SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
RoActemra, 162 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 162 mg tocilizumab in 0,9 ml.
Tocilizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-humaan monoklonaal antilichaam van de immunoglobuline G1 (IgG1) subklasse, dat gericht is tegen de oplosbare en membraangebonden interleukine-6-receptoren.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.
De oplossing is kleurloos tot lichtgeel.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
RoActemra, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor
de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen die niet eerder werden behandeld met MTX.
de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD’s) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten.
RoActemra kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra, in combinatie met MTX, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade, aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) bij patiënten van 1 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met NSAID's en systemische corticosteroïden. RoActemra kan als monotherapie worden gegeven (in geval van intolerantie voor MTX of wanneer behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met MTX.
RoActemra, in combinatie met MTX, is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX. RoActemra kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is.
RoActemra is geïndiceerd voor de behandeling van Giant Cell Arteritis (reuscelarteritis, GCA) bij volwassenen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De subcutane formulering van tocilizumab wordt toegediend door middel van een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik, voorzien van een naald met veiligheidsmechanisme. De behandeling moet worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA en/of GCA. De eerste injectie moet toegediend worden onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Een patiënt of ouder/voogd mag alleen zelf injecteren met RoActemra als de arts beslist dat dit kan en als de patiënt of ouder/voogd toestemming geeft voor medische controle, indien nodig, en getraind is in de juiste injectietechniek.
Patiënten die overstappen van intraveneuze behandeling met tocilizumab naar subcutane toediening moeten hun eerste subcutane dosis toedienen op het tijdstip van de volgende geplande intraveneuze dosis onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met RoActemra worden behandeld.
De mogelijkheid van subcutane thuistoediening moet per patiënt of ouder/voogd beoordeeld worden en de patiënten of ouder/voogd moeten geïnstrueerd worden om een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren voordat de volgende dosis wordt toegediend, als zij symptomen van een allergische reactie hebben ervaren. Patiënten moeten onmiddellijk medische hulp zoeken bij het ontwikkelen van symptomen van ernstige allergische reacties (zie rubriek 4.4).
Dosering
RA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week.
Er is beperkte informatie beschikbaar over het omzetten van patiënten van de RoActemra intraveneuze formulering naar de RoActemra subcutane formulering met vaste dosis. Het doseringsinterval van eenmaal per week moet worden aangehouden.
Patiënten die overstappen van een intraveneuze naar een subcutane formulering moeten hun eerste subcutane dosis, in plaats van de volgende geplande intraveneuze dosis, toedienen onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
GCA
De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week in combinatie met een afbouwende glucocorticoïdenbehandeling. RoActemra kan als monotherapie gegeven worden na het staken van glucocorticoïden.
RoActemra monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen (zie rubriek 4.4).
Gezien het chronische karakter van GCA moet behandeling van meer dan 52 weken bepaald worden aan de hand van ziekteactiviteit, oordeel van de arts en keuze van de patiënt.
RA en GCA
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4)
Leverenzymafwijkingen
Laboratorium-waarde | Actie |
> 1 tot 3 x Upper Limit of Normal (ULN) | Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte DMARD’s (RA) of immunomodulerende middelen (GCA), indien aangewezen. |
> 3 tot 5 x ULN | Onderbreek de behandeling met RoActemra tot de waarde van < 3 x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor de waarde > 1 tot 3 x ULN. |
> 5 x ULN | Staak de behandeling met RoActemra. |
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Bij patiënten die niet eerder met RoActemra zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 109/l heeft.
