Embryo-foetale sterfte of ernstige geboorteafwijkingen
Erivedge kan embryo-foetale sterfte of ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw (zie rubriek 4.6). Van Hedgehog-signaalrouteremmers (zie rubriek 5.1) zoals vismodegib is bij meerdere diersoorten aangetoond dat ze embryotoxisch en/of teratogeen zijn en ernstige misvormingen kunnen veroorzaken, waaronder craniofaciale anomalieën en afwijkingen van de middellijn en de ledematen (zie rubriek 5.3). Erivedge mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Criteria voor een vrouw die zwanger kan worden
Een vrouw die zwanger kan worden wordt bij het Erivedge Zwangerschapspreventie-programma omschreven als:
  een geslachtsrijpe vrouw die
  op enig moment gedurende de afgelopen 12 opeenvolgende maanden gemenstrueerd heeft,
  geen hysterectomie of bilaterale oöforectomie heeft ondergaan, of die geen medisch bevestigd permanent prematuur ovariumfalen heeft,
  geen XY-genotype, Turner-syndroom of agenesie van de uterus heeft,
  amenorroïsch is geworden na een behandeling voor kanker, waaronder behandeling met Erivedge.

Begeleiding
Voor een vrouw die zwanger kan worden
Erivedge is gecontra-indiceerd bij een vrouw die zwanger kan worden en zich niet houdt aan het Erivedge Zwangerschapspreventie-programma. Een vrouw die zwanger kan worden moet begrijpen dat:
  Erivedge een teratogeen risico vormt voor het ongeboren kind,
  zij geen Erivedge mag gebruiken als zij zwanger is of van plan is om zwanger te worden,
  zij een negatieve zwangerschapstest moet hebben, uitgevoerd door een zorgverlener binnen 7 dagen voor de start van haar Erivedge-behandeling,
  zij tijdens de behandeling maandelijks een negatieve zwangerschapstest moet hebben, ook als zij amenorroïsch is geworden,
  zij niet zwanger mag worden tijdens het gebruik van Erivedge en gedurende 24 maanden na haar laatste dosis,
  zij zich aan effectieve anticonceptiemaatregelen moet kunnen houden,
  zij gebruik moet maken van 2 methoden van aanbevolen anticonceptie (zie de rubriek ‘Anticonceptie’ hieronder en rubriek 4.6) terwijl zij Erivedge gebruikt, tenzij zij zich verplicht om geen geslachtsgemeenschap te hebben (onthouding),
  zij haar zorgverlener moet inlichten als zich tijdens de behandeling en gedurende 24 maanden na haar laatste dosis het volgende voordoet:
  als zij zwanger wordt of om welke reden dan ook denkt dat zij mogelijk zwanger is,
  als haar verwachte menstruatie uitblijft,
  als zij stopt met het gebruik van anticonceptie, tenzij zij zich committeert om geen geslachtsgemeenschap te hebben (onthouding),
  als zij de anticonceptie moet veranderen tijdens de behandeling,
  zij geen borstvoeding mag geven tijdens het gebruik van Erivedge en gedurende 24 maanden na de laatste dosis.

Voor mannen
Vismodegib is aanwezig in sperma. Om mogelijke foetale blootstelling tijdens zwangerschap te vermijden moet een mannelijke patiënt begrijpen dat:
  Erivedge een teratogeen risico vormt voor het ongeboren kind als hij onbeschermde seksuele activiteit heeft met een zwangere vrouw,
  hij altijd de aanbevolen anticonceptie moet gebruiken (zie de rubriek ‘Anticonceptie’ hieronder en rubriek 4.6),
  hij zijn zorgverlener moet inlichten als zijn vrouwelijke partner zwanger wordt terwijl hij Erivedge gebruikt of gedurende de 2 maanden na zijn laatste dosis.

Voor zorgverleners
Zorgverleners moeten de patiënten zodanig voorlichten dat deze alle voorwaarden van het Erivedge Zwangerschapspreventie-programma begrijpen en accepteren.

Anticonceptie
Een vrouw die zwanger kan worden
Vrouwelijke patiënten moeten gebruikmaken van twee aanbevolen methoden van anticonceptie, waaronder één zeer effectieve methode en een barrièremethode. Dit geldt tijdens Erivedge-behandeling en gedurende 24 maanden na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).

Mannen
Mannelijke patiënten moeten, ook na vasectomie, altijd gebruikmaken van een condoom (met zaaddodend middel, indien beschikbaar) wanneer zij seks hebben met een vrouwelijke partner. Dit geldt tijdens het gebruik van Erivedge en gedurende 2 maanden na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).

