Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Evaluation du statut PD‑L1
Lors de l’évaluation du statut PD‑L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée et robuste.

Évaluation du statut MSI/MMR
Lors de l’évaluation du statut MSI‑H/dMMR de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée et robuste.

Effets indésirables d’origine immunologique
Lorsque nivolumab est administré en association, se référer au RCP des autres agents thérapeutiques du traitement en association avant l’initiation du traitement. Les effets indésirables d’origine immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque nivolumab était administré en association à l’ipilimumab comparativement à nivolumab en monothérapie. Les effets indésirables d’origine immunologique sont apparus à des fréquences similaires lorsqu’OPDIVO était administré en association au cabozantinib comparé au nivolumab administré en monothérapie. Par conséquent, les recommandations présentées ci‑dessous concernant les effets indésirables d’origine immunologique s’appliquent au traitement par OPDIVO dans l’association, sauf en cas de mention contraire. La plupart des effets indésirables d’origine immunologique s’est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l’initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique 4.2).
Des effets indésirables d’origine immunologique affectant plus d’un système d’organes peuvent survenir simultanément.

Des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, notamment des embolies pulmonaires ont aussi été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être continuellement surveillés pour des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant l’initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté en cas d’effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant menacer le pronostic vital (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu’à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec nivolumab ou avec nivolumab en association à l’ipilimumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l’arrêt du traitement.

En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d’exclure d’autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d’au moins un mois doit être initiée à partir de l’amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l’effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’utilisation de corticoïdes.

Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d'études observationnelles suggèrent un risque accru d’effets indésirables immuno-médiés après un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, des poussées de la MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient d’intensité légère et gérables.

Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d’autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles diffuses sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Des étiologies infectieuses et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Colite d'origine immunologique
Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de diarrhées et d’autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une infection / réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients ayant des colites d'origine immunologique réfractaires aux corticoïdes. Il convient d’exclure les causes infectieuses et autres étiologies de la diarrhée, et donc d’effectuer les tests de laboratoire et des examens complémentaires appropriés. Si le diagnostic de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes est confirmé, l'ajout d'un agent immunosuppresseur alternatif au traitement par corticoïdes ou le remplacement du traitement par corticoïdes doivent être envisagés.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

Nivolumab en monothérapie doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de Grade 3, et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation de corticoïdes, nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté. L’observation de diarrhée ou colite de Grade 3 avec nivolumab en association à l’ipilimumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l’initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Hépatite d'origine immunologique
Des hépatites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes d’hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Des étiologies infectieuses et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique
Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée.

En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique
Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico‑surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l’hypopituitarisme), diabète sucré, et acidocétose diabétique ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et d’hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous‑jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.

En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d’insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d’hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

En cas de diabète symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète pouvant menacer le pronostic vital.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec nivolumab en association à l’ipilimumab et, moins fréquemment, avec nivolumab en monothérapie (voir rubrique 4.8). Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu en cas d’éruption cutanée de Grade 3, et doit être arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

De rares cas de SSJ et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SSJ ou une NET lors de l'utilisation de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab, l’arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.

Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association à l’ipilimumab dans les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto‑immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain‑Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse et myélite. Des cas de syndrome de Vogt‑Koyanagi‑Harada, d’hypoparathyroïdie et de cystite non infectieuse ont été rapportés après commercialisation (voir rubriques 4.2 et 4.8).

En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique 4.2), et un traitement approprié instauré.

Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio‑pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une myocardite est suspectée, l’administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique, selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique 4.2).

Un rejet de greffe d’organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD‑1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d’une greffe d’organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab et le risque de rejet d’organe chez ces patients.

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été observés avec le nivolumab en monothérapie et nivolumab en association à l’ipilimumab. L’administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l’ipilimumab doit être faite avec précaution. Si une LHH est confirmée, l’administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l’ipilimumab doit être interrompue et un traitement contre la LHH doit être instauré.

Réactions à la perfusion
Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de nivolumab ou de nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). En cas de réaction sévère liée à la perfusion ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou de nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction liée à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab sous surveillance étroite et avec l’utilisation d’une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Précautions spécifiques à la maladie

Mélanome avancé
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases actives cérébrales ou leptoméningées, une maladie auto‑immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques pivots de nivolumab ou de nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques conduites dans le mélanome. De plus, les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 4 lié à un traitement par anti‑CTLA‑4 ont été exclus de l'étude CA209037 (voir rubrique 5.1). Les patients ayant un score de performance initial de 2, des métastases leptoméningées traitées, un mélanome oculaire/uvéal, une maladie auto‑immune et les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 3 ou 4 lié à un traitement antérieur par anti‑CTLA‑4 ont été inclus dans l'étude CA209172 (voir rubrique 5.1). En l'absence de données chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude et chez les patients présentant des métastases actives cérébrales ou leptoméningées, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l’association de nivolumab à l’ipilimumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD‑L1. L’amélioration de la SG était similaire entre nivolumab en association à l’ipilimumab et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD‑L1 (PD‑L1 ≥ 1 %). Avant l’initiation du traitement avec l’association, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les bénéfices observés et la toxicité de l’association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique 5.1).

Traitement adjuvant du mélanome
Aucune donnée n’est disponible sur le traitement adjuvant chez des patients atteints de mélanome présentant les facteurs de risque suivants (voir rubriques 4.5 et 5.1) :

• patients ayant des antécédents de maladie auto‑immune, et toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament immunosuppresseur,
• patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l’exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant antérieur par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation),
• patients ayant reçu un traitement par anticorps anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1, anti‑PD‑L2, anti‑CD137 ou anti CTLA‑4 (notamment l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co‑stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T),
• sujets de moins de 18 ans.

En l’absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Cancer bronchique non à petites cellules
Traitement de première ligne du CBNPC
Les patients présentant une maladie auto‑immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, des métastases cérébrales actives (non traitées), qui ont reçu un traitement systémique préalable pour une maladie avancée, ou qui présentent des mutations sensibilisantes de l’EGFR ou des translocations ALK, ont été exclus de l’étude pivot conduite en première ligne du traitement du CBNPC (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les données disponibles chez les patients âgées (≥ 75 ans) sont limitées (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Traitement du CBNPC après chimiothérapie antérieure
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives, une maladie auto‑immune active ou une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, ainsi que les patients qui avaient reçu au préalable un traitement immunosuppresseur par voie systémique ont été exclus des études cliniques pivots conduites dans le CBNPC (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les patients avec un score de performance initial de 2 ont été inclus dans l'étude CA209171 (voir rubrique 5.1). En l'absence de données chez les patients atteints d'une maladie auto‑immune, d’une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, de métastases cérébrales actives et chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Les médecins doivent prendre en considération l’apparition retardée de l’effet de nivolumab avant d’initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le CBNPC de type non‑épidermoïde, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient des facteurs de moins bon pronostic et/ou des maladies plus agressives associés à une absence ou à une expression tumorale faible de PD‑L1 (voir rubrique 5.1).

Traitement néoadjuvant du CBNPC
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, une maladie auto‑immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, une maladie non résécable ou métastatique, qui ont reçu un traitement anticancéreux antérieur pour une maladie résécable ou qui présentaient des mutations connues de l’EGFR ou des translocations connues ALK ont été exclus de l’étude pivot dans le traitement néoadjuvant du CBNPC résécable (voir rubrique 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Mésothéliome pleural malin
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique vaginale, une pneumopathie interstitielle diffuse, une maladie auto‑immune active, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d’une résection chirurgicale ou d’une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l’inclusion dans l’étude) ont été exclus de l’étude pivot dans le traitement de première ligne du MPM (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Carcinome à cellules rénales
Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab
Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales, une maladie auto‑immune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab ou le nivolumab en association à l’ipilimumab doivent être utilisés avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Nivolumab en association au cabozantinib
Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto‑immune, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur le nivolumab en association au cabozantinib (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association au cabozantinib doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Lorsque nivolumab est administré en association au cabozantinib, des fréquences plus élevées d’augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT de Grades 3 et 4 ont été rapportées comparé au nivolumab administré en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé (voir rubrique 4.8). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l’initiation du traitement et de façon régulière pendant le traitement. Les recommandations de surveillance médicale pour les deux médicaments doivent être respectées (voir rubrique 4.2 et se référer au RCP du cabozantinib).