Laboratorium-waarde | Actie |
ANC > 1 | Handhaaf de dosering. |
ANC 0,5 tot 1 | Onderbreek de behandeling met RoActemra. |
ANC < 0,5 | Staak de behandeling met RoActemra. |
Laag aantal trombocyten
Laboratorium-waarde | Actie |
50 tot 100 | Onderbreek de behandeling met RoActemra. |
< 50 | Staak de behandeling met RoActemra. |
RA en GCA
Gemiste dosis
Als een patiënt een wekelijkse subcutane injectie van RoActemra mist, binnen 7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis op de volgende geplande dag toe te dienen. Als een patiënt een om de week subcutane injectie van RoActemra mist, binnen 7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis meteen toe te dienen en de volgende dosis op de volgende geplande dag toe te dienen.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij oudere patiënten ≥ 65 jaar.
Verminderde nierfunctie
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie. RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten moet de nierfunctie nauwgezet worden gecontroleerd.
Verminderde leverfunctie
RoActemra is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Daarom kunnen geen aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering van RoActemra bij kinderen vanaf de geboorte tot jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in het lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd. RoActemra kan alleen of in combinatie met MTX worden gegeven.
sJIA-patiënten:
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 1 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per week bij patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen.
Patiënten moeten minstens 10 kg wegen als ze RoActemra subcutaan krijgen.
pJIA-patiënten:
De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 2 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 3 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen.
Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (sJIA en pJIA)
Indien aangewezen, moet de dosis van gelijktijdig gebruikte MTX en/of andere geneesmiddelen worden aangepast of moet het gebruik ervan gestaakt worden en moet dosering met tocilizumab worden onderbroken totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij sJIA of pJIA veel comorbiditeit is die invloed kan hebben op laboratoriumwaardes, moet de beslissing om te stoppen met tocilizumab bij een laboratoriumafwijking gebaseerd zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt.
Leverenzymafwijkingen
Laboratoriumwaarde | Actie |
> 1 tot 3 x ULN | Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. |
> 3 x ULN tot 5 x ULN | Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. |
> 5 x ULN | Staak de behandeling met RoActemra. |
Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC)
Laboratoriumwaarde | Actie |
ANC > 1 | Handhaaf de dosering. |
ANC 0,5 tot 1 | Onderbreek de behandeling met RoActemra. |
ANC < 0,5 | Staak de behandeling met RoActemra |
Laag aantal trombocyten
Laboratoriumwaarde | Actie |
50 tot 100 | Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. |
< 50 | Staak de behandeling met RoActemra. |
Verlaging van de doseringsfrequentie van tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek is niet onderzocht bij sJIA- of pJIA-patiënten.
De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering van RoActemra bij kinderen met andere aandoeningen dan sJIA of pJIA zijn niet vastgesteld.
Beschikbare gegevens van de intraveneuze formulering suggereren dat er klinische verbetering wordt gezien binnen 12 weken na het starten van de behandeling met RoActemra. Het voortzetten van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer bij een patiënt binnen deze termijn geen verbetering wordt gezien.
Gemiste dosis
Als een sJIA-patiënt een subcutane wekelijkse injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis toe te dienen op het volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane 2-wekelijkse injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen na de geplande dosis, moet hij/zij geïnstrueerd worden om de gemiste dosis meteen toe te dienen en de volgende dosis toe te dienen op het volgende geplande tijdsstip.
Als een pJIA-patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist binnen 7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij de gemiste dosis meteen toedienen en moet de volgende dosis toegediend worden op het volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane injectie van RoActemra mist meer dan 7 dagen na de geplande dosis, of als hij/zij onzeker is wanneer de injectie toegediend moet worden, moet de arts of apotheker geraadpleegd worden.
Wijze van toediening
RoActemra is voor subcutaan gebruik.
Patiënten mogen zichzelf injecteren met RoActemra na adequate training in de injectietechniek en wanneer hun arts beslist dat dit kan. De gehele inhoud (0,9 ml) van de voorgevulde spuit moet worden toegediend als een subcutane injectie. De aanbevolen injectieplaatsen (buik, dijbeen en bovenarm) moeten afgewisseld worden en injecties mogen nooit gegeven worden in moedervlekken, littekens of gebieden waar de huid gevoelig, gekneusd, rood, hard of beschadigd is.