Zwangerschapstest
Bij een vrouw die zwanger kan worden dient onder medisch toezicht een zwangerschapstest te worden uitgevoerd, door een zorgverlener, binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling en maandelijks tijdens de behandeling. Zwangerschapstesten dienen een minimale gevoeligheid van 25 mIE/ml te hebben (afhankelijk van wat lokaal beschikbaar is). Patiënten die amenorroïsch worden tijdens de behandeling met Erivedge moeten toch de maandelijkse zwangerschapstesten voortzetten tijdens de behandeling.

Voorschrijf- en afleverbeperkingen voor een vrouw die zwanger kan worden
Als Erivedge voor het eerst wordt voorgeschreven en afgeleverd, moet dit binnen maximaal 7 dagen na een negatieve zwangerschapstest gebeuren (dag van de zwangerschapstest = dag 1). Recepten van Erivedge moeten beperkt worden tot een behandelingsduur van 28 dagen. Voor het voortzetten van de behandeling is een nieuw recept noodzakelijk.

Voorlichtingsmateriaal
Om zorgverleners en patiënten te helpen embryonale en foetale blootstelling aan Erivedge te vermijden, zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmaterialen verstrekken (Erivedge Zwangerschapspreventie-programma) om de mogelijke risico’s bij het gebruik van Erivedge te benadrukken.

Effecten op de postnatale ontwikkeling
Voortijdige sluiting van de epifysen en pubertas praecox zijn gemeld bij pediatrische patiënten die blootgesteld werden aan Erivedge. Vanwege de lange halfwaardetijd van het geneesmiddel kunnen deze effecten optreden of doorgaan na het stoppen van de behandeling. Bij dieren is aangetoond dat vismodegib ernstige onomkeerbare veranderingen veroorzaakt in groeiende tanden (degeneratie/necrose van odontoblasten, vorming van met vloeistof gevulde cysten in de tandpulpa, ossificatie van het wortelkanaal, en hemorragie) en in de sluiting van de epifysaire groeischijf. De bevinding voortijdige sluiting van de epifysen wijst op een mogelijk risico op verkorte lichaamsbouw en tandmisvormingen voor zuigelingen en kinderen (zie rubriek 5.3).

Bloeddonatie
Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens gebruik van Erivedge en gedurende 24 maanden na de laatste dosis.

Sperma-donatie
Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren tijdens gebruik van Erivedge en gedurende 2 maanden na de laatste dosis.

Interacties
Gelijktijdige behandeling met sterke CYP-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine of fenytoïne) moet worden vermeden, omdat een risico op verlaagde plasmaconcentraties en een verminderde werkzaamheid van vismodegib niet kan worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.5).

Ernstige huidreacties
Er zijn gevallen van ernstige huidreacties (‘Severe Cutaneous Adverse Reactions’, SCARs) die levensbedreigend kunnen zijn, waaronder het stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) en acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP) gemeld tijdens het gebruik na het in de handel brengen (zie rubriek 4.8). Als de patiënt tijdens de behandeling met vismodegib een van deze bijwerkingen heeft ontwikkeld, mag de behandeling van deze patiënt met vismodegib op geen enkel moment hervat worden.

Hulpstoffen
Erivedge-capsules bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Effecten van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen op vismodegib

Klinisch significante farmacokinetische (PK) interacties tussen vismodegib en middelen die de pH verhogen worden niet verwacht. De resultaten van een klinisch onderzoek toonden een verlaging van 33% van de concentraties van ongebonden vismodegib aan na 7 dagen gelijktijdige behandeling met 20 mg rabeprazol (een protonpompremmer) die 2 uur voor iedere vismodegib toediening werd gegeven. Deze interactie wordt niet verwacht klinisch significant te zijn.

Klinisch significante PK interacties tussen vismodegib en CYP450-remmers worden niet verwacht. De resultaten van een klinisch onderzoek toonden een verhoging van 57% van de concentraties van ongebonden vismodegib aan op dag 7 na gelijktijdige behandeling met dagelijks 400 mg fluconazol (een matige CYP2C9-remmer), maar deze interactie wordt niet verwacht klinisch significant te zijn. Dagelijks 200 mg itraconazol (een sterke CYP3A4-remmer) had geen invloed op de vismodegib AUC_{0-24 uur} na 7 dagen gelijktijdig gebruik bij gezonde vrijwilligers.

Klinisch significante PK interacties tussen vismodegib en P-gp-remmers worden niet verwacht. De resultaten van een klinisch onderzoek toonden geen klinisch significante PK interactie aan tussen vismodegib en itraconazol (een sterke P-glycoproteïneremmer) bij gezonde vrijwilligers.