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)
Les patients présentant une maladie auto‑immune active et une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ont été exclus des essais cliniques dans le LHc (voir rubrique 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le lymphome de Hodgkin classique
Des cas de réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD : Graft Versus Host Disease), et de mortalité liée à la transplantation (MLT) ont été observés durant le suivi des patients atteints de LHc ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au nivolumab. Une prise en compte attentive des bénéfices potentiels d’une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe devra être effectuée au cas par cas (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités par nivolumab après une GCSH allogénique, des cas sévères et d'apparition rapide de GVHD, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés après commercialisation. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de GVHD sévère et de décès chez les patients ayant eu une GCSH allogénique antérieure, principalement chez ceux ayant un antécédent de GVHD. Le bénéfice du traitement par nivolumab par rapport au risque potentiel doit être pris en considération chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Cancer de la tête et du cou
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, une maladie auto‑immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou un carcinome du nasopharynx ou des glandes salivaires comme localisation primitive de la tumeur, ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le SCCHN (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le cancer de la tête et du cou, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient le statut de performance ECOG, la progression rapide de la maladie sous une thérapie antérieure à base de sels de platine et une masse tumorale élevée.

Carcinome urothélial
Traitement du carcinome urothélial avancé
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases actives cérébrales ou leptoméningées, une maladie auto‑immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus des essais cliniques conduits dans le carcinome urothélial (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Traitement adjuvant du carcinome urothélial
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2 (excepté les patients avec un score de performance initial de 2 n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et considérés comme inéligibles à une chimiothérapie adjuvante de cisplatine), une preuve de la maladie après chirurgie, une maladie auto‑immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus de l’essai clinique évaluant le traitement adjuvant du carcinome urothélial (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Cancer colorectal dMMR ou MSI‑H
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases actives cérébrales ou leptoméningées, une maladie auto‑immune active, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique dans le cancer colorectal métastatique dMMR ou MSI‑H (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Carcinome épidermoïde de l’œsophage
Traitement en première ligne du CEO
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des antécédents de métastases cérébrales, une maladie auto‑immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l’essai clinique évaluant le CEO (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab ou à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Dans l’essai clinique en première ligne du CEO, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 4 premiers mois avec le nivolumab en association à l’ipilimumab comparé à la chimiothérapie. Les médecins doivent prendre en considération l’apparition retardée de l’effet du nivolumab en association à l’ipilimumab avant d’initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive (voir rubrique 5.1).

Traitement du CEO après une première ligne de traitement par chimiothérapie
La majorité des données cliniques disponibles dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage concernent des patients d’origine asiatique (voir rubrique 5.1).
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques ou nécessitant un traitement, une invasion tumorale apparente dans les organes situés à proximité de l’œsophage, (par exemple l’aorte ou les voies respiratoires), une maladie auto‑immune active, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le CEO (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients avec un CEO. Un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 2,5 mois après la randomisation avec nivolumab comparé à la chimiothérapie. Aucun facteur spécifique associé à ces décès précoces n’a pu être identifié (voir rubrique 5.1).

Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso‑gastrique
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, n’ayant pas reçu de radiochimiothérapie (RCT) concomitante avant la chirurgie, avec tumeur résécable de stade IV, une maladie auto‑immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans le cancer de l’œsophage et de la jonction œso‑gastrique (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso‑gastrique ou de l’œsophage
Les patients ayant un score de performance ECOG initial ≥ 2, des métastases du système nerveux central non traitées, une maladie auto‑immune active, connue ou suspectée ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque au cas par cas.

Les patients avec un statut HER2‑positif connu ont été exclus de l’étude CA209649. Les patients avec un statut indéterminé ont été inclus dans l’étude et ont représenté 40,3 % des patients (voir rubrique 5.1).

Carcinome hépatocellulaire
Les patients ayant un score de performance ECOG initial ≥ 2, des antécédents de transplantation hépatique, une maladie hépatique avec un score Child‑Pugh C, des antécédents de métastases cérébrales concomitantes, des antécédents d’encéphalopathie hépatique (dans les 12 mois précédant la randomisation), des ascites cliniquement significatives, une infection par le VIH, une co‑infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) ou par le VHB et le virus de l'hépatite D (VHD), une maladie auto‑immune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans le CHC (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les données disponibles chez les patients atteints d’un CHC avec un score Child‑Pugh B sont limitées. En l’absence de données, le nivolumab en association avec l’ipilimumab suivi du nivolumab en monothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Dans le contexte du CHC, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 6 premiers mois avec le nivolumab en association à l’ipilimumab comparé au lenvatinib ou au sorafenib. Un risque de décès plus élevé est susceptible d’être associé à un pronostic moins favorable. Les médecins doivent prendre en considération le risque avant d’instaurer le traitement par nivolumab en association à l’ipilimumab chez les patients dont le pronostic est moins favorable.

Patients sous régime hyposodé contrôlé
Chaque mL de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon de 4 mL, 25 mg de sodium par flacon de 10 mL, 30 mg de sodium par flacon de 12 mL ou 60 mg de sodium par flacon de 24 mL, ce qui équivaut à 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % ou 3 % respectivement, de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. L’apport en sodium peut varier si du chlorure de sodium est utilisé lors des étapes de dilution.

Carte d'alerte patient
Tous les prescripteurs d'OPDIVO doivent connaître l'information destinée aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par OPDIVO. Le patient recevra à chaque prescription la carte d'alerte patient.

Nivolumab est un anticorps monoclonal humain, en conséquence aucune étude pharmacocinétique d'interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux humains n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d’autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l’induction de ces enzymes lors de la co‑administration de médicaments ne devraient pas entraîner de modification des paramètres pharmacocinétiques de nivolumab.

Autres formes d'interactions

Immunosuppression systémique
L'utilisation au préalable de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant de commencer nivolumab, du fait de leur interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. Cependant, les corticoïdes systémiques et d'autres agents immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation de nivolumab pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas empêcher la réponse au nivolumab.

Grossesse
Aucune donnée sur l’utilisation de nivolumab n’est disponible chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique 5.3). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et nivolumab est une IgG4 ; par conséquent, il existe un risque potentiel de transmission de nivolumab de la mère vers le fœtus. L’utilisation de nivolumab n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 5 mois après la dernière perfusion de nivolumab.

Allaitement
On ne sait pas si nivolumab est excrété dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau‑nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par nivolumab en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité
Les études permettant d’évaluer l’effet de nivolumab sur la fertilité n'ont pas été effectuées. En conséquence, l’effet de nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n’est pas connu.

Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Du fait des effets indésirables potentiels, tels que la fatigue, (voir rubrique 4.8), les patients doivent être prévenus qu'ils doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines, tant qu'ils ne sont pas certains que nivolumab n'altère pas leur vigilance.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d’effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps‑médicaments, inhibiteurs PD‑1/PDL‑1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC : L01FF01.

Mécanisme d’action
Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD‑1 (programmed death‑1) et bloque son interaction avec PD‑L1 et PD‑L2. Le récepteur PD‑1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD‑1 avec les ligands PD‑L1 et PD‑L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du micro‑environnement tumoral, entraîne une inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Nivolumab potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales, par un blocage de la liaison de PD‑1 aux ligands PD‑L1 et PD‑L2. Dans des modèles syngéniques chez la souris, le blocage de l'activité du PD‑1 a entraîné une diminution de la croissance tumorale.

