Mort embryo-fœtale ou anomalies congénitales sévères

Erivedge peut entraîner la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères s’il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 4.6). Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog (voir rubrique 5.1) tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres (voir rubrique 5.3).
Erivedge ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Critères définissant une femme en âge de procréer

Une femme en âge de procréer est définie dans le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge comme:
  Une femme sexuellement mature qui :
  a eu des menstruations à n’importe quel moment durant les 12 derniers mois   consécutifs,
  n'a pas subi d’hystérectomie ou d’ovariectomie bilatérale ou qui n'est pas atteinte   d’insuffisance ovarienne précoce médicalement confirmée,
  n'a pas de génotype XY, de syndrome de Turner, ou d’agénésie utérine,
  est en aménorrhée suite à un traitement anti-cancéreux, comprenant le traitement par               Erivedge.

Information des patients :

Pour une femme en âge de procréer
Erivedge est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer ne respectant pas le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge.
Une femme en âge de procréer doit comprendre que :
  Erivedge expose l’enfant à naître à un risque tératogène,
  Elle ne doit pas prendre Erivedge si elle est enceinte ou envisage une grossesse,
  Elle doit avoir un test de grossesse négatif, effectué par un professionnel de santé, dans les 7 jours précédant le début du traitement par Erivedge
  Elle doit avoir un test de grossesse négatif tous les mois durant le traitement, même si elle est en aménorrhée,
  Elle ne doit pas être enceinte durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent sa dose finale,
  Elle doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces,
  Elle doit utiliser 2 méthodes de contraception recommandées (voir rubrique « Contraception » ci-dessous et rubrique 4.6) pendant son traitement par Erivedge, à moins qu'elle ne s'engage à ne pas avoir de rapports sexuels (abstinence),
  Elle doit informer son professionnel de santé si l’un des événements suivants survient pendant le traitement et au cours des 24 mois qui suivent sa dose finale:
  Si elle est enceinte ou pense que, pour n’importe quelle raison, elle peut l’être,
  Si elle n'a pas ses règles,
  Si elle arrête sa méthode de contraception, sauf si elle s’engage à ne pas avoir de               rapports sexuels (abstinence),
  Si elle a besoin de changer de méthode de contraception durant le traitement.
  Elle ne doit pas allaiter pendant son traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent sa dose finale.

Pour les hommes
Le vismodegib est présent dans le sperme. Pour éviter toute exposition potentielle du fœtus pendant la grossesse, le patient de sexe masculin doit comprendre que :
  Erivedge expose l’enfant à naître à un risque tératogène en cas de rapports sexuels non protégés avec une femme enceinte,
  Il doit toujours utiliser la contraception recommandée (voir rubrique « Contraception » ci-dessous et rubrique 4.6),
  Il informera son professionnel de santé si sa partenaire est enceinte pendant le traitement par Erivedge ou pendant les 2 mois qui suivent sa dose finale.

Pour les professionnels de santé
Les professionnels de santé doivent former les patients afin qu'ils comprennent et reconnaissent toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge.

Contraception

Femmes en âge de procréer
Les patientes doivent utiliser deux méthodes de contraception recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir rubrique 4.6).

Hommes
Les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire, pendant leur traitement par Erivedge et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale (voir rubrique 4.6).

Test de grossesse
Chez la femme en âge de procréer, un test de grossesse médicalement supervisé, réalisé par un professionnel de santé, doit être effectué dans les 7 jours précédant l’initiation du traitement puis tous les mois durant le traitement. Les tests de grossesse doivent avoir une sensibilité minimale de 25 mUI / mL selon la disponibilité locale. Les patientes qui présentent une aménorrhée au cours du traitement par Erivedge doivent continuer à effectuer un test de grossesse tous les mois durant leur traitement.

Restrictions de prescription et de délivrance pour les femmes en âge de procréer
La prescription et la délivrance initiales de Erivedge doivent avoir lieu dans un délai maximum de 7 jours suivant un test de grossesse négatif (jour du test de grossesse = jour 1). Les prescriptions de Erivedge doivent être limitées à 28 jours de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription.

Matériel éducationnel
Afin d'aider les professionnels de santé et les patients à éviter toute exposition embryonnaire et fœtale à Erivedge, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché fournira un matériel éducationnel (Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge) afin de renforcer les mises en garde relatives aux risques potentiels associés à l’utilisation de Erivedge.