Wanneer vismodegib wordt toegediend met CYP-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid) kan blootstelling aan vismodegib verlaagd zijn (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Effecten van vismodegib op gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen

Anticonceptieve steroïden
Resultaten van een geneesmiddeleninteractieonderzoek bij kankerpatiënten lieten zien dat de systemische blootstelling aan ethinylestradiol en norethindron niet wordt veranderd bij gelijktijdige toediening met vismodegib. Het kan echter niet worden uitgesloten, aangezien het interactieonderzoek slechts 7 dagen duurde, dat vismodegib bij een langere behandeling een inductor is van enzymen die anticonceptieve steroïden metaboliseren. Inductie kan leiden tot verlagingen van de systemische blootstelling van de anticonceptieve steroïden en daarmee tot een verminderde werkzaamheid van de anticonceptie.

Effecten op specifieke enzymen en transporteiwitten
In vitro-onderzoeken duiden erop dat vismodegib mogelijk kan werken als remmer van het ‘Breast Cancer Resistance Protein’ (BCRP). In vivo-interactiegegevens zijn niet beschikbaar. Het kan niet worden uitgesloten dat vismodegib kan leiden tot verhoogde blootstelling aan geneesmiddelen die door dit eiwit getransporteerd worden, zoals rosuvastatine, topotecan en sulfasalazine. Gelijktijdige toediening moet worden uitgevoerd met de nodige voorzichtigheid en een aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn.

Klinisch significante PK interacties tussen vismodegib en CYP450-substraten worden niet verwacht. CYP2C8 was in vitro de meest gevoelige CYP-isovorm voor remming van vismodegib. Echter, resultaten van een geneesmiddeleninteractieonderzoek bij kankerpatiënten lieten zien dat de systemische blootstelling aan rosiglitazon (een CYP2C8-substraat) niet wordt veranderd wanneer dit middel gelijktijdig wordt toegediend met vismodegib. Daarmee kan in vivo-remming van CYP-enzymen door vismodegib worden uitgesloten.

Vismodegib is in vitro een remmer van OATP1B1. Het kan niet worden uitgesloten dat vismodegib de blootstelling aan substraten van OATP1B1, bijv. bosentan, ezetimibe, glibenclamide, repaglinide, valsartan en statines, kan verhogen. In het bijzonder is voorzichtigheid geboden wanneer vismodegib gelijktijdig wordt toegediend met elke statine.

Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vanwege het risico op embryo-foetale sterfte of ernstige geboorteafwijkingen, veroorzaakt door vismodegib, mogen vrouwen die Erivedge gebruiken niet zwanger zijn of zwanger worden tijdens de behandeling en gedurende 24 maanden na de laatste dosis (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Erivedge is gecontra-indiceerd bij een vrouw die zwanger kan worden en zich niet houdt aan het Erivedge Zwangerschapspreventie-programma.

In geval van zwangerschap of uitblijven van de menstruatie
Als de patiënte zwanger wordt, een menstruatie overslaat of om welke reden dan ook vermoedt dat zij mogelijk zwanger is, moet zij onmiddellijk haar behandelend arts waarschuwen.
Aanhoudend uitblijven van de menstruatie tijdens behandeling met Erivedge moet worden gezien als een indicatie voor zwangerschap totdat medische evaluatie en bevestiging heeft plaatsgevonden.

Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Een vrouw die zwanger kan worden moet zich kunnen houden aan effectieve anticonceptie­maatregelen. Zij moet tijdens Erivedge behandeling en gedurende 24 maanden na de laatste dosis gebruikmaken van twee methoden van aanbevolen anticonceptie, waaronder één zeer effectieve methode en een barrièremethode. Een vrouw die zwanger kan worden en wier menstruatieperiodes onregelmatig of gestopt zijn, moet alle adviezen betreffende anticonceptie volgen.

Mannen
Vismodegib is aanwezig in sperma. Om mogelijke foetale blootstelling tijdens zwangerschap te vermijden, moeten mannelijke patiënten, ook na vasectomie, altijd gebruikmaken van een condoom (met zaaddodend middel, indien beschikbaar) wanneer zij seks hebben met een vrouwelijke partner. Dit geldt tijdens het gebruik van Erivedge en gedurende 2 maanden na de laatste dosis.

Hieronder volgen aanbevelingen van zeer effectieve anticonceptiemethoden:
  hormonale depotinjectie,
  tubaire sterilisatie,
  vasectomie,
  spiraaltje.

Hieronder volgen aanbevelingen van barrière-anticonceptiemethoden:
  elk mannencondoom (met zaaddodend middel, indien beschikbaar),
  pessarium (met zaaddodend middel, indien beschikbaar).