L’inhibition médiée par nivolumab (anti‑PD‑1) associé à l’ipilimumab (anti‑CTLA‑4) entraîne l’amélioration des réponses anti‑tumorales dans le mélanome métastatique. Dans des modèles de tumeurs murines syngéniques, le double blocage de PD‑1 et CTLA‑4 a entraîné une activité anti‑tumorale synergique.

Efficacité et sécurité clinique

Sur la base d’un modèle de relations dose/réponse de l’efficacité et de la tolérance, il n’y a pas de différences cliniquement significatives en termes d’efficacité et de tolérance entre la posologie de nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines. De plus, sur la base de ces relations, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives entre la posologie de nivolumab à 480 mg toutes les 4 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le traitement adjuvant du mélanome, le mélanome avancé et le CCR avancé.

Mélanome

Traitement du mélanome avancé

Etude de phase 3 randomisée versus dacarbazine (CA209066)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209066). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) avec un mélanome de Stade III ou IV BRAF non muté confirmé, naïfs de traitement, et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients avec une maladie auto‑immune active, un mélanome oculaire, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.

Un total de 418 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab (n = 210) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit dacarbazine (n = 208) à la dose de 1 000 mg/m² toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée selon le statut PD‑L1 de la tumeur et le statut métastatique (M0/M1a/M1b versus M1c). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à intolérance au traitement. Après progression de la maladie, le traitement était autorisé pour les patients avec un bénéfice clinique et sans événements indésirables substantiels avec le traitement à l'étude, selon le jugement de l'investigateur. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR) évalués par l'investigateur.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 65 ans (de 18 à 87 ans), 59 % étaient de sexe masculin et 99,5 % étaient de type caucasien. La plupart des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (64 %) ou 1 (34 %). Soixante‑et‑un pourcent des patients avaient une maladie de stade M1c à l'entrée dans l'étude. Soixante‑quatorze pourcent des patients avaient un mélanome cutané, et 11 % avaient un mélanome muqueux ; 35 % des patients avaient un mélanome PD‑L1 positif (≥ 5 % d'expression sur la membrane de la cellule tumorale). Seize pourcent des patients ont reçu un traitement adjuvant antérieur ; le traitement adjuvant le plus fréquent était l'interféron (9 %). Quatre pourcent des patients avaient un antécédent de métastase cérébrale, et 37 % avaient un taux de LDH à l'inclusion plus élevé que la LSN à l'entrée dans l'étude.

Les courbes de Kaplan‑Meier pour la SG sont montrées à la Figure 1.

Figure 1 :  Courbes de Kaplan‑Meier pour la SG (CA209066)

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous‑groupes de patients incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le stade métastatique, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD‑L1 sur les cellules tumorales (seuils d'expression membranaire tumorale de 5 % ou 10 %).

Les données disponibles indiquent que la survenue de l'effet de nivolumab est retardée de telle manière que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2‑3 mois.

Les résultats d’efficacité sont montrés dans le Tableau 11.

Tableau 11 :  Résultats d'efficacité (CA209066)

“⁺” indique une donnée censurée.

Etude de phase 3 randomisée versus chimiothérapie (CA209037)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209037). L'étude a inclus des patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAF V600 positive, ayant également progressé sous ou après traitement par inhibiteur de BRAF. Les patients avec une maladie auto‑immune active, un mélanome oculaire, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou avec un antécédent connu d'effets indésirables de grade élevé (Grade 4 selon les critères CTCAE v4.0) liés au traitement par ipilimumab, excepté pour les cas résolus de nausée, fatigue, réactions à la perfusion ou endocrinopathies, ont été exclus de l'étude.

Un total de 405 patients a été randomisé, et a reçu soit du nivolumab (n = 272) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit une chimiothérapie (n = 133) au choix de l'investigateur, qui consistait soit en l'administration de dacarbazine (1 000 mg/m² toutes les 3 semaines), soit en l'administration de carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation a été stratifiée selon le statut BRAF et PD‑L1 de la tumeur, et la meilleure réponse au traitement antérieur par ipilimumab.

Le co‑critère principal de mesure d'efficacité était le taux de réponse objective confirmée chez les 120 premiers patients traités par nivolumab, mesuré par un comité de revue radiologique indépendant (IRRC) à l'aide des Critères d'Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides RECIST, version 1.1, et la comparaison de la SG du nivolumab à celle de la chimiothérapie. Des critères d'évaluation supplémentaires incluaient la durée et le délai de réponse.

L’âge médian était de 60 ans (de 23 à 88 ans). Soixante‑quatre pourcent des patients étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Les scores de performance ECOG étaient de 0 pour 61 % des patients, et de 1 pour 39 %. La majorité (75 %) des patients avaient une maladie de stade M1c au début de l'étude. Soixante‑treize pourcent des patients avaient un mélanome cutané et 10 % avaient un mélanome muqueux. Le nombre de traitement systémique préalable reçu était de 1 pour 27 % des patients, 2 pour 51 % des patients, et > 2 pour 21 % des patients. Vingt‑deux pourcent des patients présentaient des tumeurs BRAF positives et 50 % des patients présentaient des tumeurs considérées comme PD‑L1 positives. Soixante‑quatre pourcent des patients n’avaient pas présenté de bénéfice clinique antérieur (RC/RP ou MS) sous ipilimumab. Les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les groupes, à l'exception des proportions de patients avec des antécédents de métastases cérébrales (19 % et 13 % dans les groupes nivolumab et chimiothérapie, respectivement), et de patients avec LDH supérieure à la LSN à l’inclusion (51 % et 35 %, respectivement).

Au moment de cette analyse finale portant sur le taux de réponse objective, les résultats de 120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, ayant eu un minimum de 6 mois de suivi, ont été analysés. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 12.

Tableau 12 :  Meilleure réponse globale, délai et durée de réponse (CA209037)

Les données disponibles indiquent que le début de l'effet de nivolumab est retardé de telle sorte que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2‑3 mois.

Analyse actualisée (24 mois de suivi)
Parmi tous les patients randomisés, l’ORR était de 27,2 % (IC à 95 % : 22,0 ; 32,9) dans le groupe nivolumab et de 9,8 % (IC à 95 % : 5,3 ; 16,1) dans le groupe chimiothérapie. Les durées médianes de réponse étaient de 31,9 mois (de 1,4⁺ à 31,9) et de 12,8 mois (de 1,3⁺ à 13,6⁺), respectivement. Le HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à chimiothérapie était de 1,03 (IC à 95 % : 0,78 ; 1,36). L’ORR et la SSP ont été évalués par l’IRRC à l'aide des critères RECIST, version 1.1.

Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse finale de SG. L'analyse primaire de SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs, dont 54 patients (40,6 %) du bras chimiothérapie ayant reçu un traitement par anti‑PD1 par la suite. La SG peut être biaisée par le taux de sortie d'étude, le déséquilibre des traitements ultérieurs et les différences dans les facteurs à l'inclusion. Davantage de patients dans le bras nivolumab présentaient des facteurs pronostiques défavorables (taux élevé de LDH et métastases cérébrales) que dans le bras chimiothérapie.

Efficacité selon le statut BRAF : Les réponses objectives au nivolumab (selon la définition du co‑critère primaire) ont été observées chez les patients présentant un mélanome avec ou sans mutation BRAF. Les ORR dans le sous‑groupe de patients mutés BRAF étaient de 17 % (IC à 95 % : 8,4 ; 29,0) pour le nivolumab et de 11 % (IC à 95 % : 2,4 ; 29,2) pour la chimiothérapie, et dans le sous‑groupe de patients BRAF sauvages, ils étaient de 30 % (IC à 95 % : 24,0 ; 36,7) et de 9 % (IC à 95 % : 4,6 ; 16,7), respectivement.