Effets sur le développement post-natal
Une fusion prématurée des épiphyses et une puberté précoce ont été rapportées chez des enfants exposés à Erivedge. En raison de la longue demi-vie d’élimination du médicament, ces évènements peuvent survenir ou progresser après l’arrêt du traitement. Chez des espèces animales, le vismodegib a entrainé la survenue de modifications sévères irréversibles sur les dents en croissance (dégénérescence/nécrose des odontoblastes, formation de kystes liquidiens dans la pulpe dentaire, ossification du canal radiculaire et hémorragie) et la fermeture de la plaque de croissance épiphysaire. Ces données sur la fusion prématurée des épiphyses indiquent un risque potentiel de petite taille et de malformations dentaires pour les nourrissons et les enfants (voir rubrique 5.3).

Don du sang
Les patients ne doivent pas effectuer de dons de sang durant leur traitement avec Erivedge et au cours des 24 mois qui suivent la dose finale.

Don de sperme
Les patients de sexe masculin ne doivent pas effectuer de dons de sperme durant leur traitement par Erivedge et au cours des 2 mois qui suivent la dose finale.

Interactions
Le traitement concomitant par des inducteurs forts des CYP (ex : rifampicine, carbamazépine ou phenytoïne) doit être évité, car un risque de diminution des concentrations plasmatiques et de diminution de l’efficacité du vismodegib ne peut être exclu (voir aussi rubrique 4.5).

Effets indésirables cutanés sévères
Des effets indésirables cutanés sévères incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson/Nécrolyse Epidermique Toxique (SSJ/NET), de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (Syndrome DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). Si le patient a présenté l’une de ces réactions lors de l’utilisation de vismodegib, celui-ci ne doit plus jamais être réintroduit chez ce patient.

Excipients
Les gélules de Erivedge contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effets des traitements concomitants sur le vismodegib

Aucune interaction pharmacocinétique (PK) cliniquement significative n’est attendue entre le vismodegib et les agents augmentant le pH. Les résultats d’une étude clinique ont démontré une diminution de 33 % des concentrations de vismodegib libre après un traitement de 7 jours en association avec 20 mg de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à proton) administré 2 heures avant chaque administration du vismodegib. Cette interaction ne devrait pas être cliniquement significative.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue entre le vismodegib et les inhibiteurs du CYP450. Les résultats d’une étude clinique ont démontré une augmentation de 57 % des concentrations de vismodegib libre au jour 7 après traitement associé avec 400 mg de fluconazole (un inhibiteur modéré du CYP2C9) administré quotidiennement, mais cette interaction ne devrait pas être cliniquement significative. L’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) administré quotidiennement à la dose de 200 mg n’a pas influencé l’Aire sous la courbe (AUC 0 – 24h) du vismodegib après 7 jours de traitement associé chez les volontaires sains.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue entre le vismodegib et les inhibiteurs de la P-gp. Les résultats d’une étude clinique n’ont mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le vismodegib et l’itraconazole (un puissant inhibiteur de la P-gp) chez les volontaires sains.

Quand le vismodegib est administré de façon concomitante avec des inducteurs des CYP (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis), l’exposition au vismodegib peut être diminuée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Effets du vismodegib sur les traitements concomitants

Stéroïdes contraceptifs
Les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse conduite chez des patients atteints de cancer  ont démontré que l’exposition systémique de l’éthinyl estradiol et de la noréthindrone n’est pas modifiée lors d’une administration concomitante avec le vismodegib. 
Cependant, l’étude d’interaction a été menée sur 7 jours uniquement et il ne peut être exclu que lors d’un traitement plus long le vismodegib soit un inducteur d’enzymes qui métabolisent les stéroïdes contraceptifs. L’induction pourrait entraîner des diminutions de l’exposition systémique des stéroïdes contraceptifs et par conséquent une efficacité contraceptive réduite.

Effets sur des enzymes et des transporteurs spécifiques
Des études in vitro indiquent que le vismodegib pourrait potentiellement agir comme un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Aucune donnée d’interaction in vivo n’est disponible. Il ne peut être exclu que le vismodegib puisse donner lieu à une exposition augmentée  des médicaments transportés par cette protéine, comme la rosuvastatine, le topotécan et la sulfasalazine. L’administration concomitante doit être effectuée avec prudence et un ajustement de posologie peut être nécessaire.