De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.
Uitgebreide instructies voor de toediening van RoActemra met een voorgevulde spuit staan vermeld in de bijsluiter. Zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 4510 patiënten behandeld met RoActemra in klinische onderzoeken; de meerderheid van deze patiënten nam deel aan RA-onderzoeken bij volwassenen (n = 4009), terwijl de rest van de ervaring van GCA- (n = 149), pJIA- (n = 240) en sJIA-onderzoeken (n = 112) komt. Het veiligheidsprofiel van RoActemra tussen deze indicaties blijft vergelijkbaar en ongedifferentieerd.
De meest gerapporteerde bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-spiegel.
De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en overgevoeligheidsreacties.
Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van RoActemra en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma’s zijn weergegeven in tabel 1 naar MedDRA‑systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie van elke bijwerking is gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1. Bijwerkingen die optreden bij patiënten behandeld met RoActemra
MedDRA systeem/orgaanklasse | Frequentiegroepen en voorkeurstermen | |||
Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | |
Infecties en parasitaire aandoeningen | Bovensteluchtweginfecties | Cellulitis, Pneumonie, Orale herpes simplex, Herpes zoster | Diverticulitis |
|
Bloed- en lymfestelselaandoeningen |
| Leukopenie, Neutropenie, Hypofibrinogenemie |
|
|
Immuunsysteemaandoeningen |
|
|
| Anafylaxie (fataal)1,2,3 |
Endocriene aandoeningen |
|
| Hypothyreoïdie |
|
Voedings- en stofwisselingsstoornissen | Hypercholesterolemie* |
| Hyper-triglyceridemie |
|
Zenuwstelselaandoeningen |
| Hoofdpijn, Duizeligheid |
|
|
Oogaandoeningen |
| Conjunctivitis |
|
|
Bloedvataandoeningen |
| Hypertensie |
|
|
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen |
| Hoesten, Dyspneu |
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen |
| Buikpijn, Ulceraties in de mond, Gastritis | Stomatitis, Maagulcus |
|
Lever- en galaandoeningen |
|
|
| Geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, Hepatitis, Geelzucht. |
Huid- en onderhuidaandoeningen |
| Huiduitslag, |
| Stevens-Johnson‑syndroom3 |
Nier- en urinewegaandoeningen |
|
| Nefrolithiase |
|
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | Reacties op de injectieplaats | Perifeer oedeem, Overgevoeligheidsreactie |
|
|
Onderzoeken |
| Levertransaminasenstijging, Gewichtstoename, |
|
|
* inclusief verhogingen welke verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder)
1 Zie rubriek 4.3
2 Zie rubriek 4.4
3 Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken.
Subcutaan gebruik
RA
De veiligheid van subcutane RoActemra in RA is onderzocht in een dubbelblinde, gecontroleerde, multicenterstudie, SC-I. SC-I was een non-inferioriteitsstudie waarbij de werkzaamheid en veiligheid van subcutane RoActemra 162 mg, wekelijks toegediend, werd vergeleken met 8 mg/kg intraveneuze toediening bij 1262 patiënten met RA. Alle patiënten kregen als achtergrondbehandeling non-biologic DMARD(’s). De veiligheid en immunogeniciteit, waargenomen voor subcutaan toegediende RoActemra, was gelijk aan het bekende veiligheidsprofiel van intraveneus toegediende RoActemra en er werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen waargenomen (zie tabel 1). Een hogere frequentie van reacties op de injectieplaats werd waargenomen in de subcutaan-armen vergeleken met de placebo subcutane injecties in de intraveneus-armen.
Reacties op de injectieplaats
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode in SC-I was de frequentie van reacties op de injectieplaats 10,1% (64/631) en 2,4% (15/631) voor respectievelijk de wekelijkse subcutane RoActemra-injecties en de wekelijkse subcutane placebo-injecties (intraveneus-groep). Deze reacties op de injectieplaats (waaronder erytheem, pruritus, pijn en hematoom) waren licht tot matig in ernst. Het merendeel verdween zonder enige behandeling en er was geen noodzaak om het geneesmiddel te staken.