Les HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,58 (IC à 95 % : 0,87 ; 2,87) chez les patients mutés BRAF et de 0,82 (IC à 95 % : 0,60 ; 1,12) chez les patients BRAF sauvages. Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,32 (IC à 95 % : 0,75 ; 2,32) chez les patients BRAF mutés et de 0,83 (IC à 95 % : 0,62 ; 1,11) chez les patients BRAF sauvages.

Efficacité selon l’expression tumorale de PD‑L1 : Les réponses objectives au nivolumab ont été observées indépendamment de l’expression tumorale de PD‑L1. Le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD‑L1) n’a toutefois pas été complètement élucidé.

Chez les patients dont l’expression tumorale de PD‑L1 était ≥ 1 %, l’ORR était de 33,5 % pour le nivolumab (n = 179 ; IC à 95 % : 26,7 ; 40,9) et de 13,5 % pour la chimiothérapie (n = 74 ; IC à 95 % : 6,7 ; 23,5). Chez les patients dont l’expression tumorale de PD‑L1 était < 1 %, l’ORR selon l’IRRC était de 13,0 % (n = 69 ; IC à 95 % : 6,1 ; 23,3) et de 12,0 % (n = 25 ; IC à 95 % : 2,5 ; 31,2), respectivement.

Les HR de SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,76 (IC à 95 % : 0,54 ; 1,07) chez les patients dont l’expression tumorale de PD‑L1 était ≥ 1 % et de 1,92 (IC à 95 % : 1,05 ; 3,5) chez les patients dont l’expression tumorale de PD‑L1 était < 1 %.

Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,69 (IC à 95 % : 0,49 ; 0,96) chez les patients dont l’expression tumorale de PD‑L1 était ≥ 1 % et de 1,52 (IC à 95 % : 0,89 ; 2,57) chez les patients dont l’expression tumorale de PD‑L1 était < 1 %.

Ces analyses de sous‑groupes doivent être interprétées avec prudence compte tenu du faible effectif des sous‑groupes et de l'absence de différence statistiquement significative en termes de SG dans l’ensemble de la population randomisée.

Etude de phase 1 d'escalade de dose en ouvert (MDX1106‑03)
La tolérance et l'efficacité du nivolumab ont été évaluées dans le cadre d’une étude d'escalade de dose de phase 1, en ouvert, dans plusieurs types de tumeurs, incluant le mélanome malin. Parmi les 306 patients précédemment traités inclus dans l’étude, 107 avaient un mélanome et ont reçu du nivolumab à la dose de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg durant 2 ans maximum. Dans cette population de patients, une réponse objective a été rapportée chez 33 patients (31 %) avec une durée médiane de réponse de 22,9 mois (IC à 95 % : 17,0 ; NR). La SSP médiane était de 3,7 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 9,3). La SG médiane était de 17,3 mois (IC à 95 % : 12,5 ; 37,8), et les taux estimés de SG étaient de 42 % (IC à 95 % : 32 ; 51) à 3 ans, de 35 % (IC à 95 % : 26 ; 44) à 4 ans, et de 34 % (IC à 95 % : 25 ; 43) à 5 ans (suivi minimum de 45 mois).

Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209172)
L'étude CA209172 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d'un mélanome métastatique de stade III (non résécable) ou de stade IV après un traitement préalable par un anticorps monoclonal anti‑CTLA‑4. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les 1 008 patients traités, 103 (10 %) avaient un mélanome oculaire/uvéal, 66 (7 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 165 (16 %) avaient des métastases cérébrales asymptomatiques traitées et non traitées, 13 (1,3 %) avaient des métastases leptoméningées traitées, 25 (2 %) avaient une maladie auto‑immune et 84 (8 %) avaient un effet indésirable d’origine immunologique de Grade 3 ou 4 avec un traitement antérieur anti‑CTLA‑4. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général du nivolumab était similaire dans les sous‑groupes. Les résultats d’efficacité basés sur les taux de réponse évalués par l’investigateur à 12 semaines sont présentés dans le Tableau 13 ci‑dessous.

Tableau 13 :  Taux de réponse à 12 semaines – tous les patients évaluables par sous‑groupe (CA209172)

^a  Les réponses ont été évaluées selon RECIST 1.1 pour 588/1 008 (58,3 %) des patients ayant poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 12 et ayant eu un scanner de suivi à la semaine 12.

Etude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab ou avec nivolumab en monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)
La tolérance et l’efficacité de nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg ou de nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées de manière descriptive. L’étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non‑résécable confirmé de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé s’il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie auto‑immune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l’étude.

Un total de 945 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l’ipilimumab (n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients dans le bras en association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg pendant 60 minutes et ipilimumab à la dose de 3 mg/kg pendant 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon l’expression de PD‑L1 (≥ 5 % vs < 5 % d’expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut BRAF et le stade métastatique d’après le système des stades de l’AJCC (American Joint Committee on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Les critères principaux d’évaluation étaient la survie sans progression et la SG. L’ORR et la durée de réponse étaient également évalués.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les trois bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73 %) ou 1 (27 %). La majorité des patients (93 %) avait une maladie à un Stade IV selon l’AJCC ; 58 % avaient un stade métastatique M1c à l’entrée dans l’étude. Vingt‑deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. Trente‑deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ; 26,5 % des patients avaient ≥ 5 % d'expression de PD‑L1 sur la membrane de la cellule tumorale. Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36 % des patients présentaient un niveau de LDH à l’inclusion plus important que la LSN à l’entrée de l’étude. Parmi les patients avec une expression tumorale quantifiable de PD‑L1, la répartition des patients était comparable entre les trois groupes de traitement. L’expression tumorale de PD‑L1 était déterminée en utilisant le test PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.

Lors de l'analyse primaire (suivi minimum de 9 mois), la médiane de SSP était de 6,9 mois dans le bras nivolumab versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,57 ; IC à 99,5 % : 0,43 ; 0,76 ; p < 0,0001). La médiane de SSP était de 11,5 mois dans le bras nivolumab en association à ipilimumab, versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,42 ; IC à 99,5 % : 0,31 ; 0,57 ; p < 0,0001).

Les résultats de SSP de l'analyse descriptive (avec un suivi minimum de 90 mois) sont présentés dans la Figure 2 (toute la population randomisée), la Figure 3 (au seuil de 5 % d’expression de PD‑L1) et la Figure 4 (au seuil de 1 % d’expression de PD‑L1).

Figure 2 :  Survie sans progression (CA209067)

Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)

Nombre de sujets à risque

Figure 3 :  Survie sans progression selon l’expression de PD‑L1 : seuil de 5 % (CA209067)

Expression de PD‑L1 < 5 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Expression de PD‑L1 ≥ 5 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Figure 4 :  Survie sans progression selon l’expression de PD‑L1 : seuil de 1 % (CA209067)

Expression de PD‑L1 < 1 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Expression de PD‑L1 ≥ 1 %

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

L’analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum de 28 mois. À 28 mois, la médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab comparée aux 19,98 mois observés dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC à 98 % : 0,48 ; 0,81 ; p‑value : < 0,0001). La médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab en association à ipilimumab comparée au bras ipilimumab (HR = 0,55 ; IC à 98 % : 0,42 ; 0,72 ; p‑value : < 0,0001).

Les résultats de SG lors d’une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 90 mois montrent des résultats cohérents avec l’analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse de suivi sont présentés dans la Figure 5 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 6 et 7 (aux seuils de 5 % et 1 % d’expression de PD‑L1).

L’analyse de la SG n’a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 36,0 %, 49,1 % et 66,3 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 19,1 %, 34,2 % et 48,3 % des patients ont reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti‑PD1, un anticorps anti‑CTLA‑4 ou une autre immunothérapie).