Zwangerschap
Erivedge kan embryo-foetale sterfte of ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw (zie rubriek 4.4). Van Hedgehog-signaalrouteremmers (zie rubriek 5.1) zoals vismodegib is bij meerdere diersoorten aangetoond dat ze embryotoxisch en/of teratogeen zijn en ernstige misvormingen kunnen veroorzaken, waaronder craniofaciale anomalieën en afwijkingen van de middellijn en de ledematen (zie rubriek 5.3). Bij een zwangerschap van een vrouw die met Erivedge behandeld wordt, moet de behandeling onmiddellijk gestaakt worden.

Borstvoeding
De mate waarin vismodegib in de moedermelk wordt uitgescheiden, is niet bekend. Vanwege de mogelijke veroorzaking van ernstige ontwikkelingsafwijkingen mogen vrouwen geen borstvoeding geven terwijl ze Erivedge gebruiken en gedurende 24 maanden na de laatste dosis (zie rubriek 4.3 en 5.3).

Vruchtbaarheid
Bij mensen kan de vruchtbaarheid bij vrouwen worden aangetast door behandeling met Erivedge (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of verminderde vruchtbaarheid reversibel is. Daarnaast is in klinische onderzoeken amenorroe waargenomen bij vrouwen die zwanger konden worden (zie rubriek 4.8). Met vrouwen die zwanger kunnen worden dienen, voordat de behandeling met Erivedge wordt gestart, strategieën ter behoud van de vruchtbaarheid te worden besproken.

Bij mensen wordt verminderde vruchtbaarheid bij mannen niet verwacht (zie rubriek 5.3).

Erivedge heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Erivedge is toegediend in doses die 3,6 maal hoger waren dan de aanbevolen dagelijkse dosis van 150 mg. Er werd geen verhoging in plasmawaarden van vismodegib of toxiciteit waargenomen tijdens deze klinische onderzoeken.

Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische middelen, overige anti-neoplastische middelen. ATC-code: L01XJ01.

Werkingsmechanisme
Vismodegib is een oraal beschikbare klein-moleculaire remmer van de Hedgehog-signaalroute. Hedgehog ‘pathway signalling’ via het ‘Smoothened’ transmembraan-eiwit (SMO) leidt tot de activatie en nucleaire lokalisatie van ‘Glioma-Associated Oncogene’ (GLI)-transcriptiefactoren en inductie van Hedgehog-doelgenen. Veel van deze genen zijn betrokken bij proliferatie, overleving en differentiatie. Vismodegib bindt aan en remt het SMO-eiwit, waardoor de Hedgehog-signaaltransductie wordt geblokkeerd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het kernonderzoek ERIVANCE BCC (SHH4476g) was een internationaal, eenarmig, multicenteronderzoek met 2 cohorten. Gemetastaseerd BCC werd gedefinieerd als BCC dat zich van de huid had verspreid naar andere delen van het lichaam, waaronder de lymfeklieren, longen, botten en/of inwendige organen. Patiënten met lokaal uitgebreid BCC hadden cutane laesies die ongeschikt waren voor chirurgie (inoperabel, meermaals terugkerend, waarbij curatieve resectie onwaarschijnlijk werd geacht of bij wie chirurgie zou resulteren in aanzienlijke misvorming of morbiditeit) en bij wie radiotherapie had gefaald of gecontra-indiceerd of ongeschikt was. Voorafgaand aan insluiting in het onderzoek werd de diagnose BCC via histologisch onderzoek bevestigd. Patiënten met het syndroom van Gorlin die ten minste één uitgebreide BCC-laesie hadden en aan de inclusiecriteria voldeden, kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Patiënten werden behandeld met een dagelijkse orale dosis Erivedge van 150 mg.

De mediane leeftijd van de qua werkzaamheid evalueerbare populatie was 62 jaar (46% was ten minste 65 jaar oud). Hiervan was 61% mannelijk en 100% blank. Van het gemetastaseerd BCC-cohort had 97% van de patiënten eerdere therapie gehad, waaronder chirurgie (97%), radiotherapie (58%) en systemische therapieën (30%). Van het lokaal uitgebreid BCC-cohort (n = 63) had 94% van de patiënten eerdere therapie gehad, waaronder chirurgie (89%), radiotherapie (27%) en systemische/topische therapieën (11%). De mediane duur van de behandeling was 12,9 maanden (variërend van 0,7 tot 47,8 maanden).