Immunogeniciteit
In SC-I werd een totaal van 625 patiënten, behandeld met wekelijks 162 mg RoActemra, getest op anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde in de 6 maanden durende gecontroleerde periode. Vijf patiënten (0,8%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan ontwikkelden allen neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Eén patiënt had een positief testresultaat voor IgE-isotype (0,2%).
In SC-II werd een totaal van 434 patiënten, behandeld met om de week 162 mg RoActemra, getest op anti-RoActemra-antilichamen. Dit gebeurde tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde periode. Zeven patiënten (1,6%) ontwikkelden positieve anti-RoActemra-antilichamen en daarvan ontwikkelden zes patiënten (1,4%) neutraliserende anti-RoActemra-antilichamen. Vier patiënten hadden een positief testresultaat voor IgE-isotype (0,9%).
Er werd geen correlatie gezien tussen de ontwikkeling van antilichamen en de klinische respons of het optreden van bijwerkingen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij routinematig laboratoriumonderzoek bij 2,9% van de patiënten, die werden behandeld met de wekelijkse subcutane dosis, een daling van het aantal neutrofielen gezien tot minder dan 1 × 109/l.
Er was geen duidelijke relatie tussen de dalingen in het aantal neutrofielen onder 1 × 109/l en het optreden van ernstige infecties.
Trombocyten
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij routinematig laboratoriumonderzoek bij geen van de patiënten, die werden behandeld met de wekelijkse subcutane dosis, een daling gezien van het aantal trombocyten tot ≤ 50 × 103/μl.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij routinematig laboratoriumonderzoek bij 6,5% en 1,4% van de patiënten, die werden behandeld met de wekelijkse subcutane dosis, respectievelijk een ALAT- of ASAT-verhoging gezien van ≥ 3 x ULN.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde SC-I klinische studie met RoActemra werd bij routinematig laboratoriumonderzoek bij 19% van de patiënten, die werden behandeld met de wekelijkse subcutane dosis, aanhoudend een verhoogd totaalcholesterol gezien van > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), waarvan 9% een blijvende toename van LDL had tot 4,1 mmol/l (160 mg/dl).
sJIA (SC)
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht bij 51 pediatrische patiënten (leeftijd 1 - 17 jaar) met sJIA. Over het algemeen kwamen de bijwerkingen bij patiënten met sJIA overeen met het soort bijwerkingen dat bij patiënten met RA werd waargenomen (zie bijwerkingen hierboven).
Infecties
Het aantal infecties bij sJIA-patiënten die behandeld werden met subcutaan RoActemra was vergelijkbaar met sJIA-patiënten die behandeld werden met intraveneus RoActemra.
Reacties op de injectieplaats
In het subcutaan onderzoek (WA28118) kregen in totaal 41,2% (21/51) van de sJIA-patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan reacties op de injectieplaats. De meest gemelde reacties waren erytheem, pruritus, pijn en zwelling op de injectieplaats. Het merendeel van de gemelde reacties op de injectieplaats waren graad 1-voorvallen; geen van allen was ernstig of vereiste het staken of onderbreken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) hadden 46 van de 51 (90,2%) patiënten die op baseline getest werden op anti-tocilizumabantilichamen, ten minste één screeningstest-resultaat post-baseline. Geen enkele patiënt ontwikkelde anti-tocilizumabantilichamen post-baseline.
Laboratoriumafwijkingen
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan onderzoek (WA28118) trad een verlaging van het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 109/l op bij 23,5% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan. Een verlaging van het aantal trombocyten tot onder de 100 x 103/μl trad op bij 2% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra subcutaan. Een verhoging van ALAT of ASAT tot ≥3 x ULN trad op bij respectievelijk 9,8% en 4,0% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra subcutaan.