Figure 5 :  Survie globale (CA209067) ‑ Suivi minimum de 90 mois

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Figure 6 :  Survie globale selon l’expression de PD‑L1 : seuil de 5 % (CA209067) ‑ suivi minimum de 90 mois

Expression de PD‑L1 < 5 %

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Expression de PD‑L1 ≥ 5 %

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Figure 7 :  Survie globale selon l’expression de PD‑L1 : seuil de 1 % (CA209067) ‑ suivi minimum de 90 mois

Expression de PD‑L1 < 1 %

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Expression de PD‑L1 ≥ 1 %

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Le suivi minimum pour l’analyse de l’ORR était de 90 mois. Les réponses sont résumées dans le Tableau 14.

Tableau 14 :  Réponse objective (CA209067)

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et les résultats d’ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les sous‑groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade métastatique, l’âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de 90 mois.

Parmi les 131 patients ayant arrêté l’association pour cause d’effet indésirable après 28 mois de suivi, l’ORR était de 71 % (93/131) avec 20 % (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane n’était pas atteinte.

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants qu’avec l’ipilimumab, indépendamment des niveaux d’expression de PD‑L1. Les ORR étaient plus élevés pour l’association du nivolumab et de l’ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie pour tous les niveaux d’expression tumorale de PD‑L1 (Tableau 14) après 90 mois de suivi, avec une meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.

Après 90 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d’expression tumorale de PD‑L1 ≥ 5 % étaient de 78,19 mois (de 18,07 à N.A.) dans le bras en association, de 77,21 mois (de 26,25 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à N.A.) dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD‑L1< 5 %, les durées médianes de réponses n’étaient pas atteintes (de 61,93 à N.A.) dans le bras en association, étaient de 90,84 mois (de 50,43 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 19,25 mois (de 5,32 à 47,44) dans le bras ipilimumab en monothérapie.

Aucun seuil pour l’expression de PD‑L1 ne peut être établi de manière fiable en considérant les critères pertinents de réponse tumorale, de SSP et de SG. Les résultats des analyses exploratoires multivariées ont identifié des caractéristiques du patient et de la tumeur (statut de performance ECOG, stade métastatique, LDH à l’inclusion, statut BRAF, statut PD‑L1 et sexe) susceptibles de contribuer au résultat en termes de survie.

Efficacité selon le statut BRAF :
Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab présentaient une SSP médiane de 16,76 mois (IC à 95 % : 8,28 ; 32,0) et 11,7 mois (IC à 95 % : 7,0 ; 19,32), tandis que les patients du bras nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,62 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 9,46) et de 8,18 mois (IC à 95 % : 5,13 ; 19,55), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient une médiane de PFS de 3,09 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 5,19) et de 2,83 mois (IC à 95 % : 2,76 ; 3,06), respectivement.

Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab présentaient un ORR de 67,0 % (IC à 95 % : 57,0 ; 75,9 ; n = 103) et 54,0 % (IC à 95 % : 47,1 ; 60,9 ; n = 211), alors que ceux du bras nivolumab en monothérapie présentaient un ORR de 37,87 % (IC à 95 % : 28,2 ; 48,1 ; n = 98) et 48,2 % (IC à 95 % : 41,4 ; 55,0 ; n = 218), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient un ORR de 23,0 % (IC à 95 % : 15,2 ; 32,5 ; n = 100) et de 17,2 % (IC à 95 % : 12,4 ; 22,9 ; n = 215).

Après 90 mois de suivi, chez les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, la médiane de SG n’était pas atteinte dans le bras en association et était de 45,5 mois dans le bras nivolumab en monothérapie. La médiane de SG pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive dans le bras ipilimumab en monothérapie était de 24,6 mois. Chez les patients avec un statut BRAF sauvage, la médiane de SG était de 39,06 mois dans le bras en association, de 34,37 mois dans le bras nivolumab en monothérapie et de 18,5 mois dans le bras ipilimumab en monothérapie. Les HR de SG pour le nivolumab en association à l’ipilimumab vs nivolumab en monothérapie étaient de 0,66 (IC à 95 % : 0,44 ; 0,98) pour les patients avec une mutation BRAF[V600] positive, et de 0,95 (IC à 95 % : 0,74 ; 1,22) pour les patients avec un statut BRAF sauvage.

Etude de phase 2 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab et ipilimumab seul (CA209069)
L’étude CA209069 était une étude randomisée, de Phase 2, en double‑aveugle comparant l’association de nivolumab et d’ipilimumab avec l’ipilimumab seul chez 142 patients atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d’inclusion similaires à ceux de l’étude CA209067 et l’analyse principale chez les patients atteints d’un mélanome de type BRAF sauvage (77 % des patients). L’ORR évalué par l’investigateur était de 61 % (IC à 95 % : 48,9 ; 72,4) dans le bras en association (n = 72) versus 11 % (IC à 95 % : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux estimés de SG à 2 et 3 ans étaient de 68 % (IC à 95 % : 56 ; 78) et 61 % (IC à 95 % : 49 ; 71), respectivement pour l’association (n = 73) et de 53 % (IC à 95 % : 36 ; 68) et 44 % (IC à 95 % : 28 ; 60), respectivement pour ipilimumab (n = 37).

Traitement adjuvant du mélanome

Étude de phase 3 randomisée comparant nivolumab versus placebo (CA20976K)
La sécurité et l’efficacité du nivolumab 480 mg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA20976K). L’étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et atteints d'un mélanome histologiquement confirmé de stade IIB ou IIC selon l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8^e édition, ayant été complètement réséqué chirurgicalement. Pour être inclus, les patients devaient avoir subi une résection complète de leur mélanome primaire, avec des marges négatives et une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle négative, dans les 12 semaines précédant la randomisation. Les patients étaient inclus quel que soit le statut PD‑L1 de leur tumeur. Les patients présentant un mélanome oculaire/uvéal ou muqueux, une maladie auto‑immune active, une affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs, ainsi que les patients ayant déjà reçu un traitement pour le mélanome (à l’exception de la chirurgie), ont été exclus de l’étude.

Un total de 790 patients a été randomisé (selon un rapport 2:1) pour recevoir soit du nivolumab (n = 526) administré pendant 30 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines, soit un placebo (n = 264), pendant 1 an maximum ou jusqu’à récidive de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon la catégorie T (T3b versus T4a versus T4b) de l’AJCC, 8^e édition. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 26 semaines pendant les années 1 à 3, puis toutes les 52 semaines pendant les années 3 à 5. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par l’investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d’un nouveau mélanome primaire ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier. Les critères secondaires d’évaluation incluaient la SG et la survie sans métastases à distance (SSMD).

Les caractéristiques à l’inclusion étaient de manière générale équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 62 ans (de 19 à 92), 61 % étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Le score du statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (94 %) ou de 1 (6 %). Soixante pour cent des patients présentaient une maladie de stade IIB et 40 % présentaient une maladie de stade IIC.

Lors d’une analyse intermédiaire primaire prédéfinie (suivi minimum de 7,8 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec le nivolumab par rapport au placebo avec un HR de 0,42 (IC à 95 % : 0,30 ; 0,59 ; p < 0,0001). Lors d’une analyse descriptive actualisée de la SSR (suivi minimum de 15,6 mois), le nivolumab a continué de démontrer une amélioration de la SSR avec un HR de 0,53 (IC à 95 % : 0,40 ; 0,71). La SG n’était pas mature. Les résultats des analyses avec un suivi minimum de 15,6 mois sont résumés dans le Tableau 15 et la Figure 8.

Tableau 15 :  Résultats d’efficacité (CA20976K)

^a  Sur la base d’un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié.
^b  Sur la base des estimations de Kaplan‑Meier.

Le bénéfice de la SSR était cohérent dans les sous‑groupes principaux, notamment ceux en fonction du stade de la maladie, de la catégorie T et de l’âge.