Het primaire eindpunt was het objectieve responspercentage (ORR) volgens een onafhankelijke beoordelingsfaciliteit (IRF) zoals samengevat in tabel 2. Objectieve respons werd gedefinieerd als een complete of partiële respons vastgesteld bij twee opeenvolgende beoordelingen met daartussen ten minste 4 weken. Bij het gemetastaseerd BCC-cohort werd de tumorrespons beoordeeld volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) versie 1.0. Bij het lokaal uitgebreid BCC-cohort werd de tumorrespons beoordeeld op basis van visuele beoordeling van externe tumor en ulceratie, tumorbeeldvorming (indien van toepassing), en tumorbiopsie. Een patiënt werd in het lokaal uitgebreid BCC-cohort als responder beschouwd als ten minste aan één van de volgende criteria werd voldaan en bij de patiënt geen sprake was van progressie: (1) ≥ 30% afname in laesiegrootte [som van de langste diameter (SLD)], vanaf baseline in doellaesies via radiografie; (2) ≥ 30% afname in SLD vanaf baseline in extern zichtbare afmeting van doellaesies; (3) complete verdwijning van ulceratie in alle doellaesies. De belangrijkste gegevens zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2  SHH4476g Erivedge werkzaamheidsresultaten (IRF 21 maanden en door onderzoeker beoordeelde 39 maanden follow-up na laatste in het onderzoek opgenomen patiënt): patiënten evalueerbaar voor de werkzaamheid*^,†

 
NE = not estimable = niet in te schatten
* De voor de werkzaamheid evalueerbare patiëntenpopulatie is gedefinieerd als: alle ingesloten patiënten die een bepaalde hoeveelheid Erivedge hebben gekregen en voor wie de interpretatie door de onafhankelijke patholoog van gearchiveerd weefsel of baseline-biopt overeenkwam met BCC.
† Niet-evalueerbare/ontbrekende gegevens omvatten die van 1 gemetastaseerd BCC- en 4 lokaal uitgebreid BCC-patiënten.
‡ Progressie in lokaal uitgebreid BCC-cohort is gedefinieerd als het voldoen aan één of meer van de volgende criteria: (1) ≥ 20% toename in de som van de langste afmetingen (SLD) vanaf de laagst gemeten waarde bij doellaesies (via radiografie of extern zichtbare afmeting), (2) Nieuwe ulceratie van doellaesies die gedurende ten minste 2 weken aanhoudt zonder aanwijzingen van genezing, (3) Nieuwe laesies die zijn vastgesteld via radiografie of lichamelijk onderzoek, (4) Progressie van niet-doellaesies op basis van RECIST.
**54% van de lokaal uitgebreid BCC-patiënten had geen histopathologisch bewijs van BCC bij 24 weken.

Zoals in de watervalgrafieken in figuur 1 en 2 is weergegeven, met maximale afname van de grootte van de doellaesie(s) per patiënt, was bij de meerderheid van de patiënten in beide cohorten sprake van verkleining van de tumor volgens de IRF.

Figuur 1  SHH4476g Cohort met gemetastaseerd BCC

NB: Tumorgrootte is gebaseerd op de som van de langste afmetingen van de doellaesies. PD = ‘progressive disease’ = progressieve ziekte, SD = ‘stable disease’ = stabiele ziekte, PR = ‘partial response’= partiële respons. Drie patiënten hadden een beste procentuele verandering in tumorgrootte van 0; deze zijn in de figuur weergegeven met minimale positieve balken. Vier patiënten werden niet in de figuur opgenomen: 3 patiënten met stabiele ziekte werden alleen beoordeeld op niet-doellaesies en 1 patiënt was niet-evalueerbaar.

Figuur 2  SHH4476g Cohort met lokaal uitgebreid BCC

NB: Tumorgrootte is gebaseerd op som van langste afmetingen van doellaesies. PD = ‘progressive disease’= progressieve ziekte, SD = ‘stable disease’ = stabiele ziekte, R  ‘response’ = response, * = complete verdwijning van ulceratie(s). Responsbeoordeling was gebaseerd op een samengesteld eindpunt zoals hierboven gedefinieerd. Bij vier patiënten waren geen laesiemetingen beschikbaar en deze werden niet opgenomen in de grafiek.

Tijd tot maximale verkleining van de tumor
Bij patiënten die een verkleining van de tumor bereikten was de mediane tijd tot maximale tumorverkleining respectievelijk 5,6 en 5,5 maanden voor lokaal uitgebreid BCC- en gemetastaseerd BCC-patiënten, gebaseerd op de beoordeling door de IRF. Volgens de beoordeling door de onderzoeker was de mediane tijd tot maximale tumorverkleining respectievelijk 6,7 en 5,5 maanden voor lokaal uitgebreid BCC- en gemetastaseerd BCC-patiënten.

Cardiale elektrofysiologie
Bij een grondig, specifiek op QTc-gericht onderzoek met 60 gezonde proefpersonen werd geen effect van therapeutische doses Erivedge op het QTc-interval waargenomen.