Des interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives ne sont pas attendues entre le vismodegib et les substrats du CYP450. In vitro, le CYP2C8 était l’isoforme le plus sensible des CYP pour l’inhibition du vismodegib. Cependant, les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse conduite chez des patients atteints de cancer ont démontré que l’exposition systémique de la rosiglitazone (un substrat du CYP2C8) n’est pas modifiée lorsque administrée de façon concomitante avec le vismodegib. Par conséquent, in vivo, l’inhibition des CYP par le vismodegib pourrait être exclue.

In vitro, le vismodegib est un inhibiteur de l’OATP1B1. Il ne peut être exclu que le vismodegib puisse augmenter l’exposition aux substrats de l’OATP1B1, ex : le bosentan, l’ézétimibe, le glibenclamide, le repaglinide, le valsartan et les statines. En particulier, l’administration concomitante du vismodegib et d’une statine doit être effectuée avec prudence.

Femmes en âge de procréer
Compte-tenu du risque de mort embryo-fœtale ou d’anomalies congénitales sévères causé par le vismodegib, les femmes traitées par Erivedge ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir rubriques 4.3 et 4.4). 
Erivedge est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer ne respectant pas le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge.

En cas de grossesse ou d'absence de menstruations
Si la patiente est enceinte, a une absence de menstruations, ou suspecte pour n’importe quelle raison d’être enceinte, elle doit en aviser immédiatement son médecin traitant.
L’absence persistante de menstruations au cours du traitement par Erivedge doit être considérée comme indiquant une grossesse, jusqu’à évaluation médicale et confirmation.

Contraception chez les hommes et les femmes
Femmes en âge de procréer
Une femme en âge de procréer doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces. Elle doit utiliser deux méthodes de contraceptions recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale. Les femmes en âge de procréer, dont les menstruations sont irrégulières ou interrompues, doivent suivre toutes les recommandations de contraception efficace.

Hommes
Le vismodegib est présent dans le sperme. Afin d’éviter toute exposition potentielle du fœtus pendant la grossesse, les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire durant leur traitement par Erivedge et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale.

Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes très efficaces :
  L’injection hormonale à forme retard,
  La stérilisation tubaire,
  La vasectomie,
  Le dispositif intra-utérin (DIU).

Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes barrières :
  Tout préservatif masculin (avec un spermicide si possible),
  Le diaphragme (avec spermicide si possible).

Grossesse
Erivedge peut entraîner la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères s’il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 4.4). Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog (voir rubrique 5.1) tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres (voir rubrique 5.3). En cas de grossesse chez une femme traitée par Erivedge, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Allaitement
Le taux de passage de vismodegib excrété dans le lait maternel n’est pas connu. En raison du risque potentiel d’entrainer des anomalies sévères du développement, les femmes ne doivent pas allaiter durant le traitement avec Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir les rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité
La fertilité féminine peut être compromise lors d’un traitement par Erivedge (voir rubrique 5.3). La réversibilité en cas d’altération de la fertilité n’est pas connue. De plus, des aménorrhées ont été observées dans des études cliniques chez des femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.8). Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par Erivedge.

Il n’est pas attendu d’altération de la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

Erivedge n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Erivedge a été administré à des doses 3,6 fois supérieures à la dose recommandée de 150 mg par jour. Il n’a été observé aucune augmentation des concentrations plasmatiques de vismodegib ni aucune toxicité au cours de ces études cliniques.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XJ01.

Mécanisme d'action
Le vismodegib est une petite molécule inhibitrice de la voie Hedgehog, administrée par voie orale. Le mécanisme de signalisation de la voie Hedgehog, à travers la protéine transmembranaire SMO, entraine l'activation des facteurs de transcription GLI (Glioma Associated Oncogene) qui migrent dans le noyau et induisent la transcription des gènes cibles de Hedgehog. La plupart de ces gènes sont impliqués dans la prolifération, la survie et la différenciation cellulaire. Le vismodegib se lie à la protéine SMO et l’inhibe, bloquant ainsi la transduction du signal Hedgehog.