Figure 8 :  Survie sans récidive (CA20976K)

Survie sans récidive évaluée par l’investigateur (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données du 21 février 2023, suivi minimum de 15,6 mois

Les données concernant l’expression tumorale de PD-L1 étaient disponibles pour 302 (38,2 %) des 790 patients randomisés (36,3 % pour le bras recevant du nivolumab et 42,0 % pour le bras recevant le placebo), l’expression de PD-L1 n’étant pas un facteur de stratification pour la randomisation. Les analyses exploratoires de la SSR selon l’expression de PD-L1 ont montré que le HR pour le nivolumab par rapport au placebo était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,84) chez les patients (N = 167) présentant une expression de PD-L1 ≥ 1 %, de 0,82 (IC à 95 % : 0,44 ; 1,54) chez les patients (N = 135) présentant une expression de PD-L1 < 1 % et de 0,50 (IC à 95 % : 0,34 ; 0,73) chez les patients (N = 488) présentant une expression de PD-L1 indéterminée/non rapportée/non évaluable.

Étude de phase 3 randomisée comparant nivolumab versus ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209238). L’étude incluait des patients adultes, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, atteints d’un mélanome à un stade IIIb/c ou à un stade IV selon l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7^e édition, confirmé par histologie et totalement réséqué par intervention chirurgicale. Selon l’AJCC 8^e édition, cela correspond à des patients dont les ganglions lymphatiques sont atteints ou présentant des métastases. Les patients étaient inclus quel que soit le statut PD‑L1 de leur tumeur. Les patients ayant des antécédents de maladie auto‑immune, et toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l’exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation), ayant reçu un traitement antérieur par anticorps anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1, anti‑PD‑L2, anti‑CD137 ou anti CTLA‑4 (notamment l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co‑stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T) étaient exclus de l’étude.

Un total de 906 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 453) toutes les 2 semaines soit ipilimumab à la posologie de 10 mg/kg (n = 453) toutes les 3 semaines pendant 4 doses, puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu’à 1 an. La randomisation était stratifiée selon l’expression tumorale de PD‑L1 (≥ 5 % versus < 5 %/indéterminé) et selon le stade de la maladie d’après le système de classification de l’AJCC. Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 12 semaines pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois par la suite. Le critère d’évaluation principal était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par l’investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d’un nouveau mélanome primaire ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 55 ans (de 18 à 86), 58 % étaient de sexe masculin et 95 % étaient de type caucasien. Le score du statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (90 %) ou de 1 (10 %). La majorité des patients avaient une maladie de stade III selon l’AJCC (81 %) et 19 % avaient une maladie de stade IV. Quarante‑huit pourcent des patients présentaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32 % présentaient une ulcération de la tumeur. Quarante‑deux pourcent des patients étaient positifs à la mutation BRAF V600, 45 % présentaient un gène BRAF de type sauvage et 13 % avaient un statut inconnu du gène BRAF. En ce qui concerne l’expression tumorale de PD‑L1, 34 % des patients avaient une expression de PD‑L1≥ 5 % et 62 % avaient une expression de PD‑L1< 5 % comme défini dans le protocole de l’essai clinique. Parmi les patients présentant une expression tumorale de PD‑L1 quantifiable, la répartition des patients entre les groupes de traitement était équilibrée. L’expression tumorale de PD‑L1 était déterminée en utilisant le test PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.

Lors d’une analyse intermédiaire primaire prédéfinie (suivi minimum de 18 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec nivolumab par rapport à ipilimumab avec un HR de 0,65 (IC à 97,56 % : 0,51 ; 0,83 ; p‑value log‑rank stratifié < 0,0001). Lors d’une analyse descriptive actualisée de la SSR, avec un suivi minimum de 24 mois, l’amélioration de la SSR était confirmée avec un HR de 0,66 (IC à 95 % : 0,54 ; 0,81 ; p < 0,0001) et la SG n’était pas mature. Les résultats d’efficacité avec un suivi minimum de 36 mois (analyse finale prédéfinie de la SSR) et de 48 mois (analyse finale prédéfinie de la SG) sont présentés dans le Tableau 16 et aux Figures 9 et 10 (toute la population randomisée).

Tableau 16 :  Résultats d’efficacité (CA209238)

^a  Provenant d’un modèle de risques proportionnels stratifié.

Avec un suivi minimum de 36 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSR chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab 10 mg/kg. Le bénéfice de la SSR était démontré de manière constante dans les sous‑groupes, notamment en fonction de l’expression tumorale de PD‑L1, du statut du gène BRAF et du stade de la maladie. Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 9, l’étude a continué à démontrer une amélioration de la SSR dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab. Le bénéfice de la SSR a été maintenu entre tous les sous‑groupes.

Figure 9 :  Survie sans récidive (CA209238)

Survie sans récidive (mois)

Nombre de patients à risque

Figure 10 :  Survie globale (CA209238)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 10, la médiane de SG n’était atteinte dans aucun des groupes (HR = 0,87, IC à 95,03 % : 0,66 ; 1,14 ; valeur p : 0,3148). Les données de survie globale sont biaisées par les effets des traitements anti‑cancéreux efficaces ultérieurs. Un traitement ultérieur par voie systémique a été reçu par 33 % et 42 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement. L’immunothérapie ultérieure (incluant un traitement par anti‑PD1, par anticorps anti‑CTLA‑4 ou par une autre immunothérapie) a été administrée à 23 % et 34 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement.

La qualité de vie (QdV) avec le nivolumab est restée stable et proche de la valeur de référence lors du traitement, évaluée par des échelles valides et fiables comme l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ‑C30, l’indice d’utilité EQ‑5D et l’échelle visuelle analogique (EVA).

Cancer bronchique non à petites cellules

Traitement néoadjuvant du CBNPC

Étude randomisée de phase 3, en ouvert avec nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine vs une chimiothérapie à base de sels de platine (CA209816)
La sécurité et l’efficacité de nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pendant 3 cycles ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209816). L’étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, une maladie mesurable (selon les critères RECIST version 1.1) et dont les tumeurs correspondaient à un CBNPC résécable, histologiquement confirmé, de stade IB (≥ 4 cm), II ou IIIA (selon les critères de stadification de la 7^e édition de l’AJCC/Union internationale contre le cancer (UICC)).

Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et qui représentent une population de patients atteints d’une maladie de Stade II à IIIA, selon les critères de stadification de la 7^e édition de l’AJCC/UICC : tout patient présentant une taille de tumeur ≥ 5 cm ; tout patient atteint d'une maladie de stade N1 ou N2 (indépendamment de la taille de la tumeur primitive) ; les patients présentant de multiples nodules tumoraux dans le même lobe ou dans d'autres lobes ipsilatéraux ; les patients atteints de tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre viscérale, la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou de tumeurs affectant la bronche souche ; ou de tumeurs associées à une atélectasie ou une pneumopathie inflammatoire obstructive qui se propage à la région hilaire ou affecte l’intégralité du poumon.

L’étude n’a pas inclus de patients présentant une tumeur de stade N2 envahissant également le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène, ou avec un ou plusieurs nodules tumoraux distincts dans un lobe ipsilatéral différent.

Les patients atteints de CBNPC non résécable ou métastatique, présentant des mutations connues de l’EGFR ou des translocations connues ALK (les tests pour les mutations de l’EGFR ou les translocations ALK n’étaient pas obligatoires à l’entrée dans l’étude), d'une neuropathie périphérique de Grade 2 ou supérieur, d'une maladie auto‑immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. La randomisation était stratifiée selon le niveau d’expression tumorale de PD‑L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou non quantifiable), le stade de la maladie (IB/II vs IIIA), et le sexe (masculin vs féminin). Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD‑L1 de leur tumeur. L’expression tumorale de PD‑L1 était déterminée en utilisant le test PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.

