      NOLVADEX onderdrukt de menstruatie bij een aantal vrouwen voor de menopauze.
      Er werd een verhoogd aantal gevallen van endometriumkanker en baarmoedersarcoom (vooral kwaadaardige gemengde Müller’s tumoren) gerapporteerd tijdens een behandeling met NOLVADEX. Het onderliggende mechanisme is onbekend, maar houdt mogelijk verband met het oestrogeen-achtig effect van NOLVADEX. Vrouwen die NOLVADEX krijgen of vroeger gekregen hebben en die abnormale gynecologische symptomen vertonen, voornamelijk vaginale bloedingen, moeten onmiddellijk onderzocht worden.
      Een aantal secundaire primaire tumoren, die optraden op andere plaatsen dan het endometrium en de andere borst, werden tijdens klinische studies gerapporteerd bij patiënten na behandeling met tamoxifen (NOLVADEX) voor borstkanker. Er werd geen causaal verband aangetoond en de klinische relevantie van deze vaststellingen blijft onduidelijk.
      Bij uitgestelde microchirurgische borstreconstructies kan NOLVADEX het risico op microvasculaire flapcomplicaties verhogen.
      In de literatuur is aangetoond dat trage CYP2D6-metaboliseerders een lagere plasmaspiegel van endoxifen hebben, een van de meest belangrijke actieve metabolieten van tamoxifen (zie rubriek 5.2). Concomitante geneesmiddelen die remmers zijn van CYP2D6 kunnen leiden tot verminderde concentraties van de actieve metaboliet endoxifen. Daarom moeten krachtige remmers van CYP2D6 (bv. paroxetine, fluoxetine, quinidine, cinacalcet of bupropion) wanneer dit mogelijk is, worden vermeden tijdens de behandeling met tamoxifen (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
      CYP2D6 genotype: de beschikbare klinische gegevens wijzen erop dat patiënten die homozygoot zijn voor niet-functionele CYP2D6 allelen, een verminderd effect van tamoxifen kunnen ondervinden bij de behandeling van borstkanker. De beschikbare studies werden hoofdzakelijk uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
      Radiation recall werd zeer zelden gerapporteerd bij patiënten op NOLVADEX die eerder radiotherapie gekregen hebben. De reactie is meestal reversibel na tijdelijke stopzetting van de behandeling en het hervatten van de behandeling kan resulteren in een mildere reactie. Onderbreking van de behandeling moet zorgvuldig overwogen worden op individuele basis, gebaseerd op de verhouding tussen het mogelijke risico en voordeel.
      Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's), waaronder het Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld in verband met behandeling met NOLVADEX. Op het moment dat tamoxifen wordt voorgeschreven, moeten patiënten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als er tekenen en symptomen optreden die wijzen op deze reacties, moet NOLVADEX onmiddellijk worden stopgezet en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van toepassing). Als de patiënt een ernstige reactie heeft ontwikkeld zoals SJS of TEN tijdens het gebruik van NOLVADEX, mag de behandeling met NOLVADEX bij deze patiënt op geen enkel moment opnieuw worden gestart.
      Bij patiënten met erfelijk angio-oedeem kan NOLVADEX symptomen van angio-oedeem induceren of verergeren.
      Bij de aanbevolen dosering kan NOLVADEX het QTc-interval op het elektrocardiogram (ECG) verlengen, met name bij patiënten met onderliggende risico's op QT-verlenging, waaronder patiënten met cardiale comorbiditeiten of patiënten die reeds behandeld worden met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie rubriek 4.5). ECG- en elektrolytenbewaking wordt bij dergelijke patiënten aanbevolen.