Post-approval onderzoeksresultaten
Een post-approval, open-label, niet-vergelijkend, multicenter, fase-II klinisch onderzoek (MO25616) werd uitgevoerd bij 1232 patiënten met uitgebreid BCC, van wie 1215 patiënten met lokaal uitgebreid BCC (n=1119) of gemetastaseerd BCC (n=96) geëvalueerd konden worden met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid. Lokaal uitgebreid BCC was gedefinieerd als cutane laesies die ongeschikt waren voor chirurgie (inoperabel of waarbij chirurgie zou resulteren in aanzienlijke misvorming) en waarbij radiotherapie had gefaald of gecontra-indiceerd was. Gemetastaseerd BCC was gedefinieerd als histologisch bevestigde uitzaaiingen. Voorafgaand aan insluiting in het onderzoek werd de diagnose van BCC histologisch bevestigd. Patiënten werden behandeld met een dagelijks orale dosering van 150 mg Erivedge.
De mediane leeftijd van alle patiënten was 72 jaar. De meerderheid van de patiënten waren mannen (57%); 8% had gemetastaseerd BCC terwijl 92% lokaal uitgebreid BCC had. In het gemetastaseerd cohort had de meerderheid van de patiënten eerdere therapie gehad, waaronder chirurgie (91%), radiotherapie (62%) en systemische therapie (16%). In het lokaal uitgebreid BCC-cohort had de meerderheid van de patiënten eerdere therapie gehad, waaronder chirurgie (85%), radiotherapie (28%) en systemische therapie (7%). De mediane duur van de behandeling voor alle patiënten was 8,6 maanden (variërend van 0 tot 44,1).
Onder de patiënten in de qua werkzaamheid evalueerbare populatie met meetbare en histologisch bevestigde ziekte, reageerde respectievelijk 68,5% en 36,9% op de therapie in het lokaal uitgebreid BCC- en gemetastaseerd BCC-cohort, op basis van RECIST v1.1. Van de patiënten met een bevestigde respons (partieel of compleet) was de mediane duur van de respons 23,0 maanden (95% BI: 20,4;26,7) in het lokaal uitgebreid BCC-cohort en 13,9 maanden (95% BI: 9,2; NE) in het gemetastaseerd BCC-cohort. Complete respons werd bereikt bij 4,8% van de patiënten in het gemetastaseerd BCC-cohort en 33,4% in het lokaal uitgebreid BCC-cohort. Partiële respons werd bereikt bij 32,1% van de patiënten in het gemetastaseerd BCC-cohort en 35,1% in het lokaal uitgebreid BCC-cohort.

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Erivedge in alle subgroepen van pediatrische patiënten met basaalcelcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie
Erivedge is een zeer permeabele verbinding met een lage wateroplosbaarheid (BCS klasse 2). De gemiddelde (CV %) absolute biologische beschikbaarheid na eenmalige dosering van Erivedge is 31,8 (14,5) %. Dat absorptie verzadigbaar is, blijkt uit het ontbreken van dosisproportionele toename in blootstelling na een eenmalige dosis van 270 mg en 540 mg Erivedge. Onder klinisch relevante omstandigheden (steady-state) wordt de farmacokinetiek van vismodegib niet beïnvloed door voedsel. Daarom kan Erivedge onafhankelijk van de maaltijd worden ingenomen.

Distributie
Het distributievolume van vismodegib is laag, variërend van 16,4 tot 26,6 l. De in vitro-binding van vismodegib aan humane plasma-eiwitten is hoog (97%) bij klinisch relevante concentraties. Vismodegib bindt zich aan zowel menselijk serumalbumine als aan alfa-1-zuur-glycoproteïne (AAG). De in vitro-binding aan AAG is verzadigbaar bij klinisch relevante concentraties. De ex vivo-plasma-eiwitbinding bij humane patiënten is > 99%. Vismodegib-concentraties hangen sterk samen met AAG-spiegels en vertonen parallelle schommelingen in AAG en totaal vismodegib in de tijd en consequent lage concentraties ongebonden vismodegib.

Biotransformatie
Vismodegib wordt langzaam geëlimineerd door een combinatie van metabolisme en excretie van de oorspronkelijke werkzame stof. Vismodegib is overheersend aanwezig in plasma, met concentraties die meer dan 98% van het totaal aan circulerende concentraties (inclusief bijbehorende metabolieten) vertegenwoordigen. De metabole routes van vismodegib bij mensen omvatten oxidatie, glucuronidatie en een ongebruikelijke splitsing van de pyridine-ring. CYP2C9 lijkt deels bij te dragen aan het metabolisme van vismodegib in vivo.

