Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Alle patiënten die met MabThera behandeld worden voor reumatoïde artritis, GPA, MPA of pemphigus vulgaris, dienen de waarschuwingskaart te ontvangen bij iedere infusie. De waarschuwingskaart bevat voor patiënten belangrijke veiligheidsinformatie betreffende mogelijk verhoogde risico's van infecties, inclusief progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

Zeer zeldzame gevallen van fatale PML zijn gemeld na gebruik van MabThera. Patiënten dienen regelmatig te worden gecontroleerd op nieuwe of verslechterde neurologische symptomen of signalen die mogelijk op PML kunnen wijzen. Indien een vermoeden van PML bestaat, moet verdere dosering onderbroken worden totdat PML is uitgesloten. De arts moet de patiënt evalueren om te bepalen of de symptomen een aanwijzing zijn voor neurologische dysfunctie en indien dit zo is of deze symptomen mogelijk wijzen op PML. Een neuroloog moet op klinische indicatie geraadpleegd worden.

Als er twijfel bestaat dienen verdere onderzoeken, inclusief een MRI-scan, bij voorkeur met contrast, testen van de cerebrospinale vloeistof (CSF) op JC viraal DNA en herhaalde neurologische onderzoeken, te worden overwogen.

De arts moet in het bijzonder alert zijn op symptomen die mogelijk op PML duiden, maar die de patiënt zelf niet opmerkt (bijv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). Patiënten moeten tevens geadviseerd worden om hun partner of zorgverleners over hun behandeling te informeren, aangezien deze personen symptomen kunnen opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is.

Indien de patiënt PML ontwikkelt moet de toediening van MabThera permanent gestaakt worden.

Volgend op het herstel van het immuunsysteem in immuungecompromitteerde patiënten met PML werd stabilisatie of verbetering waargenomen. Het blijft onbekend of vroege detectie van PML en onderbreking van MabThera behandeling kan leiden tot stabilisatie of verbetering.

Non-Hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie

Infusiegerelateerde reacties
MabThera wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties, die gerelateerd kunnen zijn aan het vrijkomen van cytokines en/of andere chemische mediatoren. Het “cytokine release syndrome” kan klinisch niet te onderscheiden zijn van acute overgevoeligheidsreacties.

Deze verzameling van reacties, waaronder het “cytokine release syndrome”, het tumorlysissyndroom en anafylactische en overgevoeligheidsreacties, wordt hieronder beschreven. Ze zijn niet specifiek gerelateerd aan de toedieningsweg van MabThera en kunnen met beide formuleringen worden waargenomen.

Ernstige infusiegerelateerde reacties met een fatale afloop zijn gemeld tijdens het gebruik na het in de handel brengen van de intraveneuze formulering van MabThera, waarbij de aanvang van deze reacties varieerde van 30 minuten tot 2 uur na het starten van het eerste intraveneuze MabThera-infuus. Deze reacties werden gekenmerkt door pulmonale bijwerkingen en in sommige gevallen was er sprake van snelle lysis van de tumor en waren er kenmerken van het tumorlysissyndroom naast koorts, rillingen, rigor, hypotensie, urticaria, angio-oedeem en andere symptomen (zie rubriek 4.8).

Een ernstig “cytokine release syndrome” wordt gekenmerkt door ernstige dyspnoe, dikwijls gepaard gaande met bronchospasmen en hypoxie, naast koorts, rillingen, koortsrillingen, urticaria en angio-oedeem. Dit syndroom kan samengaan met sommige kenmerken van het tumorlysissyndroom zoals hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie, acute nierinsufficiëntie, verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH) en kan gepaard gaan met acute ademhalingsinsufficiëntie en overlijden. De acute ademhalingsinsufficiëntie kan samengaan met gebeurtenissen als pulmonale interstitiële infiltratie of oedeem, zichtbaar op een röntgenfoto van de borstkas. Dit syndroom manifesteert zich veelal binnen één of twee uur na het begin van de eerste infusie. Bij patiënten met pulmonale insufficiëntie in de anamnese of met een pulmonale tumorinfiltratie kan een groter risico op een slechte afloop bestaan en deze patiënten moeten met grotere voorzichtigheid behandeld worden. Bij patiënten, bij wie een ernstig “cytokine release syndrome” ontstaat moet de infusie direct onderbroken worden (zie rubriek 4.2) en een agressieve symptomatische behandeling moet toegepast worden. Omdat een aanvankelijke verbetering van de klinische symptomen gevolgd kan worden door een verslechtering, moeten deze patiënten nauwgezet gevolgd worden totdat het tumorlysissyndroom en de pulmonale infiltratie zijn verdwenen of zijn uitgesloten. Een verdere behandeling van de patiënten na een volledig verdwijnen van de verschijnselen heeft zelden geleid tot een herhaald optreden van het ernstige “cytokine release syndrome”.