Lipideparameters
In het 52 weken durend, open-label, subcutaan RoActemra-onderzoek (WA28118) had 23,4% en 35,4% van de patiënten een verhoging ten opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-cholesterolwaarde tot ≥ 130 mg/dl en totaal cholesterolwaarde tot ≥ 200 mg/dl op enig moment gedurende de onderzoeksbehandeling.
pJIA (SC)
Het veiligheidsprofiel van de subcutane formulering van RoActemra is ook onderzocht bij 52 pediatrische patiënten met pJIA. De totale blootstelling bij patiënten in de pJIA-populatie die werden behandeld met RoActemra was 184,4 patiëntjaren voor intraveneus en 50,4 patiëntjaren voor subcutaan tocilizumab. Over het algemeen kwam het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten met pJIA overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra, met uitzondering van reacties op de injectieplaats (zie tabel 1). Een hoger percentage van de pJIA-patiënten kreeg reacties op de injectieplaats na subcutane injecties van RoActemra vergeleken met volwassen RA-patiënten.
Infecties
Bij het onderzoek met RoActemra subcutaan was het aantal infecties bij pJIA-patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan vergelijkbaar met pJIA-patiënten die behandeld werden met intraveneus RoActemra.
Reacties op de injectieplaats
In totaal 28,8% (15/52) van de pJIA-patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan kreeg een reactie op de injectieplaats. Deze reacties op de injectieplaats traden op bij 44% van de patiënten ≥ 30 kg vergeleken met 14,8% van de patiënten < 30 kg. De meest gemelde reacties op de injectieplaats waren erytheem, zwelling, hematoom, pijn en pruritus. Alle gemelde reacties op de injectieplaats waren niet-ernstige graad 1-voorvallen, die bij geen enkele patiënt het staken of onderbreken van de behandeling vereisten.
Immunogeniciteit
In het subcutaan RoActemra-onderzoek ontwikkelde 5,8% (3/52) positieve neutraliserende anti-tocilizumabantilichamen zonder dat een ernstige of klinisch significante overgevoeligheidsreactie optrad. Een van de 3 patiënten trok zich vervolgens terug uit het onderzoek. Er werd geen correlatie gezien tussen het ontwikkelen van antilichamen en de klinische respons of bijwerkingen.
Laboratoriumafwijkingen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek bij de totale populatie die werd behandeld met RoActemra trad een verlaging van het aantal neutrofielen tot onder de 1 x 109/l op bij 15,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan. Een verhoging van ALAT of ASAT van ≥ 3 x ULN trad op bij respectievelijk 9,6% en 3,8% van de patiënten die werden behandeld met RoActemra subcutaan. Geen van de patiënten die behandeld werden met RoActemra subcutaan had een verlaging van het aantal trombocyten tot 50 x 103/μl.
Lipideparameters
In het subcutaan RoActemra-onderzoek had 14,3% en 12,8% van de patiënten een verhoging ten opzichte van baseline van respectievelijk hun LDL-cholesterolwaarde tot ≥ 130 mg/dl en totaal cholesterolwaarde tot ≥ 200 mg/dl op enig moment gedurende de onderzoeksbehandeling.
GCA (SC)
De veiligheid van de subcutane formulering van RoActemra is onderzocht in één fase III-onderzoek (WA28119) met 251 GCA-patiënten. Het totale aantal patiëntjaren in de totale populatie die werd behandeld met RoActemra was 138,5 patiëntjaren gedurende de 12 maanden van de dubbelblinde, placebogecontroleerde fase van het onderzoek. Het algehele veiligheidsprofiel waargenomen in de RoActemra-behandelarmen kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van RoActemra (zie tabel 1).
Infecties
Het aantal infecties/ernstige infecties was vergelijkbaar tussen de groep wekelijks behandeld met RoActemra (200,2/9,7 voorvallen per 100 patiëntjaren) en de groep met placebo plus de in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling (156,0/4,2 voorvallen per 100 patiëntjaren) en de groep met placebo plus de in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling (210,2/12,5 voorvallen per 100 patiëntjaren).
Reacties op de injectieplaats
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan werd bij in totaal 6% (6/100) van de patiënten een reactie waargenomen op de plaats van de subcutane injectie. Geen van de reacties op de injectieplaats werd gemeld als ernstige bijwerking of vereiste het staken van de behandeling.
Immunogeniciteit
In de groep met wekelijks RoActemra subcutaan ontwikkelde één patiënt (1,1%, 1/95) positieve neutraliserende anti-RoActemra antilichamen, echter niet van het IgE-isotype. Deze patiënt ontwikkelde geen overgevoeligheidsreactie of reactie op de injectieplaats.
Hematologische afwijkingen:
Neutrofielen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoek met RoActemra, had 4% van de patiënten in de wekelijks met RoActemra subcutaan behandelde groep een verlaagd aantal neutrofielen van onder de 1 x 109/l. Dit werd in geen van de groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Trombocyten
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoek met RoActemra, had één patiënt (1%, 1/100) in de groep met wekelijks RoActemra subcutaan eenmalig een tijdelijk verlaagd aantal trombocyten van < 100 x 103/µl zonder geassocieerde bloedingen. Een verlaagd aantal trombocyten van onder de 100 x 103/µl werd in geen van de groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling waargenomen.
Stijging van levertransaminasen
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoek met RoActemra had 3% van de patiënten in de groep die wekelijks werd behandeld met RoActemra subcutaan een verhoging van ALAT ≥ 3x ULN, vergeleken met 2% in de groep met placebo plus in 52 weken afbouwende prednisonbehandeling en geen patiënten in de groep met placebo plus in 26 weken afbouwende prednisonbehandeling. Bij 1% van de patiënten in de groep met wekelijks RoActemra subcutaan vond een verhoging van ASAT > 3x ULN plaats vergeleken met geen patiënten in beide groepen met placebo plus afbouwende prednisonbehandeling.
Lipideparameters
Bij routinematig laboratoriumonderzoek tijdens het 12 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoek met RoActemra had 34% van de patiënten een blijvend verhoogd cholesterol > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), waarvan 15% een blijvend verhoogd LDL had tot ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) in de groep wekelijks behandeld met RoActemra subcutaan.
Intraveneus gebruik
RA
De veiligheid van RoActemra is onderzocht in 5 dubbelblind gecontroleerde fase III-onderzoeken en hun extensieperiodes.
De totale populatie die werd gecontroleerd omvatte alle patiënten uit de dubbelblind gecontroleerde fases van ieder hoofdonderzoek vanaf randomisatie tot, ofwel de eerste verandering in behandelregime, of tot 2 jaar werd bereikt. De gecontroleerde periode was 6 maanden bij vier onderzoeken en was maximaal 2 jaar bij één onderzoek. In de dubbelblind gecontroleerde onderzoeken kregen 774 patiënten RoActemra 4 mg/kg in combinatie met MTX, 1870 patiënten kregen RoActemra 8 mg/kg in combinatie met MTX of andere DMARD's en 288 patiënten kregen RoActemra 8 mg/kg als monotherapie.
De totale populatie die werd behandeld met RoActemra omvatte alle patiënten die ten minste één dosis RoActemra hadden ontvangen, of in de dubbelblinde gecontroleerde periode of in de open-label-extensiefase van de onderzoeken. Van de 4009 patiënten in deze populatie kregen 3577 patiënten een behandeling gedurende ten minste 6 maanden, 3296 gedurende ten minste één jaar, 2806 gedurende ten minste 2 jaar en 1222 gedurende 3 jaar.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies was het aantal van alle gemelde infecties bij de behandeling met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s 127 voorvallen per 100 patiëntjaren vergeleken met 112 voorvallen per 100 patiëntjaren bij placebo plus DMARD’s. In de populatie met langdurige blootstelling was het totale aantal infecties met RoActemra 108 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling.
