Gezien de lage aantallen patiënten kunnen echter geen definitieve conclusies getrokken worden uit deze gegevens.

Behandeling van NSCLC na eerdere chemotherapie
NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom

Gerandomiseerd fase 3-onderzoek vs. docetaxel (CA209017)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg als enkel middel voor de behandeling van gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek (CA209017). Het onderzoek omvatte patiënten (18 jaar of ouder) met ziekteprogressie tijdens of na één eerdere behandeling met platinumhoudende combinatiechemotherapie en een (ECOG) performance status score van 0 of 1. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht hun tumor PD-L1-status. Patiënten met actieve auto-immuunaandoening, symptomatische interstitiële longziekte of actieve hersenmetastasen werden uitgesloten van het onderzoek. Patiënten met behandelde hersenmetastasen kwamen in aanmerking indien zij minstens 2 weken voor opname in het onderzoek neurologisch gezien weer op baselineniveau waren, en ofwel geen corticosteroïden meer kregen, of op een stabiele of afnemende dosis van <10 mg per dag prednisonequivalenten zaten.

In totaal werden 272 patiënten gerandomiseerd om ofwel nivolumab in een dosis van 3 mg/kg (n = 135) te ontvangen, intraveneus toegediend gedurende 60 minuten iedere 2 weken of docetaxel (n = 137) 75 mg/m² iedere 3 weken. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of behandeling niet langer werd verdragen. De beoordelingen van de tumoren, volgens RECIST, versie 1.1, vond 9 weken na randomisatie plaats en vervolgens iedere 6 weken. De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was OS. Belangrijke secundaire uitkomstmaten voor de werkzaamheid waren ORR, zoals beoordeeld door de onderzoeker en PFS. Daarnaast werden verbeteringen van symptomen en totale gezondheidsstatus beoordeeld waarbij gebruik gemaakt werd van respectievelijk de Lung Cancer Symptom Score (LCSS) index voor gemiddelde symptoomlast en de EQ-5D visueel analoge schaal (EQ-VAS).

De baselinekenmerken waren bij aanvang gelijk verdeeld tussen de twee groepen. De mediane leeftijd was 63 jaar (spreiding: 39-85), met 44% ≥ 65 jaar en 11% ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (93%) en man (76%). 31% had progressieve ziekte gemeld als beste respons op het meest recente voorafgaande behandelregime en 45% kreeg nivolumab binnen 3 maanden na afronden van hun meest recente voorafgaande behandelregime. ECOG performance status score bij baseline was 0 (24%) of 1 (76%).

De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 14.

Figuur 14:  Kaplan-Meier-curven van OS (CA209017)

Totale overleving (OS) (maanden)

Aantal risicopatiënten

Het waargenomen OS-voordeel werd consequent in alle subgroepen van patiënten aangetoond. Overlevingsvoordeel werd waargenomen ongeacht of patiënten tumoren hadden die beschouwd werden als PD-L1-negatief of PD-L1-positief (tumormembraanexpressieafkappunt van 1%, 5% of 10%). De rol van deze biomarker (tumor-PD-L1-expressie) is echter nog niet helemaal duidelijk. Met een minimale follow-up van 62,6 maanden bleef het OS-voordeel consistent aangetoond in alle subgroepen.

In onderzoek CA209017 was een beperkt aantal patiënten ≥ 75 jaar opgenomen (11 in de nivolumab-arm en 18 in de docetaxel-arm). Nivolumab liet numeriek minder effect zien op de OS (HR 1,85; 95%-BI: 0,76, 4,51), PFS (HR= 1,76; 95%-BI: 0,77, 4,05) en ORR (9,1% vs. 16,7%). Door de kleine steekproefgrootte kunnen er op basis van deze gegevens geen definitieve conclusies getrokken worden.

Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 18.

Tabel 18:  Werkzaamheidsresultaten (CA209017)

^a  Zes patiënten (4%) die waren gerandomiseerd op docetaxel zijn op enig moment overgezet naar nivolumab.
“⁺”  Is een gecensureerde waarneming.

Het percentage voor verbetering van ziektegerelateerde symptomen, zoals gemeten door middel van LCSS, kwam overeen tussen de nivolumab-arm (18,5%) en de docetaxel-arm (21,2%). De gemiddelde EQ-VAS steeg in de tijd voor beide behandelgroepen, waarbij het een betere totale gezondheidsstatus aantoonde voor patiënten die onder behandeling bleven.