Eliminatie
Na orale toediening van een radioactief gemerkte dosis wordt vismodegib geabsorbeerd en langzaam geëlimineerd door een combinatie van metabolisme en excretie van de oorspronkelijke werkzame stof, waarvan het merendeel wordt teruggevonden in de feces (82% van de toegediende dosis) en 4,4% van de toegediende dosis wordt teruggevonden in de urine. Vismodegib en bijbehorende metabole producten worden voornamelijk via de hepatische route geëlimineerd.
Na herhaaldelijke eenmaaldaagse dosering lijkt de farmacokinetiek van vismodegib non-lineair te zijn als gevolg van de verzadigbare absorptie en verzadigbare eiwitbinding. Na een enkelvoudige orale dosis heeft vismodegib een terminale halfwaardetijd van ca. 12 dagen.
De kennelijke halfwaardetijd van vismodegib bij steady-state wordt geschat op 4 dagen met continue dagelijkse dosering. Er is een 3-voudige accumulatie van totale vismodegib-plasmaconcentraties bij continue dagelijkse dosering.

Vismodegib remt UGT2B7 in vitro en het kan niet worden uitgesloten dat remming kan plaatsvinden in vivo in de darm.

Speciale populaties
Ouderen
Er zijn beperkt gegevens beschikbaar over ouderen. In klinische onderzoeken naar uitgebreid BCC was ongeveer 40% van de patiënten 65 jaar of ouder. Populatie-farmacokinetische analyses duiden erop dat leeftijd geen klinisch significante impact op de steady-state concentratie van vismodegib had.

Geslacht
Gebaseerd op de populatie-farmacokinetische analyse van gecombineerde gegevens van 121 mannen en 104 vrouwen leek de farmacokinetiek van vismodegib niet te beïnvloed te worden door het geslacht.

Ras
Er zijn beperkte gegevens van niet-blanke patiënten. Aangezien het aantal niet-blanke proefpersonen slechts bestond uit < 3% van de totale populatie (6 zwart, 219 blank), werd ras niet beoordeeld als co-variant in de populatie-farmacokinetische analyse.

Verminderde nierfunctie
Excretie van oraal toegediend vismodegib via de nieren is laag. Daarom is het onwaarschijnlijk dat een licht en matig ernstig verminderde nierfunctie klinisch significante effecten heeft op de farmacokinetiek van vismodegib. Gebaseerd op een PK-analyse bij patiënten met licht (BSA-gecorrigeerd CrCl 50 tot 80 mL/min, n=58) en matig ernstig (BSA-gecorrigeerd CrCl 30 tot 50 mL/min, n=16) verminderde nierfunctie had een licht en matig ernstig verminderde nierfunctie geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van vismodegib (zie rubriek 4.2). Zeer beperkte gegevens zijn beschikbaar van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie.

Verminderde leverfunctie
De belangrijkste eliminatieroutes van vismodegib betreffen het levermetabolisme en de gal-/darmsecretie. In een klinisch onderzoek bij patiënten met een verminderde leverfunctie (de mate van vermindering werd gebaseerd op de waarden van ASAT en totaal bilirubine van een proefpersoon) na behandeling met verschillende doses vismodegib, werd aangetoond dat het farmacokinetische profiel van vismodegib bij patiënten met een licht (NCI-ODWG criterium, n=8), matig ernstig (NCI-ODWG criterium, n=6) en ernstig (NCI-ODWG criterium, n=3) verminderde leverfunctie vergelijkbaar was met dat van proefpersonen met een normale leverfunctie (n=9) (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten
Er zijn onvoldoende farmacokinetische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten.

Het preklinische veiligheidsprofiel van Erivedge werd beoordeeld bij muizen, ratten en honden.

Toxiciteit bij herhaalde dosering
Over het algemeen werd de verdraagbaarheid van Erivedge, in onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden, beperkt door aspecifieke toxiciteitsverschijnselen, waaronder verminderde toename van het lichaamsgewicht en verminderde voedselconsumptie. Verdere bevindingen bij klinisch relevante blootstellingen omvatten fecale veranderingen; skeletspiertrekkingen of tremor; alopecia; zwellingen, folliculaire hyperkeratose, en ontsteking in pootzolen; en verhoogde LDL- en HDL-cholesterol. Bij sommige honden werden bij klinisch relevante blootstellingen verminderde hematocrietwaarden of aantallen bloedplaatjes waargenomen; er waren echter geen aanwijzingen voor een primair effect op het beenmerg bij de getroffen dieren.

Carcinogeniteit
Carcinogeniteitsonderzoeken zijn uitgevoerd bij muizen en ratten. Alleen bij ratten werd potentiële carcinogeniteit vastgesteld en dit bleef beperkt tot benigne tumoren van de haarfollikel, waaronder pilomatrixoom en keratoacanthoom, bij respectievelijk een ≥ 0,1-voudige en ≥0,6-voudige steady-state AUC_0-24uur van de aanbevolen humane dosis. Er werden geen maligne tumoren gezien bij beide geteste diersoorten. Bij klinische onderzoeken met Erivedge zijn geen benigne tumoren van de haarfollikel gemeld en de relevantie van deze bevinding voor mensen is niet duidelijk.