Lactose
NOLVADEX bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose‑galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Natrium
NOLVADEX bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

      Geneesmiddelen met een oestrogene werking mogen niet samen met NOLVADEX toegediend worden.
      Indien NOLVADEX toegediend wordt in combinatie met anticoagulantia van het coumarinetype kan een toename van het anticoagulerend effect optreden. Het is aangeraden de patiënt van dichtbij te volgen tijdens een dergelijke combinatie.
      Wanneer NOLVADEX samen met cytotoxische middelen wordt toegediend, treedt er een verhoogd risico op voor trombo-embolische verwikkelingen (zie ook rubriek “4.8 Bijwerkingen”).
      Het gebruik van tamoxifen in combinatie met een aromatase-inhibitor als adjuvante behandeling van borstkanker heeft niet aangetoond de doeltreffendheid te verbeteren ten opzichte van tamoxifen alleen.
      De voornaamste, gekende route voor tamoxifen-metabolisatie bij de mens is demethylatie, gekatalyseerd door CYP 3A4-enzymen. In de literatuur werd een farmacokinetische interactie met de CYP3A4-induceerder rifampicine gerapporteerd, met een reductie van de tamoxifen-plasmaspiegels. De klinische relevantie hiervan is niet gekend.
      In de literatuur is melding gemaakt van een farmacokinetische interactie met CYP2D6-remmers, waarbij een verlaging van 65-75% van de plasmaspiegels van een van de meer actieve vormen van het geneesmiddel, d.w.z. endoxifen, werd waargenomen. In enkele studies werd verminderde werkzaamheid van tamoxifen gemeld met concomitant gebruik van sommige SSRI antidepressiva (bv. paroxetine). Aangezien een verlaagd effect van tamoxifen niet kan worden uitgesloten, moet toediening samen met krachtige remmers van CYP2D6 (bv. paroxetine, fluoxetine, quinidine, cinacalcet of bupropion) wanneer dit mogelijk is, worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
      Bij de aanbevolen dosering kan NOLVADEX het QTc-interval op het elektrocardiogram (ECG) verlengen. Gelijktijdig gebruik van NOLVADEX met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, kan de QT-verlenging verder versterken. Daarom is voorzichtigheid geboden bij een dergelijke combinatie en wordt ECG- en elektrolytenmonitoring aanbevolen bij dergelijke patiënten (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap
Tamoxifen (NOLVADEX) mag niet toegediend worden tijdens de zwangerschap.
Er werden enkele gevallen van spontane abortus, complicaties bij de geboorte en foetale sterfte gerapporteerd bij vrouwen die met tamoxifen (NOLVADEX) behandeld werden, hoewel er geen causaal verband werd aangetoond. Reproductieve toxicologische studies bij ratten, konijnen en apen toonden geen potentieel teratogene activiteit.

In modellen die de ontwikkeling van de foetale voortplantingstractus bij ratten bestudeerden, was tamoxifen geassocieerd met gelijkaardige veranderingen als deze die gezien worden met oestradiol, ethinylestradiol, clomifeen en diethylstilbestrol (DES). Hoewel de klinische relevantie van deze veranderingen niet gekend is, zijn sommige ervan, voornamelijk vaginale adenose, vergelijkbaar met de veranderingen gezien bij jonge vrouwen die blootgesteld werden aan DES in utero en die een risico van 1/1.000 hebben op de ontwikkeling van “clear cell” carcinoom t.h.v. de vagina of cervix.
Slechts een klein aantal zwangere vrouwen werd behandeld met tamoxifen (NOLVADEX). Er werd niet gerapporteerd dat blootstelling aan tamoxifen in utero aanleiding gaf tot vaginale adenose of een "clear-cell" carcinoom t.h.v. de vagina of cervix bij jonge vrouwen.

Vrouwen moeten worden aangeraden niet zwanger te worden tijdens de behandeling met tamoxifen (NOLVADEX) en binnen 9 maanden na het beëindigen van de behandeling en, indien seksueel actief, een niet-hormonaal contraceptivum te gebruiken.

Premenopauzale patiënten moeten zorgvuldig onderzocht worden vóór behandeling met tamoxifen, om zwangerschap uit te sluiten.