Efficacité et sécurité cliniques
L’essai pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) était une étude internationale, à un seul bras, multicentrique, à 2 cohortes. Le CBC métastatique était défini comme un CBC qui avait disséminé au-delà de la peau vers d'autres parties du corps, dont les ganglions lymphatiques, les poumons, les os et / ou les organes internes. Les patients atteints d’un CBC localement avancé présentaient des lésions cutanées pour lesquelles la chirurgie n’était pas appropriée (inopérables, multiples rechutes/récidives pour lesquelles le caractère curatif de la résection semble peu probable ou pour lesquelles la chirurgie entrainerait une déformation ou morbidité substantielle) et pour lesquelles la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée ou non appropriée. Avant l’inclusion dans l’étude, le diagnostic de CBC était confirmé par histologie. Les patients atteints du syndrome de Gorlin ayant eu au moins une lésion CBC avancée et répondant aux critères d'inclusion étaient éligibles pour participer à l'étude. Les patients ont été traités une fois par jour par voie orale à la dose de 150 mg de Erivedge.

L’âge médian de la population évaluable pour l’efficacité était de 62 ans (46 % des patients étaient âgés d’au moins 65 ans), 61 % étaient des hommes et 100 % étaient de type caucasien. Dans la cohorte CBC métastatique, 97 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (97 %), la radiothérapie (58 %), et les traitements systémiques (30 %). Dans la cohorte CBC localement avancé (n = 63), 94 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (89 %), la radiothérapie (27 %), et les traitements systémiques / topiques (11 %). La durée médiane de traitement était de 12,9 mois (l’intervalle étant de 0,7 à 47,8 mois).

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective évalué par un comité de revue indépendant, tel que résumé dans le tableau 2. Une réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle déterminée sur deux évaluations consécutives espacées d’au moins 4 semaines. Dans la cohorte de CBC métastatique, la réponse tumorale était évaluée selon les Critères d'Evaluation de Réponse des Tumeurs Solides (RECIST) version 1.0. Dans la cohorte CBC localement avancé, la réponse tumorale était évaluée sur la base de l'évaluation visuelle de la tumeur externe et de l’ulcération, l'imagerie tumorale (le cas échéant), et la biopsie tumorale. Un patient était considéré comme répondeur dans la cohorte CBC localement avancé s’il répondait à au moins un des critères suivants et si la maladie n’avait pas progressé: (1) une réduction ≥ 30 % de la taille [somme des plus grands diamètres] des lésions cibles déterminées par imagerie à l’inclusion ; (2) une réduction ≥ 30 % de la somme des plus grands diamètres de la partie externe visible des lésions cibles depuis l’inclusion; (3) la disparition complète des ulcérations de toutes les lésions cibles. Les données principales sont présentées dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité d’Erivedge dans l’étude SHH4476g  (21 mois de suivi évalués par le Comité de revue indépendant et 39 mois de suivi évalués par l’investigateur après l’inclusion du dernier patient) : efficacité chez les patients évaluables*^,†

Figure 1 : Cohorte CBC métastatique SHH4476g 

Note : la taille de la tumeur est basée sur la somme des plus grands diamètres des lésions cibles. PD = progression de la maladie, SD = maladie stable, PR  réponse partielle. Chez 3 patients, il n’a pas été observé de réduction de la taille tumorale (meilleure réponse en pourcentage). Ces patients sont représentés par des barres minimales positives sur le diagramme. Quatre patients ont été exclus du diagramme : 3 patients avec une maladie stable n’ont été évalués que pour des lésions non-ciblées et 1 patient était non évaluable.

Figure 2 : Cohorte CBC localement avancé SHH4476g

Note : la taille de la tumeur est basée sur la somme des dimensions des plus grandes lésions cibles. PD = progression de la maladie, SD = maladie stable, R  réponse, * = disparition complète de(s) ulcération(s). L’évaluation de la réponse était basée sur un critère d’évaluation composite comme défini ci-dessus. Quatre patients n'ont pas eu de mesure de lésion et n'ont pas été intégrés dans le graphique.

Temps jusqu’à la réduction tumorale maximale
Parmi les patients chez lesquels une réduction tumorale a été observée, la médiane de temps jusqu’à la réduction maximale de la tumeur était de 5,6 et 5,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique, selon l’évaluation du Comité de revue indépendant. Selon l’évaluation de l’investigateur, la médiane de temps jusqu’à la réduction maximale de la tumeur était de 6,7 et 5,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique.

Electrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie sur l'intervalle QTc chez 60 sujets sains, il n’y a eu aucun effet sur l’intervalle QTc aux doses thérapeutiques de Erivedge.

Résultats de l’étude post-autorisation
Une étude post-autorisation, en ouvert, non comparative, multicentrique, de phase II (MO25616) a été conduite chez 1232 patients atteints d’un CBC avancé, parmi  lesquels 1215 patients étaient évaluables pour l’efficacité et la sécurité avec un CBC localement avancé (n = 1119) ou un CBC métastatique (n = 96). Le CBC localement avancé était défini comme une lésion cutanée pour laquelle la chirurgie était inappropriée (inopérable ou entraînerait une déformation importante) et la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée. Un CBC métastatique était défini par la présence de métastases distantes histologiquement confirmées. Avant de participer à l’étude, le diagnostic d’un CBC a été confirmé à l’histologie. Les patients ont été traités par Erivedge par voie orale à la dose de 150 mg par jour.

L’âge médian de tous les patients était de 72 ans. La majorité des patients étaient des hommes (57 %) ; 8 % avaient un CBC métastatique tandis que 92 % avaient un CBC localement avancé. Pour la cohorte métastatique, la majorité des patients avaient eu des traitements antérieurs incluant chirurgie (91 %), radiothérapie (62 %) et thérapie systémique (16 %). Pour la cohorte CBC localement avancé, la majorité des patients avaient eu des traitements antérieurs incluant chirurgie (85 %), radiothérapie (28 %) et thérapie systémique (7 %). Pour tous les patients, la durée médiane du traitement était de 8,6 mois (variant de 0 à 44,1).

Parmi les patients de la population évaluable pour l’efficacité ayant une maladie mesurable et histologiquement confirmée, 68,5 % et 36,9 % répondaient respectivement au traitement dans les cohortes CBC localement avancé et CBC métastatique selon RECIST v1.1. Pour les patients qui ont eu une réponse confirmée (partielle ou complète), la durée médiane de réponse était de 23,0 mois (IC 95 % : 20,4 ; 26,7) dans la cohorte CBC localement avancé et de 13,9 mois (IC 95 % : 9,2 ; NE) dans la cohorte CBC métastatique. Une réponse complète était atteinte chez 4,8 % des patients dans la cohorte CBC métastatique et 33,4 % dans la cohorte CBC localement avancé. Une réponse partielle était atteinte chez 32,1 % des patients de la cohorte CBC métastatique et 35,1 % dans la cohorte CBC localement avancé.

Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Erivedge dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique ayant un carcinome baso-cellulaire (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

Absorption
Erivedge est un composé hautement perméable avec une faible hydrosolubilité (BCS classe 2). La biodisponibilité absolue moyenne (CV %) en dose unique de Erivedge est de 31,8 (14,5) %. L'absorption est saturable comme en témoigne l'absence d'augmentation d’exposition proportionnelle à la dose après administration unique de 270 mg et de 540 mg de Erivedge. Dans des conditions cliniquement pertinentes (état d'équilibre), la pharmacocinétique du vismodegib n'est pas affectée par la prise d’aliments. Par conséquent, Erivedge peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Distribution
Le volume de distribution du vismodegib est faible, compris entre 16,4 et 26,6 L. In vitro, la liaison du vismodegib aux protéines plasmatiques humaines est élevée (97 %) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le vismodegib se lie à la fois à l’albumine sérique humaine et à la alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). In vitro, la liaison à l'AGP est saturable à des concentrations cliniquement pertinentes. Ex vivo, la  liaison aux protéines plasmatiques chez les patients est supérieure à 99 %. Les concentrations du vismodegib sont fortement corrélées aux concentrations d’AGP, avec des fluctuations parallèles au cours du temps entre l’AGP et le vismodegib total, ainsi que des concentrations toujours faibles de la forme libre du vismodegib.

Biotransformation
Le vismodegib est éliminé lentement à la fois par métabolisme et par excrétion de la molécule mère. Le vismodegib est prédominant dans le plasma, avec des concentrations représentant plus de 98 % des concentrations circulantes totales (y compris les métabolites associés). Les voies métaboliques du vismodegib chez l’homme comprennent l'oxydation, la glucuronidation et un clivage peu commun du cycle pyridine. Le CYP2C9 semble contribuer en partie au métabolisme du vismodegib in vivo.