Un total de 358 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179). Les patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu 360 mg de nivolumab administrés par voie intraveineuse en 30 minutes en association à une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait, selon le choix de l’investigateur : paclitaxel 175 mg/m² ou 200 mg/m² et carboplatine (ASC de 5 ou 6, toutes histologies) ; pémétrexed 500 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (histologie non épidermoïde) ; ou gemcitabine 1 000 mg/m² ou 1 250 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (histologie épidermoïde). Dans le bras chimiothérapie, deux options supplémentaires de schéma thérapeutique comprenaient : vinorelbine 25 mg/m² ou 30 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² ; ou docétaxel 60 mg/m² ou 75 mg/m² et cisplatine 75 mg/m² (toutes histologies).

Les évaluations tumorales ont été réalisées à l’inclusion, dans les 14 jours suivant la chirurgie, toutes les 12 semaines après la chirurgie pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, et une fois par an pendant 5 ans jusqu’à la récidive ou la progression de la maladie. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie sans événement (SSE) selon l’évaluation de la revue indépendante centralisée en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR) et le taux de réponse complète pathologique (RCp) selon une revue anatomopathologique indépendante en aveugle (Blinded Independent Pathology Review, BIPR). La SG était le principal critère secondaire d’efficacité et les critères d’évaluation exploratoires comprenaient la faisabilité de la chirurgie.

Les caractéristiques à l’inclusion chez la population en ITT étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge médian était de 65 ans (de 34 à 84 ans) avec 51 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 7 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 50 % des patients étaient d’origine asiatique, 47 % étaient de type caucasien et 71 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (67 %) ou de 1 (33 %) ; 50 % des patients présentaient un statut PD‑L1 ≥ 1 % et 43 % des patients présentaient un statut PD‑L1 < 1 % ; 5 % présentaient une maladie de stade IB, 17 % de stade IIA, 13 % de stade IIB et 64 % de stade IIIA ; 51 % présentaient une histologie épidermoïde et 49 % une histologie non épidermoïde ; et 89 % étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs. La chirurgie définitive a été réalisée chez 83 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et chez 75 % des patients dans le bras chimiothérapie. Le traitement adjuvant systémique a été reçu par 14,8 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et par 25 % des patients dans le bras chimiothérapie.

Lors de l’analyse finale de la RCp et de l’analyse intermédiaire pré‑définie de la SSE (suivi minimum de 21 mois) réalisées chez tous les patients randomisés, une amélioration statistiquement significative de la RCp et de la SSE a été démontrée pour les patients randomisés du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine comparé à la chimiothérapie seule. Le taux de réponse RCp était de 24 % dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 2,2 % dans le bras chimiothérapie (différence de la RCp : 21,6 ; IC à 99 % : 13,0 à 30,3 ; odds ratio de la RCp : 13,9 ; IC à 99 % : 3,49 à 55,75 ; p‑value stratifiée < 0,0001). La SSE médiane était de 31,6 mois dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 20,8 mois dans le bras chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 97,38 % : 0,43 à 0,91 ; p‑value log‑rank stratifié de 0,0052). Le HR pour la SG était de 0,57 (IC à 99,67 % : 0,30 ; 1,07) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule.

Analyse exploratoire des sous‑groupes selon l’expression tumorale de PD‑L1 et le stade de la maladie
Les principaux résultats d’efficacité pour le sous‑groupe de patients présentant une expression tumorale de PD‑L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II‑IIIA à partir d’une analyse exploratoire ayant un suivi minimum de 32,9 mois sont présentés dans le Tableau 17.

Tableau 17 :  Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale PD‑L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II‑IIIA^* (CA209816)

^a  Sur la base d’un modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié.
^b  Estimation de Kaplan‑Meier.
^c  Sur la base de la méthode de Clopper et Pearson.
^d  L’intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour la différence non pondérée a été calculé à l’aide de la méthode de Newcombe.
*  Critères de stadification de la 7^e édition de l’AJCC/UICC.
Le suivi minimum pour la SSE était de 32,9 mois, gel des données du 6 septembre 2022
RCp, gel des données : 28 juillet 2020

Les courbes de Kaplan‑Meier pour la SSE pour le sous‑groupe de patients présentant une expression tumorale de PD‑L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II‑IIIA, avec un suivi minimum de 32,9 mois, sont présentées dans la Figure 11.

Figure 11 :  Courbes de Kaplan‑Meier pour la SSE chez les patients présentant une expression tumorale de PD‑L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II‑IIIA (CA209816)

Survie sans événement selon le BICR (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données du 6 septembre 2022, suivi minimum de 32,9 mois

Au moment de l’analyse actualisée de la SSE, une analyse intermédiaire de la SG a été réalisée (suivi minimum de 32,9 mois). Le HR descriptif et exploratoire pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD‑L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II‑IIIA était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,83) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule. Les courbes de Kaplan‑Meier pour la SG pour le sous‑groupe de patients présentant une expression tumorale de PD‑L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II‑IIIA, avec un suivi minimum de 32,9 mois, sont présentées dans la Figure 12.

Figure 12 :  Courbes de Kaplan‑Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD‑L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II‑IIIA (CA209816)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Basée sur le gel des données du 6 septembre 2022, suivi minimum de 32,9 mois

Traitement de première ligne du CBNPC

Étude randomisée de phase 3 comparant nivolumab en association à l’ipilimumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine versus 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine (CA2099LA)
La tolérance et l’efficacité de nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA2099LA). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde histologiquement confirmé, de stade IV ou récurrent (selon la 7^e classification de l’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)), présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et n’ayant reçu aucun traitement anticancéreux antérieur (y compris, inhibiteurs de l’EGFR et d’ALK). Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD‑L1 de leur tumeur.

Les patients présentant des mutations sensibilisantes de l’EGFR ou des translocations ALK, des métastases cérébrales actives (non traitées), une méningite carcinomateuse, une maladie auto‑immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l’état initial 2 semaines au moins avant l'inclusion, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’histologie (épidermoïde ou non épidermoïde), du taux d’expression de PD‑L1 de la tumeur (≥ 1 % versus < 1 %) et du sexe (masculin versus féminin).

Un total de 719 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 361) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 358). Les patients du bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu nivolumab 360 mg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 2 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 4 cycles ; les patients atteints de CBNPC non épidermoïde pouvaient recevoir, de façon optionnelle, un traitement de maintenance par pémétrexed.
La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : carboplatine (ASC de 5 ou 6) et pémétrexed 500 mg/m², ou cisplatine 75 mg/m² et pémétrexed 500 mg/m² dans le CBNPC non épidermoïde, ou carboplatine (ASC de 6) et paclitaxel 200 mg/m² dans le CBNPC épidermoïde.

Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l’investigateur considérait qu’il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un événement indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l’étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l’étude.

Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude CA2099LA étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L’âge médian était de 65 ans (de 26 à 86 ans), dont 51 % ≥ 65 ans et 10 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (89 %) et de sexe masculin (70 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (31 %) ou de 1 (68 %), 57 % des patients présentaient un statut PD‑L1 ≥ 1 % et 37 % des patients présentaient un statut PD‑L1 < 1 %, 31 % présentaient une histologie épidermoïde et 69 % présentaient une histologie non épidermoïde, 17 % présentaient des métastases cérébrales et 86 % étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs. Aucun patient n’avait reçu d’immunothérapie antérieure.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité de l’étude CA2099LA était la SG. Les critères additionnels d’évaluation de l’efficacité étaient la SSP, l’ORR et la durée de la réponse évalués par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR).