Vrouwen moeten vooraf over de potentiële risico's voor de foetus ingelicht worden, wanneer zij zwanger zouden worden tijdens de behandeling of binnen de 9 maanden na het beëindigen van de behandeling met tamoxifen (NOLVADEX).

Borstvoeding
Beperkte gegevens suggereren dat NOLVADEX en zijn actieve metabolieten worden uitgescheiden en zich na verloop van tijd ophopen in de moedermelk, daarom wordt het geneesmiddel niet aanbevolen tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Bij de beslissing om de borstvoeding te staken of NOLVADEX stop te zetten, moet rekening worden gehouden met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Vruchtbaarheid
Mannen: er zijn geen studies aangaande het effect van tamoxifen op de vruchtbaarheid bij mannen. Toediening van tamoxifen aan dieren kan evenwel testiculaire atrofie veroorzaken (zie rubriek 5.3).

NOLVADEX heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er is echter vermoeidheid gemeld bij het gebruik van NOLVADEX en voorzichtigheid is geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines, zolang deze symptomen aanhouden.

Er werden nog geen gevallen van overdosering gerapporteerd, doch op theoretische gronden kan worden aangenomen dat overdosering een versterking van de bovengenoemde farmacologische bijwerkingen zou veroorzaken.
In een klinisch onderzoek waarbij aan patiënten gedurende 17 maanden en langer 12-16 maal 20 tot 40 mg per dag werd toegediend, deden zich gevallen voor waarbij verandering van cornea en macula optrad met klachten over wazig zien. Waarnemingen bij dieren hebben aangetoond dat een extreme overdosering (100 tot 200 maal 20 tot 40 mg per dag) oestrogene effecten veroorzaakt.
In de literatuur zijn er meldingen dat NOLVADEX, toegediend in doses verschillende keren hoger dan de normale dosis, geassocieerd kan zijn aan een verlenging van het QT interval op het ECG.
Er is geen specifiek antidotum bekend en de behandeling moet symptomatisch zijn.

Farmacotherapeutische categorie: anti-oestrogenen, ATC-code: L02BA01.

Tamoxifen (NOLVADEX) is een niet-steroïdaal geneesmiddel met een trifenylethyleenstructuur. Het vertoont ter hoogte van verschillende weefsels een complex spectrum van farmacologische effecten, steunend op zowel oestrogeen antagonisme als oestrogeen agonisme. Bij borstkankerpatiënten werkt het ter hoogte van de tumor voornamelijk als anti-oestrogeen, waarbij het de binding van oestrogeen op de oestrogeenreceptoren verhindert. Het is klinisch aanvaard dat tamoxifen aanleiding geeft tot 10-20% reductie van het totaal cholesterolgehalte in het bloed en van LDL bij postmenopauzale vrouwen. Bovendien werd eveneens aangetoond dat tamoxifen bij postmenopauzale vrouwen zorgt voor het behoud van de minerale botmassa.

De polymorfismestatus van CYP2D6 kan gepaard gaan met een variabiliteit in klinische respons op tamoxifen. De status van trage metaboliseerder kan gepaard gaan met een verminderde respons. De gevolgen van deze bevindingen voor de behandeling van trage CYP2D6-metaboliseerders zijn nog niet volledig opgehelderd (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).