Elimination
Après administration par voie orale d’une dose radiomarquée, le vismodegib est absorbé et lentement éliminé par métabolisme et excrétion de la molécule mère, dont la majorité est retrouvée dans les fèces (82 % de la dose administrée) dont 4,4 % sont retrouvés dans les urines. Le vismodegib et les métabolites  associés sont principalement éliminés par voie hépatique.
Après une administration continue d’une dose unique quotidienne, la pharmacocinétique du vismodegib apparait être non linéaire du fait d’une absorption et d’une liaison aux protéines saturables. Après une dose orale unique, la demi-vie terminale du vismodegib est d’environ 12 jours.
La demi-vie apparente du vismodegib à l'état d'équilibre est estimée à 4 jours après une administration quotidienne continue. En administration répétée quotidienne, il a été noté une accumulation du vismodegib à concentrations plasmatiques 3 fois supérieures.
Le vismodegib inhibe l’UGT2B7 in vitro et il ne peut être exclu que cette inhibition se produise in vivo dans l’intestin.

Populations particulières

Personnes âgées
Les données sont limitées chez les personnes âgées. Dans des essais cliniques menés dans le CBC avancé, environ 40 % des patients étaient des patients âgés de 65 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la concentration à état d’équilibre du vismodegib.

Sexe
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population des données combinées issues de 121 hommes et 104 femmes, le sexe ne semble pas affecter la pharmacocinétique du vismodegib.

Origine ethnique
Les données disponibles chez les patients non-Caucasiens sont limitées. Le nombre de sujets non-Caucasiens correspondant à moins de 3 % seulement de la population totale (6 sujets Noirs, 219 sujets Caucasiens), l’origine ethnique n’a pas été évaluée comme co-variable dans l’analyse pharmacocinétique de population.

Insuffisants rénaux
L’élimination rénale du vismodegib administré par voie orale est faible. Par conséquent, il est peu probable que l’insuffisance rénale légère et modérée ait un impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vismodegib. D’après l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (Clairance de la créatinine (ClCr) indexée sur la surface corporelle (SC) totale de 50 à 80 mL/min, n= 58) et modérée (ClCr indexée sur la SC totale de 30 à 50 mL/min, n= 16), la sévérité de l’atteinte de la fonction rénale légère et modérée n’a pas eu d’impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vismodegib (voir rubrique 4.2). Des données très limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisants hépatiques
Les principales voies d'élimination du vismodegib impliquent un métabolisme hépatique et une sécrétion biliaire ou intestinale. Dans une étude clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (le degré d’atteinte hépatique étant basé sur les taux d’ASAT et de bilirubine totale des sujets), l’administration de doses multiples de vismodegib a démontré que pour les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (classification NCI-ODWG, n= 8), modérée (classification NCI-ODWG, n= 6) et sévère (classification NCI-ODWG, n= 3), le profil pharmacocinétique du vismodegib était comparable à celui des sujets présentant une fonction hépatique normale (n= 9) (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique
Les données de pharmacocinétique sont insuffisantes chez la population pédiatrique.
 

Le profil de sécurité préclinique de Erivedge a été évalué chez la souris, le rat et le chien.

Toxicité à doses répétées
En général, la tolérance de Erivedge dans les études de toxicité en doses répétées chez le rat et le chien était limitée par des manifestations non spécifiques de toxicité incluant la perte de poids et d’appétit. Des résultats complémentaires, à des expositions cliniquement pertinentes, indiquaient des modifications des fèces, des spasmes ou des tremblements musculaires, une alopécie, des œdèmes, une hyperkératose folliculaire et une inflammation des coussinets des pattes, et une augmentation du LDL et HDL cholestérol. Une diminution de l’hématocrite ou du nombre de plaquettes a été observée chez certains chiens à des expositions cliniquement pertinentes ; cependant il n’a pas été mis en évidence d’effet primitif sur la moelle osseuse chez les animaux concernés.

Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité ont été menées chez la souris et le rat. Un potentiel carcinogène a été identifié chez le rat uniquement et s'est limité à des tumeurs bénignes du follicule pileux, y compris des pilomatricomes et des kératoacanthomes à respectivement  ≥ 0,1 fois et ≥ 0,6 fois l'AUC (0-24h) à l'état d'équilibre de la dose recommandée chez l’homme. Aucune tumeur maligne n'a été identifiée chez les deux espèces testées. Aucun cas de tumeur bénigne du follicule pileux n'a été rapporté dans les études cliniques menées avec Erivedge et la pertinence de cette observation chez l’homme est incertaine.