Fase 2-onderzoek met 1 groep (CA209063)
Onderzoek CA209063 was een eenarmig, open-label onderzoek uitgevoerd onder 117 patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, na twee of meer behandelingen; verder werden dezelfde inclusiecriteria als in onderzoek CA209017 toegepast. Nivolumab 3 mg/kg gaf een ORR van 14,5% (95%-BI: 8,7-22,2%), een mediane OS van 8,21 maanden (95%-BI: 6,05-10,9 maanden), en een mediane PFS van 1,87 maanden (95%-BI 1,77-3,15 maanden). De PFS werd gemeten met behulp van RECIST, versie 1.1. Het geschatte percentage voor 1-jaars-overleving was 41%.

Fase 2-onderzoek met 1 groep (CA209171)
Onderzoek CA209171 was een eenarmig, open-label onderzoek naar nivolumab monotherapie bij patiënten met eerder behandeld gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom. Veiligheid was het primaire eindpunt en werkzaamheid was een secundair eindpunt. Van de 811 behandelde patiënten, hadden er 103 (13%) een ECOG performance score van 2, waren er 686 (85%) < 75 jaar en waren er 125 (15%) ≥ 75 jaar. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden in alle behandelde patiënten en het totale veiligheidsprofiel van nivolumab was gelijk in de subgroepen. Werkzaamheidsresultaten op basis van door de onderzoeker beoordeelde ORR zijn weergegeven in tabel 19 hieronder.

Tabel 19:  ORR op basis van patiënten die beoordeeld konden worden – totaal en per subgroep (CA209171)

^a  incl. bevestigde en niet-bevestigde responsen, scans waren alleen verplicht in week 8/9 en week 52.
^b  CR+PR, betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson-methode.

NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom

Gerandomiseerde fase 3-studie vs. docetaxel (CA209057)
De veiligheid en effectiviteit van nivolumab 3 mg/kg als een enkelvoudig middel voor de behandeling van gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, subtype niet-plaveiselcelcarcinoom, werden onderzocht in een gerandomiseerd, open-label fase 3 onderzoek (CA209057). Aan het onderzoek namen patiënten (18 jaar en ouder) deel die ziekteprogressie hadden tijdens of na één eerdere behandeling met een platinumhoudende combinatiechemotherapie waaronder een eventuele onderhoudsbehandeling en die een ECOG performance status score van 0 of 1 hadden. Een additionele behandeling met een TKI was toegestaan voor patiënten met een bekende EGFR mutatie of ALK translocatie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht hun tumor PD-L1 status. Patiënten met actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte of actieve hersenmetastasen werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Patiënten met behandelde hersenmetastasen kwamen in aanmerking indien zij minstens 2 weken voor inclusie, neurologisch gezien terug op baseline waren en ofwel niet meer behandeld werden met corticosteroïden of op een stabiele of afnemende dagelijkse dosis van <10 mg prednisonequivalenten zaten.

In totaal werden 582 patiënten gerandomiseerd naar nivolumab 3 mg/kg intraveneus toegediend gedurende 60 minuten iedere 2 weken (n = 292) of docetaxel 75 mg/m² iedere 3 weken (n = 290). Behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd waargenomen of totdat de behandeling niet langer werd verdragen. Beoordelingen van de tumoren werden uitgevoerd volgens RECIST versie 1.1. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was OS. Belangrijke secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren ORR, zoals beoordeeld door de onderzoeker en PFS. Additionele vooraf gespecificeerde subgroepanalyses werden uitgevoerd om de bruikbaarheid van de tumor-PD-L1-expressie te beoordelen bij de vooraf gespecificeerde niveaus van 1%, 5% en 10%. Beoordeling volgens discrete PD-L1-expressie-intervallen werden niet meegenomen in de vooraf gespecificeerde analyses door de kleine sample sizes binnen de intervallen.

Er werden vóór randomisatie systematisch tumorweefsels voorafgaand aan de studie verzameld om de vooraf geplande werkzaamheidsanalyses uit te voeren aan de hand van tumor-PD-L1-expressie. Tumor-PD-L1-expressie werd bepaald met de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test.

De mediane leeftijd was 62 jaar (spreiding: 21 tot 85) van wie 34% ≥ 65 jaar en 7% ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was blank (92%) en man (55%). ECOG performance status bij baseline was 0 (31%) of 1 (69%). Negenenzeventig procent van de patiënten was een vroegere/huidige roker.

De Kaplan-Meier-curven voor OS zijn weergegeven in figuur 15.

Figuur 15:  Kaplan-Meier-curven van OS (CA209057)

Totale overleving (maanden)

Aantal risicopatiënten

De studie toonde een statistisch significante verbetering in OS aan voor patiënten die gerandomiseerd werden naar nivolumab, vergeleken met docetaxel bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse toen er 413 events waren waargenomen (93% van het geplande aantal events voor de eindanalyse). Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 20.

Tabel 20:  Werkzaamheidsresultaten (CA209057)