Mutageniteit
Er waren geen aanwijzingen voor genotoxiciteit bij in vitro-tests (‘reverse’ bacteriële mutagenese [Ames] en chromosoomafwijkingstests in menselijke lymfocyten) of bij de in vivo-micronucleus-test bij beenmerg van ratten.

Vruchtbaarheid
Er werd in het 26 weken durende specifieke vruchtbaarheidsonderzoek met vismodegib bij ratten een significante toename in absoluut gewicht van zaadblaasjes en een afgenomen absoluut gewicht van de prostaat waargenomen. Daarnaast was de ratio tussen orgaangewicht en uiteindelijk lichaamsgewicht voor de epididymis, cauda epididymis, testes en zaadblaasjes significant toegenomen. In hetzelfde onderzoek werden er geen histopathologische effecten op mannelijke voortplantingsorganen en geen effecten op mannelijke vruchtbaarheidseindpunten, waaronder het percentage beweeglijk sperma, waargenomen bij 100 mg/kg/dag aan het eind van de dosering of herstelfase (komt overeen met 1,3 keer de steady-state AUC_0-24uur van de aanbevolen dosis bij de mens). Daarnaast werd in de algemene toxiciteitsonderzoeken met vismodegib tot week 26 bij seksueel rijpe ratten en honden geen effect waargenomen op de mannelijke voortplantingsorganen. Voor het verhoogd aantal degenererende kiemcellen en hypospermie dat werd waargenomen bij seksueel onrijpe honden bij ≥ 50 mg/kg/dag kon de relatie met vismodegib niet worden bepaald in het 4 weken durende algemene toxiciteitsonderzoek.

Er werd in het 26 weken durende specifieke vruchtbaarheidsonderzoek met vismodegib bij ratten een vismodegib-gerelateerd effect op de vrouwelijke vruchtbaarheidsorganen waargenomen bij 100 mg/kg/dag direct na stoppen van de behandeling. Dit betrof onder andere een verlaagd aantal innestelingen, een verhoogd percentage verlies van pre-implantaten en een verlaagd aantal levensvatbare embryo’s bij moederdieren. Vergelijkbare resultaten werden niet waargenomen na een herstelperiode van 16 weken. Er werden geen gecorreleerde histopathologische veranderingen waargenomen. De blootstelling bij vrouwelijke ratten bij 100 mg/kg/dag komt overeen met 1,2 keer de steady-state AUC_0-24uur van de aanbevolen dosis bij de mens. Daarnaast werd in het 26weken durende algemene toxiciteitsonderzoek een verlaagd aantal corpora lutea waargenomen bij 100 mg/kg/dag; dit effect was aan het eind van een herstelperiode van 8 weken niet omgekeerd.

Teratogeniciteit
Bij een onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling waarbij drachtige ratten tijdens de organogenese dagelijks vismodegib toegediend kregen, passeerde vismodegib de placenta en was zwaar toxisch voor de conceptus. Bij foetussen van moederdieren werden misvormingen waargenomen, waaronder craniofaciale anomalieën, open perineum en ontbrekende en/of samengevoegde vingers/tenen, bij een dosis die overeenkwam met 20% van de typische steady-state blootstelling bij patiënten, en bij hogere doses werd een incidentie van 100% embryoletaliteit waargenomen.

Postnatale ontwikkeling
Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd om te beoordelen of vismodegib mogelijk de postnatale ontwikkeling aantast. Irreversibele defecten in groeiende tanden en voortijdige sluiting van de femorale epifysaire plaat, waargenomen bij toxiciteitsonderzoeken met ratten bij klinisch relevante blootstellingen, vormen echter risico’s voor de postnatale ontwikkeling.

Capsule-inhoud
Microkristallijne cellulose
Lactosemonohydraat
Natriumlaurylsulfaat
Povidon (K29/32)
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Talk
Magnesiumstearaat

Capsuleomhulsel
Zwart ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Titaniumdioxide (E171)
Gelatine

Drukinkt
Schellakglazuur
Zwart ijzeroxide (E172)

Niet van toepassing.

4 jaar.

Bewaren beneden 30°C.
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.

HDPE-fles met een kindveilige sluiting met daarin 28 harde capsules. Het materiaal van de dop is polypropyleen. In de binnenkant van de dop zit een kartonnen schijfje met een waslaag en aluminiumfolie.
Elke verpakking bevat 1 fles.

Ongebruikte capsules moeten aan het einde van de behandeling onmiddellijk worden afgevoerd door de patiënt in overeenstemming met de lokale voorschriften (indien van toepassing, bijvoorbeeld door de capsules terug te brengen naar de apotheker of arts).

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 juli 2013
Datum van laatste verlenging: 1 juli 2021