Mutagénicité
Aucune preuve de génotoxicité n’a été identifiée lors de tests in vitro (mutations bactériennes [test d'Ames], aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains) ni lors du test des micronoyaux in vivo sur la moelle osseuse de rat.

Fertilité
Dans une étude spécifique de fertilité chez le rat traité pendant 26 semaines par vismodegib, une augmentation significative du poids absolu des vésicules séminales et une réduction du poids absolu de la prostate ont été observées. De plus, le rapport entre le poids des organes et le poids corporel a été significativement augmentée pour l'épididyme, la queue de l'épididyme, les testicules et les vésicules séminales. Dans la même étude, aucune observation histopathologique n’a été relevée sur les organes reproducteurs mâles et aucun effet sur les critères d’évaluation de la fertilité masculine, y compris le pourcentage de spermatozoïdes mobiles, n’a été observé à la dose de 100 mg/kg/jour à la fin de l’administration ou de la phase de récupération (correspondant à 1,3 fois l’AUC_0-24h de l'état d'équilibre à la dose recommandée chez l'homme). En outre, dans les études de toxicité générales chez le rat et le chien sexuellement matures traités jusqu'à 26 semaines par vismodegib, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles n’a été observé. La relation entre l’augmentation du nombre de cellules germinales dégénérescentes ainsi que l’hypospermie observées chez le chien sexuellement immature à des doses ≥ 50 mg/kg/jour dans l’étude de toxicité générale de 4 semaines et le vismodegib n’a pas été établie.

Dans une étude spécifique de fertilité chez le rat traité pendant 26 semaines, des effets reliés au vismodegib ont été observés à 100 mg/kg/jour immédiatement après l'arrêt du traitement sur les organes reproducteurs femelles, incluant une diminution des implantations, une augmentation du pourcentage de perte préimplantatoire et une diminution du nombre de femelles porteuses d’embryons viables. Ces résultats n’étaient pas observés après une période de récupération de 16 semaines. Aucune corrélation histopathologique n’a été observée. L'exposition chez la rate à 100 mg/kg correspond à 1,2 fois l’AUC_0-24h de l'état d'équilibre à la dose recommandée chez l'homme. En outre, dans l’étude de toxicité générale de 26 semaines de vismodegib, une diminution du nombre de corps jaunes a été observée à la dose de 100 mg/kg/jour; l'effet n'était pas inversée après la période de récupération de 8 semaines.

Tératogénicité
Dans une étude de développement embryo-fœtal au cours de laquelle des rates en gestation ont reçu du vismodegib quotidiennement durant l'organogenèse, le vismodegib a traversé le placenta et a été très toxique pour le fœtus. Des malformations, comprenant des anomalies cranio-faciales, une ouverture du périnée, une absence ou une fusion de doigts ont été observées chez les fœtus des femelles ayant reçu une dose qui correspondait à 20 % de l’exposition équivalente à l’état d'équilibre chez l'homme. Une incidence de 100 % de mort fœtale a été observée à des doses plus élevées.

Développement post-natal
Des études évaluant le potentiel du vismodegib à affecter le développement post-natal n’ont pas été conduites. Cependant, des anomalies irréversibles sur les dents en croissance et une soudure prématurée du cartilage de conjugaison fémoral, observées lors des études de toxicité chez le rat à des expositions cliniquement pertinentes, représentent un risque sur le développement post-natal.

Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Lactose monohydraté
Laurilsulfate de sodium
Povidone (K29/32)
Carboxyméthylamidon sodique (Type A)
Talc
Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine

Encre d’impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)

Sans objet.

4 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

Flacon PEHD avec un bouchon à vis avec une fermeture sécurité enfant contenant 28 gélules. Le bouchon du flacon est en polypropylène. Le revêtement du bouchon est constitué d'une feuille d'aluminium doublée d'un carton ciré.
Chaque boîte contient un flacon.

Tout médicament non utilisé doit être éliminé immédiatement à la fin du traitement par le patient, conformément à la réglementation en vigueur (si applicable, par ex : en rapportant les gélules au pharmacien ou au médecin).

Date de première autorisation:12 juillet 2013
Date du dernier renouvellement : 1 juillet 2021