CYP2D6 genotype
Beschikbare klinische gegevens wijzen erop dat patiënten die homozygoot zijn voor niet-functionele CYP2D6 allelen, een verminderd effect van tamoxifen kunnen ondervinden bij de behandeling van borstkanker. De beschikbare studies werden hoofdzakelijk uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Na orale toediening wordt tamoxifen (NOLVADEX) snel geabsorbeerd: maximale serumconcentraties worden bereikt na 4 tot 7 uur.
Na een dagelijkse toediening van 20 mg tamoxifen gedurende 3 maand, bedroegen de steady state plasmaconcentraties van tamoxifen en N-desmethyltamoxifen respectievelijk 122 ng/ml (71 – 183 ng/ml) en 353 ng/ml (152 – 706 ng/ml).
De distributiehalfwaardetijd bedraagt 7 tot 14 uur.
Het geneesmiddel bindt sterk aan serumalbumine (> 99%).
Studies met radio-isotoop-gemerkt tamoxifen (NOLVADEX) hebben aangetoond dat tamoxifen (NOLVADEX) traag wordt uitgescheiden via de feces en voor een klein deel via de urine; dit gebeurt onder de vorm van onveranderd tamoxifen en metabolieten ontstaan door hydroxylering, demethylering en conjugatie. Demethylering is de belangrijkste metabolisatieroute van tamoxifen en wordt gekatalyseerd door CYP3A4-enzymes. Sommige metabolieten hebben een farmacologisch profiel gelijkaardig aan dit van tamoxifen.
N-desmethyltamoxifen, de hoofdmetaboliet, draagt waarschijnlijk bij tot het therapeutische effect.
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 7 dagen voor tamoxifen zelf en 14 dagen voor de voornaamste circulerende metaboliet N-desmethyltamoxifen. Tamoxifen ondergaat waarschijnlijk enterohepatische circulatie.

Tamoxifen, hoofdzakelijk gemetaboliseerd via CYP3A4 naar N-desmethyl-tamoxifen, wordt verder door CYP2D6 gemetaboliseerd naar een andere actieve metaboliet endoxifen. Bij patiënten bij wie het enzym CYP2D6 ontbreekt, zijn de concentraties endoxifen ongeveer 75% lager dan bij patiënten met normale activiteit van CYP2D6.
Toediening van sterke remmers van CYP2D6 vermindert het gehalte aan circulerend endoxifen in vergelijkbare mate.

Tamoxifen (NOLVADEX) was niet mutageen in een reeks in vitro en in vivo mutageniciteitsstudies. Tamoxifen (NOLVADEX) was genotoxisch in sommige in vitro tests en in in vivo genotoxiciteitsstudies bij knaagdieren. In de langetermijn studies bij de muis met dosissen van 5 tot 50 mg/kg, werden evenwel gonadale tumoren vastgesteld. In studies bij de rat met dosissen van 20 mg/kg/dag werd een verhoogde incidentie van cataract vastgesteld en met dosissen van 35 mg/kg/dag kwamen levertumoren voor. De klinische relevantie staat evenwel niet vast.

In knaagdierstudies m.b.t. de foetale ontwikkeling van het voortplantingsstelsel, werd tamoxifen geassocieerd met veranderingen, gelijkaardig aan deze veroorzaakt door oestradiol, ethinylestradiol, clomifeen en diethylstilbestrol (DES). Hoewel de klinische relevantie van de veranderingen ongekend is, zijn sommige ervan, en zeker vaginale adenose, gelijkaardig aan deze die men ziet bij jonge vrouwen blootgesteld aan DES in utero en die een risico van 1 op 1000 hebben om een "clear-cell" carcinoom van de vagina of de cervix te ontwikkelen.

Bij herhaalde toediening, veroorzaakte tamoxifen testiculaire atrofie bij ratten en honden. Deze veranderingen bleken omkeerbaar te zijn bij de rat.

Lactose - maïszetmeel - gelatine - natriumcroscarmellose Type A - magnesiumstearaat - hypromellose 2910 - macrogol 300 - titaandioxide (E171).

Niet van toepassing.

5 jaar.

Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

NOLVADEX: blisterverpakkingen met 28 en 98 tabletten + verpakking voor eenmalig gebruik (100 tabletten).
NOLVADEX-D: blisterverpakkingen met 56 en 84 tabletten + verpakking voor eenmalig gebruik (90 tabletten).

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Geen bijzondere vereisten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in  overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van laatste verlenging: 12/11/2003.