L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SG, la SSP et l’ORR chez les patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine par rapport au bras chimiothérapie à base de sels de platine seule lors de l’analyse intermédiaire prédéfinie, lorsque 351 événements ont été observés (87 % du nombre d’événements prévus pour l’analyse finale). Le suivi minimal pour la SG était de 8,1 mois.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans la Figure 13 (analyse de la SG mise à jour avec un suivi minimal de 12,7 mois) et dans le Tableau 18 (analyse principale avec un suivi minimal de 8,1 mois).
Une analyse actualisée de l’efficacité a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 12,7 mois (voir Figure 13). Au moment de l’analyse, le hazard ratio pour la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,55, 0,80) et le hazard ratio pour la SSP était de 0,68 (IC à 95 % : 0,57, 0,82).

Figure 13 :  Courbe de Kaplan‑Meier de la SG (CA2099LA)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Tableau 18 :  Résultats d’efficacité (CA2099LA)

^a  Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.
^b  La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0329 pour cette analyse intermédiaire.
^c  La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0252 pour cette analyse intermédiaire.
^d  Estimation de Kaplan‑Meier.
^e  Proportion avec réponse complète ou partielle; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
^f  La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire.
^g  Sur la base des estimations de Kaplan‑Meier de la durée de la réponse.
CMH = Cochran‑Mantel‑Haenszel

Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras d’association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente (notamment anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1 et anti‑CTLA4) a été administrée à 3,9 % et 27,9 % des patients du bras d’association et du bras chimiothérapie, respectivement.

Dans l’analyse descriptive en sous‑groupes relative à la chimiothérapie de l’étude CA2099LA, un bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie avec histologie épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et chez les patients avec histologie non épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492).

Le Tableau 19 résume les résultats d’efficacité de SG, de SSP et d’ORR selon l’expression tumorale de PD‑L1 dans les analyses en sous‑groupe pré‑spécifiées au protocole.

Tableau 19 :  Résultats d’efficacité selon l’expression tumorale de PD‑L1 (CA2099LA)

^a  Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié.

Un total de 70 patients atteints d’un CBNPC âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l’étude CA2099LA (37 patients dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie et 33 patients dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74 ; 2,52) et un HR de 1,12 en SSP (IC à 95 % : 0,64 ; 1,96) ont été observés pour nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie versus chimiothérapie dans ce sous‑groupe de patients. L’ORR était de 27,0 % dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras chimiothérapie. Quarante‑trois pourcent des patients âgés de ≥ 75 ans ont arrêté le traitement par nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie. Les données d’efficacité et de tolérance du nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie étaient limitées pour cette population de patients.

Dans une analyse de sous‑groupe, un moindre bénéfice de survie a été observé pour nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui n’ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Traitement du CBNPC après une chimiothérapie antérieure

CBNPC de type épidermoïde

Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209017)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209017). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD‑L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto‑immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l’état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie (< 10 mg par jour de prednisone ou équivalents).

Un total de 272 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 135) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit docétaxel (n = 137) à la posologie de 75 mg/m² toutes les 3 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines. Le critère principal était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP évalués par les investigateurs. L'amélioration des symptômes et de l'état de santé général ont été évalués en utilisant le score LCSS (Lung cancer symptom score), l'indice moyen de pénibilité des symptômes et l'échelle visuelle analogique EQ‑5D (EQ‑VAS), respectivement.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge moyen était de 63 ans (de 39 à 85 ans), dont 44 % ≥ 65 ans et 11 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (93 %) et de sexe masculin (76 %). Trente‑et‑un pourcent avaient une progression de la maladie pour meilleure réponse au traitement antérieur le plus récent, et 45 % ont reçu nivolumab dans les 3 mois suivant la fin de leur traitement antérieur le plus récent. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (24 %) ou 1 (76 %).

Les courbes de Kaplan‑Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 14.

Figure 14 :  Courbes de Kaplan‑Meier pour la SG (CA209017)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous‑groupes de patients. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD‑L1 positif ou négatif de la tumeur (seuils d'expression membranaire tumorale de 1 %, 5 % ou 10 %). Cependant, le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD‑L1) n'a pas été complètement élucidé. Avec un suivi minimum de 62,6 mois, le bénéfice en SG demeure toujours démontré entre les sous‑groupes.

L'étude CA209017 incluait un nombre limité de patients âgés de ≥ 75 ans (11 dans le groupe nivolumab et 18 dans le groupe docétaxel). Nivolumab a montré moins d'effet en valeur numérique sur la SG (HR 1,85 ; IC à 95 % : 0,76 ; 4,51), la SSP (HR = 1,76 ; IC à 95 % : 0,77 ; 4,05) et l’ORR (9,1 % vs 16,7 %). En raison de la petite taille de l'échantillon, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 20.

Tableau 20 :  Résultats d'efficacité (CA209017)

^a  Six patients (4 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab.
“⁺”  Indique une donnée censurée.

Le taux d'amélioration des symptômes liés à la maladie, mesuré par le score LCSS (Lung Cancer Symptom Score), était similaire entre le bras nivolumab (18,5 %) et le bras docétaxel (21,2 %). La moyenne EQ‑VAS a augmenté au fil du temps pour les deux groupes de traitement, suggérant un meilleur état de santé global pour les patients restants sous traitement.

Etude de phase 2 monobras (CA209063)
L'étude CA209063 monobras, en ouvert a été menée chez 117 patients avec un CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après au moins deux lignes de traitement ; par ailleurs les critères d'inclusion étaient similaires à ceux appliqués dans l'étude CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a montré un ORR de 14,5 % (IC à 95 % : 8,7 ; 22,2), une survie globale médiane de 8,21 mois (IC à 95 % : 6,05 ; 10,9 mois), et une SSP médiane de 1,87 mois (IC à 95 % : 1,77 ; 3,15 mois). La SSP a été mesurée selon les critères RECIST, version 1.1. Le taux de survie estimé à 1 an était de 41 %.

Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209171)
L’étude CA209171 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d’un CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique préalablement traités. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les 811 patients traités, 103 (13 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 686 (85 %) étaient âgés de moins de 75 ans et 125 (15 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général du nivolumab était similaire dans les sous‑groupes. Les résultats d’efficacité basés sur l’ORR évalué par l’investigateur sont présentés dans le Tableau 21 ci‑dessous.

Tableau 21 :  ORR basé sur les réponses des patients évaluables – en totalité et par sous‑groupe (CA209171)

^a  inclut les réponses confirmées et non confirmées, les scanners étaient obligatoires uniquement aux semaines 8/9 et 52.
^b  RC + RP, intervalle de confiance basé sur la méthode Clopper et Pearson

CBNPC de type non‑épidermoïde

Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209057)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type non‑épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209057). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement antérieur par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine pouvant inclure un traitement de maintenance. Une ligne de traitement supplémentaire par ITK était autorisée chez les patients présentant une mutation connue de l’EGFR ou une translocation de ALK. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD‑L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto‑immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l’état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.

Un total de 582 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines (n = 292), soit docétaxel à la posologie de 75 mg/m² toutes les 3 semaines (n = 290). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST version 1.1. Le critère principal était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP évalués par les investigateurs. Des analyses supplémentaires en sous‑groupes pré‑spécifiées ont été menées pour évaluer l’efficacité de l’expression tumorale de PD‑L1 aux niveaux prédéfinis de 1 %, 5 % et 10 %. Une évaluation en fonction des intervalles discrets d'expression de PD‑L1 n’a pas été incluse dans les analyses pré‑spécifiées en raison de la petite taille des échantillons dans les intervalles.

Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant le début de traitement ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d’effectuer des analyses pré‑planifiées de l’efficacité selon l’expression tumorale de PD‑L1. L’expression tumorale de PD‑L1 était déterminée en utilisant le test PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.

L'âge médian était de 62 ans (de 21 à 85 ans), dont 34 % ≥ 65 ans et 7 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et de sexe masculin (55 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (31 %) ou 1 (69 %). Soixante‑dix‑neuf pourcent des patients étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs.

Les courbes de Kaplan‑Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 15.

Figure 15 :  Courbes de Kaplan‑Meier pour la SG (CA209057)

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque