• NOLVADEX supprime la menstruation chez un certain nombre de femmes avant la ménopause.
• On a rapporté une incidence accrue du nombre de cas de cancers de l’endomètre et de sarcomes utérins (surtout des tumeurs mullériennes mixtes malignes) lors d’un traitement par NOLVADEX. Le mécanisme sous-jacent est inconnu, mais pourrait être lié à l’effet oestrogénique de NOLVADEX. Les femmes qui reçoivent NOLVADEX ou qui en ont reçu auparavant et qui présentent des symptômes gynécologiques anormaux, surtout des saignements vaginaux, doivent être examinées immédiatement.
• Un certain nombre de tumeurs secondaires primaires, en des endroits autres que l’endomètre et que le sein contralatéral, ont été rapportées lors d’études cliniques menées auprès de patientes ayant reçu un traitement au tamoxifène (NOLVADEX) pour un cancer du sein. Aucun lien de causalité n’a été démontré et la signification clinique de ces constatations n’a pas été élucidée.
• Dans le cadre de la reconstruction mammaire microchirurgicale différée, NOLVADEX peut augmenter le risque de complications microvasculaires des lambeaux.
• Dans la littérature, il a été montré que les métaboliseurs lents du CYP2D6 ont un taux plasmatique plus faible en endoxifène, un des métabolites actifs les plus importants du tamoxifène (voir rubrique 5.2). Des médications concomitantes qui inhibent le CYP2D6 peuvent conduire à des concentrations réduites du métabolite actif, l’endoxifène. De ce fait, les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet ou bupropion) doivent être dans la mesure du possible évités pendant le traitement par tamoxifène (voir rubriques 4.5 et 5.2).
• Génotype CYP2D6 : les données cliniques disponibles suggèrent que les patients qui sont homozygotes pour les allèles CYP2D6 non-fonctionnelles, peuvent connaître une diminution de l'effet du tamoxifène dans le traitement du cancer du sein. Les études disponibles ont principalement été réalisées chez des femmes ménopausées (voir rubriques 5.1 et 5.2).
• La réaction au niveau d’une zone antérieurement irradié (radiation recall) a été très rarement rapportée chez les patientes sous NOLVADEX qui ont reçu précédemment une radiothérapie. La réaction est habituellement réversible après arrêt temporaire du traitement et la ré-instauration du traitement peut entraîner une réaction plus faible. L’interruption du traitement devra être considérée attentivement sur base individuelle, basée sur la balance entre le risque potentiel et le bénéfice.
• Des réactions cutanées sévères (SCAR) incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) qui peuvent menacer le pronostic vital ou s’avérer fatals, ont été rapportés en association avec le traitement par NOLVADEX. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et les réactions cutanées doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Si des signes et symptômes suggérant l’apparition de ces réactions se produisent, NOLVADEX doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SJS ou une NET en prenant NOLVADEX, le traitement par NOLVADEX ne doit pas être repris chez ce patient, à quelque moment que ce soit.
• Chez les patients présentant un angioœdème héréditaire, NOLVADEX peut provoquer ou aggraver les symptômes d’angioœdème.
• A la dose recommandée, NOLVADEX peut allonger l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (ECG) particulièrement chez les patients présentant des risques sous-jacents d’allongement de l’intervalle QT, incluant les patients avec des comorbidités cardiaques ou chez les patients déjà traités avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5). Une surveillance de l’ECG et des électrolytes est recommandée chez ces patients.

Lactose
NOLVADEX contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares), ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium
NOLVADEX contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

• Des médicaments ayant une activité oestrogénique ne peuvent pas être administrés en même temps que NOLVADEX.
• Lors d'une association de NOLVADEX aux anticoagulants du type coumarinique, une potentialisation de l'effet anticoagulant peut se produire. Il est recommandé d’effectuer un suivi rigoureux de l’état du patient lors d’une telle association.
• Lors d’administration concomitante de NOLVADEX et de cytotoxiques, il existe un risque accru de complications thrombo-emboliques (voir aussi rubrique « 4.8 Effets indésirables »).
• L’utilisation du tamoxifène en combinaison avec un inhibiteur de l’aromatase comme traitement adjuvant du cancer du sein n’a pas démontré son efficacité comparée au tamoxifène seul.
• Chez l’homme, la voie principale connue de métabolisation du tamoxifène est la déméthylation, catalysée par les enzymes CYP 3A4. Une interaction pharmacocinétique a été rapportée dans la littérature avec la rifampicine, un inducteur du CYP 3A4, se traduisant par une réduction des taux plasmatiques de tamoxifène. On ne connaît pas la signification clinique de cette interaction.
• L’interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP2D6, montrant une réduction de 65-75% des taux plasmatiques de l’une des formes les plus actives du médicament, i.e. l’endoxifène, a été rapportée dans la littérature. Une diminution de l’efficacité du tamoxifène a été rapportée avec une utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS (ex : paroxétine) dans quelques études. Comme un effet réduit du tamoxifène ne peut être exclu, une co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet ou bupropion) doit être dans la mesure du possible évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
• A la dose recommandée, NOLVADEX peut allonger l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (ECG) et l’utilisation concomitante de NOLVADEX avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT peut potentialiser davantage l’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’une telle association, et une surveillance de l’ECG et des électrolytes est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Grossesse
Le tamoxifène (NOLVADEX) ne peut pas être administré pendant la grossesse.
Quelques cas d’avortement spontané, de complications à la naissance et de mort du fœtus ont été rapportés chez des femmes qui avaient été traitées par du tamoxifène (NOLVADEX), bien qu’aucun lien de causalité n’ait été établi. Des études toxicologiques lors de la reproduction de rats, de lapins et de singes n’ont révélé aucune activité potentielle tératogène.

Dans des modèles étudiant le développement fœtal du canal déférent chez le rat, le tamoxifène a été associé à des changements similaires à ceux observés avec l’œstradiol, l’éthinyloestradiol, le clomifène et le diéthylstilboestrol (DES). Bien que la signification clinique de ces changements n’ait pas été établie, certains de ces changements, et plus particulièrement l’adénose vaginale, sont comparables aux changements observés chez les jeunes femmes exposées in utero au DES chez lesquelles le risque de carcinome à cellules claires du vagin ou du col utérin est de 1/1.000.
Seul un nombre restreint de femmes enceintes ont été traitées par du tamoxifène (NOLVADEX).
Il n’a pas été rapporté que l’exposition au tamoxifène in utero ait donné lieu à une adénose vaginale ou à un carcinome à cellules claires au niveau du vagin ou du col de l’utérus chez de jeunes femmes.

Il est conseillé aux femmes de n’envisager aucune grossesse pendant un traitement au tamoxifène (NOLVADEX) et dans les 9 mois qui suivent la fin du traitement et d’utiliser un contraceptif non hormonal lors des rapports sexuels.

Avant de recevoir un traitement au tamoxifène, les patientes préménopausées doivent être examinées attentivement afin d’exclure toute grossesse.

Les femmes doivent être informées au préalable des risques potentiels pour le fœtus si elles tombent enceintes en cours de traitement ou dans les 9 mois qui suivent la fin du traitement au tamoxifène (NOLVADEX).

Allaitement
Des données limitées suggèrent que NOLVADEX et ses métabolites actifs sont éliminés et s’accumulent au cours du temps dans le lait maternel, par conséquent, l’utilisation du médicament n’est pas recommandée pendant l’allaitement.
La décision d’interrompre l’allaitement ou le traitement par NOLVADEX doit tenir compte de l’importance du médicament pour la mère.

Fertilité
Hommes : Il n’existe pas d’études concernant l’effet du tamoxifène sur la fertilité des hommes.
L’administration de tamoxifène aux animaux peut toutefois causer une atrophie testiculaire (voir rubrique 5.3).

NOLVADEX n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, de la fatigue a été rapportée lors de l’utilisation de NOLVADEX et la prudence doit être observée lors de la conduite ou l’utilisation de machines tant que les symptômes persistent.

On n'a pas rapporté de cas de surdosage, néanmoins théoriquement, on peut admettre qu'un surdosage entraînerait un renforcement des effets indésirables pharmacologiques susmentionnés.
Dans une étude clinique, on a administré à des patientes 20 à 40 mg par jour 12 à 16 fois durant 17 mois et plus, et il est apparu dans certains cas des changements de la cornée et du macula accompagnés de sensation de troubles de la vue. Les observations sur les animaux ont montré qu'un surdosage très élevé (100 à 200 fois 20 à 40 mg par jour) provoque des effets oestrogéniques.
Dans la littérature, on trouve que NOLVADEX, administré à des doses plusieurs fois supérieures à la dose normale, peut être associé à un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu et le traitement doit être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : anti-œstrogènes, code ATC : L02BA01.

Le tamoxifène (NOLVADEX) est un médicament non-stéroïdien de structure triphényléthylène. Il fait preuve au niveau de différents tissus d’un spectre complexe d’effets pharmacologiques basés tant sur un antagonisme qu’un agonisme oestrogénique. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, il agit au niveau de la tumeur, principalement comme un anti-œstrogène, en contrecarrant la liaison de l’œstrogène avec son récepteur. Il est cliniquement reconnu que chez les femmes post-ménopausées, le tamoxifène réduit jusqu’à 10-20% le taux de cholestérol total dans le sang ainsi que des lipoprotéines de basse densité (LDL). De plus, il a également été démontré que le tamoxifène contribue au maintien de la masse osseuse chez les femmes post-ménopausées.

Le statut du polymorphisme CYP2D6 peut être associé à la variabilité de la réponse clinique au tamoxifène. Le statut de métaboliseur lent peut être associé à une réponse réduite. Les conséquences de ces constatations pour le traitement des métaboliseurs lents du CYP2D6 n'ont pas été complètement élucidées (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Génotype CYP2D6
Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients qui sont homozygotes pour les allèles CYP2D6 non-fonctionnelles, peuvent connaître une diminution de l'effet du tamoxifène dans le traitement du cancer du sein. Les études disponibles ont principalement été réalisées chez des femmes ménopausées (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Après administration orale, le tamoxifène (NOLVADEX) est rapidement absorbé : les concentrations sériques maximales sont atteintes après 4 à 7 heures.
Après administration quotidienne de 20 mg de tamoxifène pendant 3 mois, les concentrations plasmatiques à l’équilibre du tamoxifène et du N-desmethyltamoxifène étaient respectivement de 122 ng/ml (71-183 ng/ml) et de 353 ng/ml (152-706 ng/ml).
La demi-vie de distribution est de 7 à 14 heures.
Le médicament est fortement lié à l’albumine sérique (>99%).
Les études avec un isotope marqué radioactif ont montré que le tamoxifène (NOLVADEX) est excrété lentement dans les selles et en faible proportion dans les urines sous forme inchangée et sous forme de métabolites, résultant d’une hydroxylation, d’une déméthylation et d’une conjugaison. La déméthylation est la voie principale de métabolisation du tamoxifène, et elle est catalysée par les enzymes CYP3A4. Certains métabolites possèdent un profil pharmacologique identique à celui du tamoxifène.
Le N-desméthyltamoxifène, principal métabolite, contribue probablement à l’effet thérapeutique.
La demi-vie d’élimination est d’environ 7 jours pour le tamoxifène et de 14 jours pour le métabolite principal en circulation, le N-desméthyltamoxifène. Le tamoxifène jouit probablement d’une circulation entérohépatique.

Le tamoxifène, principalement métabolisé par le CYP3A4 en N-desméthyl-tamoxifène, est ensuite métabolisé par le CYP2D6 en un autre métabolite actif l’endoxifène. Chez les patients qui n'ont pas l'enzyme CYP2D6, les concentrations d’endoxifène sont inférieures d’approximativement 75% en comparaison aux patients ayant une activité CYP2D6 normale.
L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 réduit les taux d’endoxifène circulant à un degré similaire.

Le tamoxifène (NOLVADEX) ne s’est pas avéré mutagène dans une série d’études de mutagénicité in vitro et in vivo. Le tamoxifène (NOLVADEX) s’est révélé génotoxique dans certains tests in vitro et dans des études de génotoxicité in vivo menées chez des rongeurs. Dans les études à long terme chez la souris, avec des doses de 5 à 50 mg/kg, on a cependant constaté des tumeurs gonadiques. Dans des études réalisées chez le rat avec des doses de 20 mg/kg/jour, on a enregistré une incidence élevée de cataracte, et des tumeurs hépatiques se sont produites avec des doses de 35 mg/kg/jour. La signification clinique de ce fait n'est cependant pas certaine.

Dans des études sur des rongeurs relatives au développement fœtal du système de reproduction, le tamoxifène a été associé à des changements similaires à ceux induites par l'œstradiol, l'éthinyloestradiol, le clomifène et le diéthylstilboestrol (DES). Bien que la signification clinique des changements soit inconnue, certains d'entre eux, en particulier l'adénose vaginale, sont similaires à celles que l'on observe chez de jeunes femmes exposées au DES in utero et qui présentent un risque de 1 sur 1000 de développer un carcinome "à cellules claires" du vagin ou du col utérin.

Lors d’une administration répétée, le tamoxifène a causé une atrophie testiculaire chez le rat et le chien. Ces changements semblent être réversibles chez le rat.

Lactose – amidon de maïs – gélatine – croscarmellose sodique de type A – stéarate de magnésium - hypromellose 2910 – macrogol 300 – dioxyde de titane (E171).

Sans objet.

5 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.

NOLVADEX : plaquettes de 28 et 98 comprimés + conditionnement pour usage unique (100 comprimés).
NOLVADEX-D : plaquettes de 56 et 84 comprimés + conditionnement pour usage unique (90 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Date de dernier renouvellement : 12/11/2003.