La forme pour administration sous-cutanée de RoActemra ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.

Dans l’AJIs, la forme pour administration sous-cutanée de RoActemra ne doit pas être utilisée chez l’enfant pesant moins de 10 kg.

Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.

Infections
Des infections graves et parfois d’issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs dont RoActemra (voir rubrique 4.8). Le traitement par RoActemra ne doit pas être instauré chez des patients atteints d’infections actives (voir rubrique 4.3). Si un patient développe une infection grave, l’administration de RoActemra doit être interrompue jusqu’à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions nécessaires avant d’utiliser RoActemra chez des patients présentant des antécédents d’infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections.

Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des infections graves chez les patients recevant des immunosuppresseurs tels que RoActemra, dans la mesure où les signes et les symptômes d’inflammation aiguë peuvent être atténués, en raison de la suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes et symptômes d’une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Les patients (qui incluent de jeunes enfants atteints d’AJIs ou d’AJIp qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes) et les parents/tuteurs de patients atteints d’AJIs ou d’AJIp, doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l’administration du traitement approprié.

Tuberculose
Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose doit être effectué chez tous les patients avant de commencer un traitement par RoActemra. Les patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l’instauration du traitement par RoActemra. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine et les tests sanguins de détection d’interféron gamma peuvent donner des faux-négatifs, en particulier chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés.

Les patients et les parents/tuteurs des patients atteints d’AJIs ou d’AJIp devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par RoActemra.

Réactivation virale
Des réactivations virales (par exemple virus de l’hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies prescrites dans le cadre d’une PR. Dans les essais cliniques avec RoActemra, les patients présentant ou ayant un antécédent d’hépatite virale ont été exclus.

Complications de diverticulite
Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu fréquemment chez les patients traités par RoActemra (voir rubrique 4.8). RoActemra doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation afin d’identifier précocement une diverticulite, qui peut être associée à une perforation gastro-intestinale.

Réactions d’hypersensibilité
Des réactions graves d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées en association avec RoActemra (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire potentiellement d’évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d’hypersensibilité lors de précédents traitements par RoActemra, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave d'hypersensibilité apparaît, l’administration de RoActemra doit être immédiatement arrêtée, un traitement adapté instauré, et le traitement par tocilizumab doit être définitivement arrêté.

Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique
Le traitement par RoActemra, en particulier lorsqu’il est administré en association avec le MTX, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises lorsqu’un traitement par RoActemra est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hépatotoxicité
Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement par RoActemra (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En fonction de l’état clinique, d’autres tests de la fonction hépatique, notamment la bilirubine, doivent être envisagés.

Des cas graves de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, y compris des cas d’insuffisance hépatique aiguë, d’hépatite et d’ictère, ont été observés avec RoActemra (voir rubrique 4.8). Ces lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du traitement par RoActemra. Des cas d’insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique ont été rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et des symptômes d’atteinte hépatique.

L’instauration d’un traitement par RoActemra doit être effectuée avec précaution chez les patients présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n’est pas recommandé.

Chez les patients atteints de PR, ACG, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y compris les règles d’arrêt du traitement par RoActemra, voir rubrique 4.2. En cas d’augmentations des ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, le traitement par RoActemra doit être interrompu.

Anomalies hématologiques
Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF.

L’instauration du traitement par RoActemra n’est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10⁶/L. L’instauration d’un traitement par RoActemra doit être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes (< 100 000/µL). La poursuite du traitement n’est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de neutrophiles < 500 x 10⁶/L ou un nombre de plaquettes < 50 000/µL.

Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d’infections graves, bien qu’à ce jour il n’y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la survenue d’infections graves dans les essais cliniques menés avec RoActemra.

Chez les patients atteints de PR et d’ACG, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à 8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de neutrophiles et de plaquettes, voir rubrique 4.2.

Chez les patients atteints d’AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration et par la suite, conformément aux bonnes pratiques cliniques (voir rubrique 4.2).

Paramètres lipidiques
Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par RoActemra (voir rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n’a pas été observé d’augmentation des indices d’athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par hypolipémiant.

Chez tous les patients, l’évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement par RoActemra. Les patients doivent être contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies.

Affections neurologiques
Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec RoActemra est actuellement inconnu.

Affections malignes
Le risque de développement d’une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d’une affection maligne.

Vaccinations
Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un traitement par RoActemra, dans la mesure où la sécurité clinique n’a pas été établie. Dans une étude randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par RoActemra et MTX ont présenté une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les patients, particulièrement les patients pédiatriques et les patients âgés, soient à jour de leurs vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par RoActemra. L’intervalle entre l’administration d’un vaccin vivant et le début du traitement par RoActemra doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs.

Risque cardio-vasculaire
Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires, et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie) qui dans ce cas feront l’objet d’une prise en charge selon les recommandations en vigueur.

Association avec les anti-TNF
Il n’y a aucune expérience sur l’utilisation de RoActemra avec des anti-TNF ou d’autres traitements biologiques chez les patients atteints de PR. L’utilisation de RoActemra n’est pas recommandée avec d’autres agents biologiques.

ACG
RoActemra ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement des rechutes aiguës car l’efficacité dans cette situation n’a pas été établie. Les corticoïdes doivent être administrés suivant un avis médical et selon les recommandations cliniques.

AJIs
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d’AJIs. Dans les essais cliniques, RoActemra n’a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’administration concomitante d’une dose unique de 10 mg/kg de RoActemra en association avec du MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au MTX.

L’analyse pharmacocinétique de population n’a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance de RoActemra chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints d’ACG, aucun effet de la dose cumulée de corticoïdes n’a été observé sur l’exposition à RoActemra.

L’expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l’IL-6, qui stimulent l’inflammation chronique. Par conséquent, l’expression des isoenzymes du CYP 450 peut être restaurée lors de la mise en place d’un traitement entraînant une inhibition puissante des cytokines, comme RoActemra.

Des études in vitro menées sur des cultures d’hépatocytes humains ont mis en évidence que l’IL-6 entraînait une réduction de l’expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4. RoActemra normalise l’expression de ces isoenzymes.

Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP 3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l’administration d’une dose unique de tocilizumab. Ces concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez des sujets sains.

Lors de l’instauration ou lors de l’interruption d’un traitement par tocilizumab, les patients recevant des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes administrés par voie orale), l’atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de maintenir l’effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue (t_1/2), l’effet du tocilizumab sur l’activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement.

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après son arrêt.

Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de RoActemrachez la femme enceinte. Une étude effectuée chez l’animal a mis en évidence une augmentation du risque d’avortement spontané / de mortalité embryonnaire et fœtale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement
On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L’excrétion de RoActemra dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. Une décision concernant la poursuite ou l’interruption de l’allaitement ou la poursuite ou l’interruption du traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de l’intérêt de RoActemra pour la mère.

Fertilité
Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d’effet sur la fertilité sous traitement par RoActemra.

RoActemra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8, sensations vertigineuses).

Les données disponibles sur le surdosage de RoActemra sont limitées. Un cas de surdosage accidentel a été rapporté, au cours duquel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de 40 mg/kg par voie intraveineuse. Aucune réaction indésirable n’a été observée.

Aucune réaction indésirable grave n’a été observée chez des volontaires sains ayant reçu des doses uniques allant jusqu’à 28 mg/kg, bien qu’une neutropénie limitant la dose ait été observée.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs d’interleukine ; Code ATC : L04AC07.

Mécanisme d’action
Le tocilizumab se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 (sIL‑6R et mIL‑6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les récepteurs sIL‑6R et mIL‑6R. L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les fibroblastes. L’IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse. Le rôle de l’IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse d’un certain nombre de maladies, notamment les affections inflammatoires, l’ostéoporose et les néoplasies.

Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques sur RoActemra, une diminution rapide de la CRP, de la vitesse de sédimentation, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A et du fibrinogène a été observée. En relation avec ses effets sur les marqueurs de la phase aiguë de l’inflammation, le traitement par RoActemra a été associé à une diminution du nombre de plaquettes en restant dans les valeurs normales. Les augmentations des concentrations en hémoglobine observées s’expliquent par le fait que tocilizumab diminue les effets induits par l’IL-6 sur la production d’hepcidine, et augmente ainsi la disponibilité du fer. Chez les patients traités parRoActemra, la normalisation du taux de CRP a été constatée dès la 2^ème semaine et maintenue tout au long du traitement.

Au cours de l’étude clinique WA28119 dans l’ACG, des diminutions rapides et similaires de la CRP et de la vitesse de sédimentation (VS) ont été observées parallèlement à de légères augmentations de la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine. Chez les sujets sains ayant reçu du RoActemra à des posologies comprises entre 2 et 28 mg/kg par voie intraveineuse et entre 81 et 162 mg par voie sous-cutanée, le nombre absolu de neutrophiles a diminué jusqu’à leur plus bas niveau entre 2 et 5 jours suivant l’administration. Par la suite, ce nombre est revenu à une valeur normale de manière dose-dépendante.

Les patients ont montré une diminution comparable (aux volontaires sains) du nombre absolu de neutrophiles après l’administration de RoActemra (voir rubrique 4.8).

Voie sous-cutanée
PR
Efficacité clinique
L'efficacité de RoActemra administré par voie sous-cutanée sur l’amélioration des signes et des symptômes de la PR et sur la réponse radiographique a été évaluée au cours de deux études multicentriques, contrôlées, randomisées, en double aveugle. L'étude I (SC-I) a inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères ACR, et qui présentaient au moins quatre articulations douloureuses et quatre articulations gonflées à l'inclusion. Tous les patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels (DMARDs) non biologiques. L'étude II (SC-II) a inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères de réponse ACR, et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion.

Le passage de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines à 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine modifiera l'exposition au traitement. L’importance de l'exposition varie selon le poids corporel du patient (augmentée chez les patients plus légers et diminuée chez les patients plus lourds), mais l'évolution clinique est cohérente avec celle observée chez les patients traités par voie intraveineuse.

Réponse clinique
L'étude SC-I a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant présenté une réponse clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ; 20% des patients inclus présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. Dans l'étude SC-I, 1262 patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir RoActemra 162 mg une fois par semaine par voie sous-cutanée ou RoActemra 8 mg/kg toutes les quatre semaines par voie intraveineuse en association avec un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs). Le critère de jugement principal de l'étude était la différence de proportion de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 24. Les résultats de l'étude SC-I sont présentés dans le Tableau 2.

Tableau 2. Réponses ACR dans l'étude SC-I (% de patients) à la semaine 24

TCZ = tocilizumab
a = population per protocole

Dans l'étude SC-I, à l’inclusion les patients avaient un score d'activité de la maladie (DAS28) moyen de 6,6 et 6,7 respectivement dans les groupes sous-cutané et intraveineux. A la semaine 24, une diminution significative du score DAS28 par rapport à l'inclusion (amélioration moyenne) de 3,5 a été observée dans les deux groupes de traitement et une proportion comparable de patients a atteint une rémission clinique DAS28 (DAS28 < 2,6) dans les groupes sous-cutané (38,4%) et intraveineux (36,9%).

Réponse radiographique
La réponse radiographique au RoActemra administré par voie sous-cutanée a été évaluée au cours d'une étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, chez des patients présentant une PR active (étude SC-II). L'étude SC-II a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant présenté une réponse clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ; 20% des patients inclus présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. L'étude SC-II a inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, diagnostiquée selon les critères ACR, et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion. Dans l'étude SC-II, 656 patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir le RoActemra SC 162 mg toutes les deux semaines ou le placebo, en association avec un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs).

Dans l'étude SC-II, l'inhibition de la progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par la variation par rapport à l’inclusion du score total moyen de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS). L'inhibition de la progression des dommages structuraux a été mise en évidence à la semaine 24 par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les patients traités par RoActemra sous-cutané versus placebo (mTSS moyen de 0,62 versus 1,23, p = 0,0149 (van Elteren). Ces résultats sont cohérents avec ceux observés chez les patients traités par RoActemra intraveineux.

Dans l'étude SC-II, à la semaine 24, les taux de réponses ACR20, ACR50 et ACR70 étaient respectivement de 60,9%, 39,8% et 19,7% chez les patients traités par RoActemra sous-cutané toutes les deux semaines versus 31,5 %, 12,3 % et 5,0 % chez les patients sous placebo. Les patients avaient un score DAS28 moyen à l'inclusion de 6,7 dans le groupe sous-cutané et de 6,6 dans le groupe placebo. Une diminution significative du score DAS28 a été observée à la semaine 24 par rapport à l'inclusion, soit de 3,1 dans le groupe sous-cutané et de 1,7 dans le groupe placebo. La proportion de patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à la semaine 24 était de 32,0% dans le groupe sous-cutané et de 4,0 % dans le groupe placebo.

Résultats relatifs à l'état de santé et à la qualité de vie
Dans l'étude SC-I, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était de 0,6 dans les deux groupes, sous-cutané et intraveineux. La proportion de patients présentant une amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI à la semaine 24 (variation ≥ 0,3 unité par rapport à l'inclusion) était également similaire dans les groupes sous-cutané (65,2%) et intraveineux (67,4%), avec une différence pondérée dans les proportions de ‑2,3% (IC à 95 % ‑8,1, 3,4). Concernant le SF-36 (questionnaire sur la qualité de vie), la variation moyenne du score de la composante mentale à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était de 6,22 dans le groupe sous-cutané et de 6,54 dans le groupe intraveineux et la variation moyenne du score de la composante physique était également similaire, avec une valeur de 9,49 dans le groupe sous-cutané et de 9,65 dans le groupe intraveineux.

Dans l'étude SC-II, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était significativement plus importante chez les patients traités par RoActemra sous-cutané toutes les deux semaines (0,4) par rapport à celle observée sous placebo (0,3). La proportion de patients présentant une amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI à la semaine 24 (variation ≥ 0,3 unité par rapport à l'inclusion) était plus élevée avec le RoActemra sous-cutané toutes les deux semaines (58%) versus placebo (46,8%). La variation moyenne des composantes mentale et physique du SF-36 était significativement plus importante dans le groupe RoActemra sous-cutané (6,5 et 5,3) versus placebo (3,8 et 2,9).

AJIs (voie sous-cutanée)
Efficacité clinique
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52 semaines (WA28118), a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d’AJIs, âgés de 1 à 17 ans, afin de déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d’obtenir des profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie intraveineuse.

Les patients éligibles recevaient RoActemra à une dose adaptée selon leur poids, à savoir 162 mg toutes les semaines chez les patients pesant  30 kg (n = 26) et 162 mg de RoActemra tous les 10 jours (n = 8) ou toutes les 2 semaines (n = 17) chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 25) pendant 52 semaines. Parmi ces 51 patients, 26 (51%) étaient naïfs de RoActemra et 25 (49%) recevaient RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l’entrée dans l’étude.

Les résultats exploratoires d’efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait tous les paramètres exploratoires d’efficacité incluant le score d’activité de la maladie JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les patients naïfs de tocilizumab et maintenait tous les paramètres exploratoires d’efficacité pour les patients qui étaient passés de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quel que soit le groupe de poids (< 30 kg et  30 kg).

AJIp (voie sous-cutanée)
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52 semaines, a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d’AJIp, âgés de 1 à 17 ans, afin de déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d’obtenir des profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie intraveineuse.

Les patients éligibles recevaient du tocilizumab à une dose adaptée selon leur poids, à savoir 162 mg de RoActemra toutes les 2 semaines chez les patients pesant   30 kg (n = 25) et 162 mg de RoActemra toutes les 3 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 27), pendant 52 semaines. Parmi ces 52 patients, 37 (71%) étaient naïfs de RoActemra et 15 (29%) recevaient RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l’entrée dans l’étude.

Les schémas d’administration de RoActemra par voie sous-cutanée de 162 mg toutes les 3 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg et de 162 mg toutes les 2 semaines chez les patients pesant   30 kg ont montré, respectivement, une exposition pharmacocinétique et des réponses pharmacodynamiques permettant de soutenir des résultats d'efficacité et de tolérance similaires à ceux obtenus avec les schémas d’administration de RoActemra par voie intraveineuse approuvés pour l’AJIp.

Les résultats exploratoires d’efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait le score médian d’activité de la maladie JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les patients naïfs de RoActemra et maintenait le score médian JADAS-71 pour les patients qui étaient passés de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quelque soit le groupe de poids (< 30 kg et  30 kg).

ACG (voie sous-cutanée)
Efficacité clinique
L’étude WA28119 est une étude de supériorité de phase III, randomisée, multicentrique, contrôlée en double aveugle versus placebo, qui a évalué l’efficacité et la sécurité de RoActemra chez les patients atteints d’ACG.

Deux cent cinquante et un (251) patients atteints d’ACG nouvellement diagnostiquée ou en rechute ont été inclus et randomisés dans l’un des 4 bras de traitements. L’étude a consisté en une période de 52 semaines en double aveugle (Partie 1) suivie d’une phase d’extension en ouvert de 104 semaines (Partie 2). L’objectif de la partie 2 était de décrire la sécurité à long terme et le maintien de l’efficacité après 52 semaines de traitement par RoActemra, d’explorer le taux de rechute et la nécessité d’un recours à un traitement par RoActemra au-delà de 52 semaines, ainsi que d’évaluer l’effet potentiel d’épargne cortisonique à long terme de RoActemra.

Deux posologies de RoActemra par voie sous-cutanée (162 mg une fois par semaine et 162 mg toutes les deux semaines) ont été comparées à deux groupes placebo différents, selon une randomisation 2:1:1:1.

Tous les patients ont reçu un traitement de fond par corticoïde (prednisone). Chacun des groupes traités par RoActemra et l’un des groupes traités par placebo suivent un traitement dégressif prédéterminé de 26 semaines de prednisone, tandis que le second groupe traité par placebo suit un traitement dégressif prédéterminé de 52 semaines de prednisone, conçu pour être plus conforme avec la pratique standard.

La durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection et avant l’initiation de RoActemra (ou placebo) était similaire dans les 4 groupes de traitement (voir Tableau 3).

Tableau 3. Durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection dans l’étude WA28119

Le critère de jugement principal d’efficacité, évalué par la proportion de patients atteignant une rémission prolongée en l’absence de corticoïde à la semaine 52, dans le groupe traité par RoActemra en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, par rapport au groupe traité par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, a été atteint (voir Tableau 4).

Le principal critère secondaire, également basé sur la proportion de patients atteignant une rémission prolongée à la semaine 52, comparant le groupe traité par RoActemra en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone au groupe traité par placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone, a également été atteint (voir Tableau 4).

Un effet supérieur du traitement, statistiquement significatif, a été observé en faveur de RoActemra par rapport au placebo en atteignant une rémission prolongée en l’absence de corticoïde à 52 semaines dans le groupe traité par RoActemra en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, par rapport aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone.

Le pourcentage de patients ayant atteint une rémission prolongée à la semaine 52 est présenté dans le Tableau 4.

Critères secondaires
L’évaluation du délai avant la première poussée d’ACG a montré une réduction significative du risque de poussée dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine par rapport aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines ou de 52 semaines de prednisone, et dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée toutes les deux semaines par rapport au groupe traité par placebo plus 26 semaines de prednisone (pour une comparaison à un seuil de significativité de 0,01). L’administration de RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine a également montré une réduction cliniquement significative du risque de poussée par rapport au placebo plus 26 semaines de prednisone, à la fois chez les patients qui sont entrés dans l’essai avec une ACG en rechute et chez ceux qui étaient nouvellement diagnostiqués (voir Tableau 4).

Dose cumulée de corticoïdes
La dose cumulée de prednisone à la semaine 52 a été significativement plus basse dans les deux groupes traités par RoActemra par rapport aux deux groupes traités par placebo (Tableau 4). Dans une analyse séparée des patients ayant reçu de la prednisone de secours pour traiter une poussée d’ACG pendant les 52 premières semaines, la dose cumulée de prednisone était très variable. Les doses médianes pour les patients en échappement thérapeutique étaient respectivement de 3129,75 mg et 3847 mg dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines. Ces deux doses sont nettement plus basses que celles mesurées dans les groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines et de 52 semaines de prednisone, qui sont respectivement de 4023,5 mg et 5389,5 mg.

Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude WA28119

*  p<0.0001
** p<0.005 (seuil de significativité pour les tests de supériorité principaux et secondaires principaux)
***Valeur descriptive de p <0.005
**** Poussée: réapparition des signes ou des symptômes de l’ACG et/ou VS ≥ 30 mm/h - Augmentation de la dose de prednisone requise
Rémission : absence de poussée et normalisation de la CRP
Rémission prolongée: rémission de la semaine 12 à la semaine 52 - Les patients doivent respecter la réduction progressive des doses de prednisone prévue par le protocole
¹ analyse du délai (en jours) entre la rémission clinique et la première poussée de la maladie
² les valeurs de p sont déterminées en utilisant une analyse Van Elteren pour les données non paramétriques
^§ les analyses statistiques n’ont pas été réalisées
N/A= Non applicable
HR = Hazard Ratio
IC = Intervalle de Confiance

Résultats relatifs à la qualité de vie

Dans l’étude WA28119, les résultats du SF-36 ont été séparés en scores de composantes physique et mentale (respectivement SCP et SCM). La variation moyenne du SCP à la semaine 52 par rapport à la valeur d’inclusion a été plus importante (plus d’amélioration) dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement 4,10 et 2,76] par rapport aux deux groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines : -0,28 ; placebo plus 52 semaines : -1,49], bien que seule la comparaison entre RoActemra une fois par semaine en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone (5,59 ; IC à 99% : 8,6 – 10,32) ait montré une différence statistiquement significative (p=0,0024). Pour le SCM, la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à la valeur d’inclusion a été plus importante dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement 7,28 et 6,12] par rapport au groupe traité par placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone [2,84] (bien que les différences ne soient pas statistiquement significatives [p=0,0252 pour RoActemra une fois par semaine, p=0,1468 pour RoActemra toutes les deux semaines]) et similaire par rapport au groupe traité par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone [6,67].

L’Evaluation Globale de l’activité de la maladie par le Patient a été évaluée sur une Echelle Visuelle Analogique (EVA) de 0 à 100 mm. La variation moyenne sur l’EVA à la semaine 52 par rapport à la valeur d’inclusion a été moins importante (montrant une meilleure amélioration) dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement -19,0 et -25,3] par rapport aux deux groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines -3,4 et placebo plus 52 semaines -7,2], bien que seul le groupe traité par RoActemra toutes les deux semaines en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone ait montré une différence statistiquement significative par rapport au placebo [placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines p=0,0059 et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines p=0,0081].

Les variations des scores de FACIT-Fatigue à la semaine 52 par rapport aux valeurs d’inclusion ont été calculées pour tous les groupes. Les variations moyennes [SD] des scores ont été les suivantes : RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 5,61 [10,115], RoActemra toutes les deux semaines plus 26 semaines 1,81 [8,836], placebo plus 26 semaines 0,26 [10,702] et placebo plus 52 semaines -1,63 [6,753].

Les variations des scores de EQ5D à la semaine 52 par rapport aux valeurs d’inclusion ont été les suivantes : RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 0,10 [0,198], RoActemra toutes les deux semaines plus 26 semaines 0,05 [0,215], placebo plus 26 semaines 0,07 [0,293] et placebo plus 52 semaines -0,02 [0,159].

Les scores les plus élevés de FACIT-Fatigue et EQ5D indiquent une amélioration.

Voie intraveineuse
PR
Efficacité clinique
L’efficacité de RoActemra sur le soulagement des signes et des symptômes de la PR a été évaluée au cours de cinq études multicentriques randomisées en double aveugle. Les études I à V ont inclus des patients âgés d’au moins 18 ans présentant une PR active diagnostiquée selon les critères du Collège américain de rhumatologie (American College of Rheumatology, ACR), et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l’inclusion.

Dans l’étude I, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en monothérapie. Au cours des études II, III et V, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en association avec le MTX et comparé à l’association d’un placebo et du MTX. Dans l’étude IV, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en association avec un autre DMARD et comparé à un placebo associé à un autre DMARD. Le critère de jugement principal de chacune des cinq études a été la proportion de patients atteignant une réponse ACR 20 à la semaine 24.

L’étude I a évalué 673 patients n’ayant pas été traités par MTX au cours des six mois précédant la randomisation, et n’ayant pas interrompu un précédent traitement par MTX à la suite d’effets toxiques cliniquement importants ou d’une absence de réponse. La majorité des patients (67 %) étaient naïfs de MTX. RoActemra a été administré toutes les quatre semaines en monothérapie à la posologie de 8 mg/kg. Le groupe de comparaison a reçu le MTX toutes les semaines (augmentation posologique de 7,5 mg à une dose maximale de 20 mg une fois par semaine au cours d’une période de huit semaines).

L’étude II, d’une durée de deux ans, comportant des analyses programmées aux semaines 24,52, et 104, a évalué 1 196 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en aveugle pendant 52 semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine). Après la semaine 52, tous les patients pouvaient recevoir en ouvert la posologie de 8 mg/kg de RoActemra. Parmi les patients qui ont terminé l’étude et qui étaient randomisés dans le bras placebo + MTX, 86% d’entre eux ont reçu en ouvert 8mg/kg de RoActemra au cours de la 2^ème année. Le critère de jugement principal à la semaine 24 a été la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR 20. À la semaine 52 et à la semaine 104, les critères de jugement principaux ont été la prévention des lésions articulaires et l’amélioration des capacités fonctionnelles.

L’étude III a évalué 623 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines, en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).

L’étude IV a évalué 1 220 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs DMARDs. Une posologie de 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo a été administré toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de DMARD.

L’étude V a évalué 499 patients qui avaient présenté une réponse clinique inadéquate ou qui étaient intolérants à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Le traitement par anti-TNF a été interrompu avant la randomisation. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).

Réponse clinique
Dans toutes les études, les patients traités par RoActemra à la posologie de 8 mg/kg ont présenté des taux de réponse ACR 20, 50 et 70 statistiquement significativement supérieurs à ceux rapportés avec le groupe contrôle à 6 mois (Tableau 5). Dans l’étude I, la supériorité du RoActemra 8 mg/kg a été démontrée par rapport au MTX utilisé comme comparateur actif.

L’effet thérapeutique a été similaire chez les patients indépendamment du facteur rhumatoïde, de l’âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements précédents ou de l’état de la maladie. Le délai d’apparition de la réponse a été rapide (dès la 2^ème semaine) et l’amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Des réponses durables et continues ont été observées pendant plus de 3 ans dans les études d’extension en ouvert I- V.

Chez les patients traités par RoActemra 8 mg/kg, des améliorations significatives ont été constatées pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, notamment : nombre d’articulations douloureuses et gonflées ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; scores de handicap fonctionnel ; évaluation de la douleur et CRP, par rapport aux patients recevant le placebo plus MTX ou d’autre DMARD dans toutes les études.

Les patients des études I à V avaient un score d’activité de la maladie (DAS28) moyen compris entre 6,5 et 6,8 à l’inclusion. Une diminution significative moyenne du score DAS28 par rapport à la valeur à l’inclusion, comprises entre - 3,1 et - 3,4, a été observée chez les patients traités par RoActemra, comparés au groupe contrôle (diminutions comprises entre - 1,3 et -2,1). La proportion de patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines a été significativement supérieure chez les patients recevant RoActemra (28 à 34 %) par rapport aux patients du groupe contrôle (1 à 12%). Dans l’étude II, 65% des patients ont atteint une rémission DAS28 < 2,6 à 104 semaines, contre 48% à 52 semaines, et 33% à 24 semaines.

Dans une analyse poolée des études II, III et IV, les proportions de patients ayant atteint une réponse ACR 20, 50 ou 70 ont été significativement supérieures (respectivement 59% contre 50%, 37% contre 27%, et 18% contre 11%) dans le groupe du RoActemra 8 mg/kg plus DMARD par rapport au groupe traité par le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,03). De même, la proportion de patients ayant atteint une rémission selon le score DAS28 (DAS28 < 2,6) a été significativement supérieure (respectivement 31% contre 16%) chez les patients recevant le RoActemra 8 mg/kg plus DMARD par rapport aux patients recevant le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,0001).

Tableau 5. Réponses ACR lors des études contrôlées versus placebo / MTX / DMARD (% de patients)

TCZ     - Tocilizumab
MTX     - Méthotrexate
PBO     -Placebo
DMARD  - traitement de fond
**     - p < 0,01, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
***     - p < 0,0001, TCZ vs PBO + MTX / DMARD

Réponse clinique majeure
Après 2 ans de traitement avec RoActemra + MTX, 14% des patients ont atteint une réponse clinique majeure (maintien d’une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).

Réponse radiographique
Dans l’étude II, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, la réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par le changement du score total de Sharp modifié par Genant et ses composants, le score d’érosion et le score de pincement articulaire. La réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a été mise en évidence par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les patients traités par RoActemra comparé au groupe contrôle (Tableau 6).

Durant la phase d’extension en ouvert de l’étude II, l’inhibition de la progression des dommages structuraux articulaires chez les patients traités par RoActemra + MTX a été maintenue durant la 2^ème année de traitement. La variation moyenne du score total de Sharp par Genant entre l’inclusion et la semaine 104 a été significativement plus basse chez les patients randomisés dans le bras RoActemra 8 mg/kg + MTX (p< 0,0001) que chez les patients randomisés dans le bras placebo + MTX.

Tableau 6. Changements radiographiques moyens au cours des 52 semaines de l’étude II

PBO    - Placebo
MTX  - Méthotrexate
TCZ   - Tocilizumab
*   - p ≤ 0,0001, TCZ vs PBO + MTX
**   - p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX

Après 1 an de traitement avec RoActemra + MTX, 85% des patients (n=348) n’ont présenté aucune progression des dommages structuraux articulaires, définie par une modification du score total de Sharp de zéro ou moins, contre 67% chez les patients sous placebo + MTX (n=290) (p≤0,001). Ces résultats restent similaires après 2 ans de traitement (83% ; n=353). Quatre-vingt treize pour cent des patients (93% ; n=271) n’ont présenté aucune progression entre les semaines 52 et 104.

Résultats relatifs à l’état de santé et à la qualité de vie
Les patients traités par RoActemra ont noté une amélioration de leurs capacités fonctionnelles dans les questionnaires d’auto-évaluation (questionnaire d’évaluation de l’état de santé (HAQ-DI), SF-36 et fatigue mesurée à l’aide des scores d’évaluation fonctionnelle du traitement de maladies chroniques (FACIT-Fatigue)). Des améliorations statistiquement significatives du HAQ-DI ont été observées chez les patients traités par RoActemra par rapport aux patients ayant reçu des DMARDs. Au cours de la phase en ouvert de l’étude II, l’amélioration de la capacité fonctionnelle a été maintenue jusqu’à 2 ans. A la semaine 52, la variation moyenne du HAQ-DI a été de -0,58 dans le bras RoActemra 8 mg/kg + MTX, par rapport à -0,39 dans le bras placebo + MTX. La variation moyenne du HAQ-DI a été maintenue jusqu’à la semaine 104 dans le bras RoActemra 8 mg/kg + MTX (-0,61).

Concentration en hémoglobine
Des augmentations statistiquement significatives des concentrations en hémoglobine ont été observées avec RoActemra par rapport aux DMARDs (p < 0,0001) à la semaine 24. Les concentrations moyennes en hémoglobine ont augmenté dès la 2^ème semaine, et sont restées dans la limite de la normale jusqu’à la 24^ème semaine.

RoActemra versus adalimumab en monothérapie
L’étude VI (WA19924), étude de 24 semaines en double aveugle comparant le tocilizumab en monothérapie à l’adalimumab en monothérapie, a évalué 326 patients atteints de PR intolérants au MTX ou pour lesquels la poursuite du traitement par MTX était inappropriée (y compris ceux présentant une réponse inadéquate au MTX). Les patients du groupe tocilizumab ont reçu une perfusion intraveineuse (IV) de tocilizumab (8mg/kg) toutes les 4 semaines et une injection sous-cutanée (SC) de placebo toutes les 2 semaines. Les patients du groupe adalimumab ont reçu une injection SC d’adalimumab (40 mg) toutes les 2 semaines et une perfusion IV de placebo toutes les 4 semaines.

Une efficacité supérieure statistiquement significative a été observée en faveur du tocilizumab versus adalimumab sur le contrôle de l’activité de la maladie de l’inclusion à la semaine 24, d’une part sur le critère de jugement principal, la variation moyenne du score DAS28, et d’autre part sur tous les critères secondaires (Tableau 7).

Tableau 7. Résultats d’efficacité pour l’étude VI (WA19924)

^a La valeur de p est ajustée sur la région et l’ancienneté de la PR pour tous les critères et sur la valeur à l’inclusion pour toutes les variables continues.
^b En cas de données manquantes, patients considérés comme non-répondeurs. La procédure de Bonferroni-Holm est utilisée pour les test multiples

Le profil global des événements indésirables cliniques était similaire entre RoActemra et adalimumab. La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était équilibrée entre les groupes de traitement (RoActemra 11,7% versus adalimumab 9,9%). Les types d’effets indésirables dans le groupe RoActemra étaient cohérents avec le profil de tolérance connu de RoActemra, et la fréquence des effets indésirables rapportés était similaire à celle présentée dans le Tableau 1. Une incidence plus élevée des infections et infestations a été rapportée dans le bras RoActemra (48% versus 42%), mais sans différence sur l’incidence des infections graves (3,1%). Les deux traitements ont induit le même type de modifications des paramètres biologiques (diminution du nombre de neutrophiles et de plaquettes, augmentation du taux des ALAT et ASAT ainsi que des lipides). Cependant, l’amplitude et la fréquence des modifications observées étaient plus importantes avec RoActemra versus adalimumab. Quatre (2,5%) patients dans le groupe RoActemra et deux (1,2%) patients dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution du nombre de neutrophiles de grade CTC 3 ou 4. Onze (6,8%) patients dans le groupe RoActemra et cinq (3,1%) patients dans le groupe adalimumab ont présenté une augmentation du taux d’ALAT de grade CTC 2 ou plus. L’augmentation moyenne du taux de LDL par rapport à l’inclusion était respectivement de 0,64 mmol/L (25 mg/dL) pour les patients du groupe RoActemra et de 0,19 mmol/L (7 mg/dL) pour les patients du groupe adalimumab. La tolérance observée dans le groupe RoActemra était cohérente avec le profil de tolérance connu de RoActemra et aucun nouvel effet indésirable, ni effet indésirable inattendu, n’a été observé (voir Tableau 1).

La pharmacocinétique de RoActemra est caractérisée par une élimination non linéaire qui est une combinaison de clairance linéaire et d’élimination de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de l’élimination de RoActemra entraine une augmentation de l’exposition qui est plus que proportionnelle à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra ne changent pas avec le temps. En raison de l’effet de la clairance totale sur les concentrations sériques en RoActemra, la demi-vie de RoActemra est aussi concentration-dépendante et varie selon le niveau de concentration sérique. Les analyses pharmacocinétiques de population quelle que soit la population de patients testée jusqu’à présent n’indique pas de relation entre la clairance apparente et la présence d’anticorps anti-médicament.

PR
Voie intraveineuse
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de PR traités par une perfusion d’une durée d’une heure de RoActemra aux posologies de 4 ou 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, ou par une une injection sous-cutanée de 162 mg de RoActemra soit une fois par semaine soit toutes les deux semaines pendant 24 semaines.

Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues  SD) ont été estimés pour une dose de 8 mg/kg de RoActemra administrée toutes les 4 semaines : à l’état d’équilibre l’AUC = 38000  13000 h.µg/mL, la C_min =15,9  13,1 g/mL et la C_max = 182  50,4 µg/mL. Les ratios d’accumulation pour l’AUC et la C_max ont été faibles, respectivement de 1,32 et 1,09. Le ratio d’accumulation a été supérieur pour la C_min (2,49), ce qui était attendu compte tenu de la contribution de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L’état d’équilibre a été atteint après la première administration pour la C_max, et après 8 et 20 semaines respectivement pour l’AUC et la C_min. L’AUC, la C_min et la C_max de RoActemra ont augmenté avec l’augmentation de poids. Pour un poids ≥ 100 kg, la valeur moyenne attendue ( SD) à l’état d’équilibre de l’AUC, la C_min et la C_max  de RoActemra étaient respectivement de 50000 ± 16800 µg.h/mL, 24,4 ± 17,5 µg/mL et 226 ± 50,3 µg/mL ; ce qui est plus élevé que les valeurs moyennes observées dans la population de patients (indépendamment du poids) présentées ci-dessus. La courbe de dose-réponse de RoActemra s’aplatit à des posologies plus élevées, signifiant des gains d’efficacité plus faibles à chaque augmentation de la concentration de RoActemra, de sorte que des augmentations significatives de l’efficacité clinique n’aient pas été démontrées chez les patients traités avec RoActemra à une posologie supérieure à 800 mg. En conséquence, des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées (voir rubrique 4.2).

Distribution
Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,72 L, le volume périphérique de distribution a été de 3,35 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l’état d’équilibre de 7,07 L.

Elimination
Après l’administration intraveineuse, RoActemra est éliminé de la circulation de manière biphasique. La clairance totale de RoActemra a été dépendante de la concentration, et égale à la somme des clairances linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 9,5 mL/h dans l’analyse pharmacocinétique de population. La clairance non linéaire, dépendante de la concentration, joue un rôle majeur aux concentrations faibles de RoActemra. Lorsque la voie de la clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de RoActemra, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.

La demi-vie (t_1/2) de RoActemra est dépendante de la concentration. A l’état d’équilibre, après une dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines, la t_1/2 effective a diminué de 18 à 6 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.

Linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra n’ont pas changé avec le temps. Une augmentation non proportionnelle à la dose de l’AUC et de la C_min a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines. La C_max a augmenté proportionnellement à la dose. À l’état d’équilibre, l’AUC et la C_min attendues ont été respectivement 3,2 fois et 30 fois supérieures avec 8 mg/kg par rapport à la posologie de 4 mg/kg.

Voie sous-cutanée
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de PR traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine, 162 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines ou par 4 ou 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines pendant 24 semaines.

Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra n'ont pas varié avec le temps. Avec la dose de 162 mg une fois par semaine, les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC_1 semaine, de la C_min et de la C_max de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de 7970 ± 3432 µg•h/mL, 43,0 ± 19,8 µg/mL et 49,8 ± 21,0 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la C_min et la C_max étaient respectivement de 6,32, 6,30 et5,27. L'état d'équilibre a été atteint après la semaine 12 pour l'AUC, la C_min et la C_max.

Avec la dose de 162 mg toutes les deux semaines, les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC_2 semaines, de la C_min et de la C_max de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de 3430 ± 2660 µg•h/mL, 5,7 ± 6,8 µg/mL et 13,2 ± 8,8 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la C_min et la C_max étaient respectivement de 2,67, 6,02 et 2,12. L'état d'équilibre a été atteint après la semaine 12 pour l'AUC et la C_min et après la semaine 10 pour la C_max.

Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints de PR, le temps pour atteindre le pic de concentration de RoActemra dans le sérum t_max était de 2,8 jours. La biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 79%.

Elimination
A l'état d'équilibre, après l'administration sous-cutanée, la t _1/2 effective peut atteindre 13 jours avec la dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours avec la dose de 162 mg toutes les deux semaines chez les patients atteints de PR.

AJIs
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIs ont été caractérisés par une analyse pharmacocinétique de population incluant 140 patients traités par 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (patients pesant ≥ 30 kg), 12 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines (patients pesant ≥ 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée tous les 10 jours ou toutes les 2 semaines (patients pesant moins de 30 kg).

Il existe des données limitées sur les expositions suite à une administration par voie sous-cutanée de RoActemra chez les patients atteints d’AJIs âgés de moins de 2 ans et pesant moins de 10 kg. Les patients atteints d’AJIs doivent avoir un poids minimum de 10 kg afin de recevoir RoActemra (voir rubrique 4.2).

Tableau 8. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre après administration sous-cutanée dans l’AJIs

*τ = 1 semaine ou 2 semaines pour les 2 schémas d’administration par voie sous-cutanée

Après administration sous-cutanée, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour les 2 schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines et toutes les 2 semaines.

Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d’AJIs, la demi-vie d’absorption était d’environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 95% chez des patients atteints d’AJIs.

Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d’AJIs, le volume central de distribution était de 1,87 L, le volume périphérique de distribution était de 2,14 L, conduisant à un volume de distribution à l'état d'équilibre de 4,01 L.

Elimination
La clairance totale du tocilizumab dépend de la concentration et est la somme de la clairance linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de population et était de 5,7 mL/h chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique. Après l’administration sous-cutanée, la t_1/2 effective de RoActemra chez les patients atteints d'AJIs peut atteindre 14 jours pour les 2 schémas posologiques de 162 mg toutes les semaines et toutes les 2 semaines à l’état d’équilibre.

AJIp
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIp ont été caractérisés par une analyse pharmacocinétique de population incluant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant ≥ 30 kg), 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (patients pesant ≥ 30 kg), ou 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines (patients pesant moins de 30 kg).

Tableau 9. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre après administration sous-cutanée dans l’AJIp

*τ = 2 semaines ou 3 semaines pour les 2 schémas d’administration par voie sous-cutanée

Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour la dose de 10 mg/kg (poids <30 kg) et à la semaine 16 pour la dose de 8 mg/kg (poids ≥ 30 kg). Après administration sous-cutanée, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour les deux schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines et toutes les 3 semaines.

Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d’AJIp, la demi-vie d’absorption était d’environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 96% chez des patients atteints d’AJIp.

Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d’AJIp, le volume central de distribution était de 1,97 L, le volume périphérique de distribution était de 2,03 L, conduisant à un volume de distribution à l'état d'équilibre de 4,0 L.

Elimination
L'analyse pharmacocinétique de population pour les patients atteints d'AJIp a montré un impact lié à la taille sur la clairance linéaire, de sorte que la posologie doit prendre en compte le poids corporel (voir le Tableau 9).

Après l’administration sous-cutanée, à l’état d’équilibre, entre deux doses, la t_1/2 effective de RoActemra chez les patients atteints d'AJIp peut atteindre 10 jours pour les patients de poids inférieur à 30 kg (162 mg par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines) et 7 jours pour les patients de poids ≥ 30 kg (162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines). Après l’administration intraveineuse, le tocilizumab a une élimination biphasique de la circulation. La clairance totale du tocilizumab dépend de sa concentration et est la somme de la clairance linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de population et était de 6,25 mL/h. La clairance non linéaire concentration-dépendante joue un rôle majeur à de faibles concentrations de tocilizumab. Lorsque la voie de clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.

ACG
Voie sous-cutanée
La pharmacocinétique de RoActemra chez les patients atteints d’ACG a été déterminée en utilisant un modèle pharmacocinétique de population à partir d’un ensemble de données d’analyse composées de 149 patients atteints d’ACG traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou 162 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Le modèle développé avait la même structure que le modèle pharmacocinétique de population développé plus tôt basé sur les données des patients atteints de PR (voir Tableau 10).

Tableau 10. Moyenne prévue ± SD des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre après administration sous-cutanée dans l’ACG

*τ = 2 semaines ou 1 semaine pour les 2 schémas d’administration par voie sous-cutanée

Le profil à l’état d’équilibre suivant l’administration de RoActemra une fois par semaine était presque plat, avec de très légères fluctuations entre les valeurs minimales et maximales, tandis que des fluctuations substantielles ont été observées avec RoActemra administré toutes les deux semaines. Environ 90% de l’état d’équilibre (AUCτ) était atteint à la semaine 14 dans le groupe traité par RoActemra toutes les deux semaines et à la semaine 17 dans le groupe traité par RoActemra une fois par semaine.

Selon la caractérisation actuelle de la pharmacociétique, des concentrations en RoActemra plus élevées de 50% sont observées dans cette population par rapport aux concentrations moyennes issues d’un vaste ensemble de données provenant de la population PR. Les raisons de ces différences sont inconnues. Les différences pharmacocinétiques n’étant pas associées à des différences marquées au niveau des paramètres pharmacodynamiques, la pertinence clinique est inconnue.

Chez les patients atteints d’ACG, une exposition plus élevée a été observée chez les patients de faible poids corporel. Pour le régime d’administration de 162 mg par semaine, la concentration plasmatique moyenne à l'équilibre a été de 51% plus élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à 60 kg par rapport aux patients pesant entre 60 et 100 kg. Pour le régime d’administration de 162 mg toutes les deux semaines, la concentration plasmatique moyenne à l'équilibre a été de 129% plus élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à 60 kg par rapport aux patients pesant entre 60 et 100 kg. Il existe des données limitées pour les patients de plus de 100 kg (n=7).

Absorption
Suivant l’administration sous-cutanée chez les patients atteints d’ACG, la demi-vie d’absorption t_1/2 était d’environ 4 jours. La biodisponibilité pour la forme SC était de 0,8. Les valeurs médianes du Tmax étaient de 3 jours après l’administration de RoActemra une fois par semaine et de 4,5 jours après l’administration toutes les deux semaines.

Distribution
Chez les patients atteints d’ACG, le volume central de distribution était de 4,09 L et le volume périphérique de distribution était de 3,37 L, résultant en un volume de distribution à l’état d’équilibre de 7,46 L.

Elimination
La clairance totale de RoActemra était concentration-dépendante et la somme des clairances linéaire et non linéaire. La clairance linéaire était estimée comme un paramètre dans l’analyse pharmacocinétique de population et était de 6,7 mL/h chez les patients atteints d’ACG.

Chez les patients atteints d’ACG, à l’état d’équilibre, la t_1/2 efficace de RoActemra variait entre 18,3 et 18,9 jours pour une administration de 162 mg une fois par semaine, et entre 4,2 et 7,9 jours pour une administration de 162 mg toutes les deux semaines. Aux concentrations sériques élevées, lorsque la clairance totale est dominée par la clairance linéaire, une t_1/2 efficace d’environ 32 jours a été calculée à partir des estimations des paramètres de population.

Populations spéciales
Insuffisance rénale : Aucune étude spécifique concernant les effets de l’insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n’a été effectuée. La plupart des patients de l’analyse pharmacocinétique de population dans les études sur la PR et l’ACG présentaient une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. L’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée calculée avec la formule de Cockcroft-Gault) n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra.

Environ un tiers des patients de l’étude sur l’ACG présentait une insuffisance rénale modérée à l’inclusion (clairance de la créatinine estimée de 30 à 59 mL/min). Aucun impact sur l’exposition de RoActemra n’a été observé chez ces patients.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique : Aucune étude spécifique concernant l’effet de l’insuffisance hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n’a été effectuée.

Age, sexe et ethnicité : Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients atteints de PR et d’ACG ont montré que l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’affectaient pas les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra.

Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d’AJIs et d'AJIp ont confirmé que la taille est la seule covariable ayant un impact significatif sur la pharmacocinétique de RoActemra y compris sur l’élimination et l’absorption, de sorte que la posologie doit prendre en compte le poids corporel (voir Tableaux 8 et 9).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été effectuée car les anticorps monoclonaux IgGl ne sont pas considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.

Les données non-cliniques disponibles ont montré un effet de l’IL-6 sur la progression maligne et sur la résistance à l’apoptose de différents types de cancers. Ces données ne suggèrent pas l’existence d’un risque pour l’apparition ou la progression d’un cancer sous traitement par RoActemra. En outre, aucune lésion proliférative n’a été observée au cours d’une étude de toxicité chronique de 6 mois menée chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.

Les données non-cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par RoActemra. Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n’a été mis en évidence au cours d’une étude de toxicité chronique chez le singe cynomolgus, et les capacités de reproduction n’ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6. RoActemra administré à des singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n’a entraîné aucun effet toxique direct ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et fœtal. Cependant, une légère augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et fœtale a été observée après une exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l’exposition chez l’homme) dans un groupe recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes contrôles ou recevant des doses plus faibles. Bien que l’IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance fœtale ou le contrôle immunologique de l’interface mère / fœtus, une relation entre cet effet et RoActemra ne peut pas être exclue.

Le traitement par un analogue murin n’a pas entraîné de toxicité chez la souris juvénile. En particulier, aucune altération n’a été observée en termes de croissance du squelette, de fonction immunitaire et de maturation sexuelle.

Le profil de sécurité non-clinique chez le singe cynomolgus ne suggère pas de différence entre les voies d’administration intraveineuse et sous-cutanée.

L-Histidine,
Chlorhydrate de L-Histidine monohydraté
L-Arginine/Chlorhydrate de L-Arginine
L-Méthionine
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

36 mois

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver les seringues préremplies dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.

RoActemra se présente sous la forme de 0,9 mL de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec un dispositif de mise en sécurité de l’aiguille. La seringue est fermée par un système rigide de protection de l’aiguille (joint en élastomère avec une coque en polypropylène) et un bouchon-piston (caoutchouc butyle avec un revêtement de résine fluorée).

Boîte de 4 seringues préremplies et conditionnement multiple contenant 12 (3 boîtes de 4) seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

RoActemra est présenté en seringue préremplie à usage unique avec un dispositif de mise en sécurité de l’aiguille. Après avoir retiré la seringue préremplie du réfrigérateur, la seringue préremplie doit être amenée à température ambiante (18°C à 28°C) en attendant entre 25 à 30 minutes avant d'injecter RoActemra. La seringue préremplie ne doit pas être secouée. Après avoir enlevé le capuchon, l'injection doit être débutée dans les 5 minutes, afin d’éviter que le médicament ne se dessèche et ne bloque l’aiguille. Si la seringue préremplie n'est pas utilisée dans les 5 minutes suivant le retrait du capuchon, vous devez la jeter dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une nouvelle seringue préremplie.

Si après l'insertion de l'aiguille, vous ne pouvez pas abaisser le piston, vous devez jeter la seringue préremplie dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une nouvelle seringue préremplie.

Ne pas utiliser ce médicament s’il est trouble ou contient des particules, s’il présente une couleur autre qu’incolore à jaune pâle, ou si n'importe quelle partie de la seringue préremplie semble être endommagée.

Des instructions complètes pour l'administration de RoActemra en seringue préremplie sont fournies dans la notice.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de première autorisation: 16 Janvier 2009
Date de dernier renouvellement: 25 Septembre 2013