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies, was het aantal gemelde ernstige infecties met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s 5,3 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling vergeleken met 3,9 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de placebo plus DMARD-groep. In het monotherapie onderzoek was het aantal gemelde ernstige infecties 3,6 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling in de RoActemra-groep en 1,5 voorvallen per 100 patiëntjaren blootstelling bij de MTX-groep.
Bij de totale populatie die werd behandeld met RoActemra was het totale aantal ernstige infecties 4,7 voorvallen per 100 patiëntjaren. De gemelde ernstige infecties, enkele met fatale afloop, waren o.a. pneumonie, cellulitis, herpes zoster, gastro-enteritis, diverticulitis, sepsis en bacteriële artritis. Gevallen van opportunistische infecties zijn ook gemeld.
Interstitiële longziekte
Het risico op het ontwikkelen van infecties kan toenemen bij een verminderde longfunctie. Er zijn postmarketingmeldingen van interstitiële longziekten (waaronder pneumonitis en longfibrose), waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gastro-intestinale perforatie
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies was het totale aantal gastro-intestinale perforaties 0,26 voorvallen per 100 patiëntjaren bij behandeling met RoActemra. Bij de populatie met langdurige blootstelling was het totaal aantal gastro-intestinale perforaties 0,28 voorvallen per 100 patiëntjaren. Gastro-intestinale perforaties bij gebruik van RoActemra werden voornamelijk gemeld als complicaties van diverticulitis, waaronder gegeneraliseerde purulente peritonitis, lage gastro-intestinale perforaties, fistels en abcessen.
Infusiegerelateerde reacties
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies zijn infusiegerelateerde bijwerkingen (specifieke gebeurtenissen die voorkomen gedurende of binnen 24 uur na infusie) bij 6,9% van de patiënten in de tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD-groep en bij 5,1% van de patiënten in de placebo plus DMARD-groep gemeld. Bijwerkingen die tijdens de infusie zijn gemeld waren voornamelijk episoden van hypertensie; bijwerkingen die binnen 24 uur na de infusie zijn gemeld waren hoofdpijn en huidreacties (uitslag en urticaria). Deze gebeurtenissen hadden geen gevolgen voor de behandeling.
Het aantal anafylactische reacties (die voorkwamen bij in totaal 6 van de 3778 patiënten) was verscheidene malen hoger bij de 4 mg/kg dosering vergeleken met de 8 mg/kg dosering. Klinisch significante overgevoeligheidsreacties geassocieerd met RoActemra waarbij staken van de behandeling noodzakelijk was, zijn bij in totaal 13 van de 3778 (0,3%) patiënten gemeld die tijdens de gecontroleerde en open-label klinische studies werden behandeld met RoActemra. Deze reacties werden over het algemeen bij de 2e tot aan de 5e infusie van tocilizumab waargenomen (zie rubriek 4.4). Anafylaxie met fatale afloop is gemeld tijdens behandeling met RoActemra intraveneus na het toekennen van de handelsvergunning (zie rubriek 4.4).
Immunogeniciteit
In de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies zijn in totaal 2876 patiënten getest op anti-RoActemra-antilichamen. Van de 46 patiënten (1,6%) die anti-RoActemra-antilichamen ontwikkelden, hadden 6 patiënten een geassocieerde medisch significante overgevoeligheidsreactie, wat leidde tot het permanent staken van de behandeling bij 5 van hen. Dertig patiënten (1,1%) ontwikkelden neutraliserende antilichamen.
Hematologische afwijkingen
Neutrofielen
Bij de 6 maanden durende gecontroleerde studies werd een afname van het neutrofielenaantal onder 1 x 109/l gezien bij 3,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s vergeleken met < 0,1% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD’s. Bij ongeveer de helft van de patiënten die een absoluut neutrofielenaantal van < 1 x 109/l ontwikkelde, gebeurde dit binnen 8 weken na het starten van de therapie. Afname onder de 0,5 x 109/l is gemeld bij 0,3% van de patiënten die RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s kregen. Infecties met neutropenie zijn gemeld.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de daling van het aantal neutrofielen gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Trombocyten
In de 6 maanden durende gecontroleerde studies daalde het aantal trombocyten onder 100 x 103/μl bij 1,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD’s vergeleken met < 1% bij de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD’s. Deze afname ging niet gepaard met geassocieerde bloedingen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de daling van het aantal trombocyten gelijk aan wat werd waargenomen bij de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Na het in de handel brengen zijn zeer zelden gevallen van pancytopenie voorgekomen.
Stijging van levertransaminasen
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde studies is een kortstondige stijging van ALAT/ASAT > 3 x ULN waargenomen bij 2,1% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg vergeleken met 4,9% van de patiënten die behandeld werden met MTX en bij 6,5% van de patiënten met 8 mg/kg RoActemra plus DMARD’s vergeleken met 1,5% van de patiënten die behandeld werden met placebo plus DMARD’s.
Toevoeging van potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. MTX) aan RoActemra monotherapie resulteerde in een toename van de frequentie van deze stijgingen. Stijging van ALAT/ASAT > 5 x ULN werd gezien bij 0,7% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra monotherapie en bij 1,4% van de patiënten die behandeld werden met RoActemra plus DMARD. Het merendeel van hen staakte de behandeling met tocilizumab definitief. Gedurende de dubbelblinde gecontroleerde periode was de incidentie van indirect bilirubine die hoger is dan de ULN, verzameld als routinematige laboratoriumparameter, 6,2% bij patiënten die behandeld werden met RoActemra 8 mg/kg plus DMARD. Een totaal van 5,8% van de patiënten had een verhoging van indirect bilirubine van > 1 tot 2 x ULN en 0,4% had een verhoging van > 2 x ULN.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de stijging van ALAT/ASAT gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Lipideparameters
Tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde onderzoeken, is een toename van de lipideparameters zoals totaal cholesterol, triglyceriden, LDL-cholesterol en/of HDL-cholesterol vaak gemeld. Met routinematige controles in het laboratorium werd waargenomen dat ongeveer 24% van de patiënten die bij klinische studies RoActemra kregen, een aanhoudende stijging van de totaal cholesterol ≥ 6,2 mmol/l had, waarvan 15% een aanhoudende stijging van LDL-cholesterol tot ≥ 4,1 mmol/l ervaarde. Stijgingen van lipideparameters reageerden op behandeling met lipideverlagende middelen.
Tijdens de dubbelblinde gecontroleerde periode en bij langdurige blootstelling bleven het patroon en de incidentie van de stijging van de lipideparameters gelijk aan wat werd waargenomen tijdens de 6 maanden durende gecontroleerde klinische studies.
Maligniteiten
Er zijn onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om de potentiële incidentie van maligniteiten als gevolg van blootstelling aan RoActemra te bepalen. Langetermijnveiligheidsevaluaties zijn nog gaande.
Huidreacties
Na het in de handel brengen is zelden melding gedaan van stevens-johnsonsyndroom.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden (zie hieronder voor details).
België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
www.fagg.be
Afdeling Vigilantie:
Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg-afmps.be
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Duitsland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/492/007
EU/1/08/492/008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
20 maart 2024
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
PRIJZEN
CNK code | Verpakking | ATC5 code | Prijs | Af-fabriek prijs | Voorschriftplichtig |
---|---|---|---|---|---|
3160926 | ROACTEMRA 162MG/0,9ML OPL INJ VOORGEVULDE SPUIT 4 | L04AC07 | € 747,84 | - | Ja |