Patiënten met een hoge tumorlast of een groot aantal ( 25 x 10⁹/l) circulerende maligne cellen, zoals patiënten met CLL, bij wie een hoger risico op met name een ernstig “cytokine release syndrome” aanwezig kan zijn, moeten met uiterste voorzichtigheid behandeld worden. Deze patiënten moeten zeer nauwgezet gevolgd worden gedurende de eerste infusie. Een verlaagde infusiesnelheid bij de eerste infusie moet bij deze patiënten worden overwogen, of het verdelen van de dosis over twee dagen van de eerste cyclus en elke daaropvolgende cyclus, indien het aantal lymfocyten nog steeds >25 x 10⁹/l is.

Allerlei infusiegerelateerde bijwerkingen, waaronder het “cytokine release syndrome” gepaard gaande met hypotensie en bronchospasmen bij 10% van de patiënten) (zie rubriek 4.8) zijn waargenomen bij 77% van de met MabThera behandelde patiënten. Deze symptomen zijn gewoonlijk reversibel bij onderbreking van de MabThera-infusie en bij toediening van een antipyreticum, een antihistaminicum en soms zuurstof, intraveneuze fysiologische zoutoplossing of bronchodilatatoren en glucocorticoïden, indien vereist. Zie boven voor ernstige reacties bij het “cytokine release syndrome”.

Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties zijn gemeld na een intraveneuze toediening van eiwitten aan patiënten. In tegenstelling tot het “cytokine release syndrome” treden echte overgevoeligheidsreacties in de regel op binnen minuten na het begin van de infusie. Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), antihistaminica en glucocorticoïden, dienen voor direct gebruik beschikbaar te zijn, voor het geval zich een allergische reactie voordoet tijdens de toediening van MabThera. Klinische verschijnselen van anafylaxie kunnen tegelijkertijd met de klinische verschijnselen van het “cytokine release syndrome” (zoals boven beschreven) optreden. Reacties toegeschreven aan overgevoeligheid zijn minder frequent gemeld dan die toegeschreven aan cytokine-afgifte.

Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocardinfarct, atriale fibrillatie, pulmonair oedeem en acute reversibele trombocytopenie.

Omdat hypotensie kan optreden tijdens MabThera-toediening moet het stoppen van antihypertensieve medicaties 12 uur voorafgaand aan de MabThera-infusie overwogen worden.

Hartaandoeningen
Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct zijn voorgekomen bij met MabThera behandelde patiënten. Daarom dienen patiënten met een cardiale aandoening in de anamnese en/of cardiotoxische chemotherapie nauwgezet gevolgd te worden.

Hematologische toxiciteiten
Ofschoon MabThera als monotherapie niet myelosuppressief is, moet voorzichtigheid worden betracht wanneer toediening wordt overwogen bij patiënten met een aantal neutrofielen < 1,5 x 10⁹/l en/of een aantal bloedplaatjes < 75 x 10⁹/l, omdat de klinische ervaring bij deze populatie beperkt is. MabThera is gebruikt bij 21 patiënten die een autologe beenmergtransplantatie ondergingen en bij andere risicogroepen met een vermoedelijk verminderde beenmergfunctie zonder myelotoxiciteit teweeg te brengen.

Regelmatige bepalingen van het volledige bloedbeeld, waaronder neutrofielen en bloedplaatjes, dienen te worden uitgevoerd tijdens behandeling met MabThera.

Infecties
Ernstige infecties, waaronder met fatale afloop, kunnen optreden tijdens MabThera behandeling (zie rubriek 4.8). MabThera mag niet worden toegediend aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijv. tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3).

Artsen dienen voorzichtig te zijn in de overweging MabThera te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die patiënten mogelijk vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8).

Gevallen van hepatitis B-reactivatie zijn gemeld bij patiënten die MabThera toegediend kregen, waaronder plotseling optredende hepatitis met fatale afloop. De meerderheid van deze patiënten was ook blootgesteld aan cytotoxische chemotherapie. Beperkte informatie uit een onderzoek bij recidiverende/refractaire CLL-patiënten suggereert dat behandeling met MabThera ook de uitkomst van primaire hepatitis B-infecties kan verergeren. Het screenen op hepatitis B-virus (HBV) voorafgaand aan de start van de behandeling met MabThera moet plaatsvinden bij alle patiënten. Hierbij moet ten minste de HBsAg-status en de HBcAb-status worden bepaald. Dit kan worden aangevuld met andere geschikte markers conform de lokaal geldende richtlijnen. Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie mogen niet behandeld worden met MabThera. Patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (HBsAg of HBcAb) dienen een deskundige op het gebied van leverziekten te consulteren voorafgaand aan de start van de behandeling en ze moeten worden gecontroleerd en behandeld volgens de lokale medische standaarden, om hepatitis B-reactivatie te voorkomen.

Zeer zeldzame gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld tijdens postmarketing-gebruik van MabThera voor de behandeling van NHL en CLL (zie rubriek 4.8). De meerderheid van de patiënten heeft MabThera ontvangen in combinatie met chemotherapie of als onderdeel van een hematopoëtische stamceltransplantatie.

Gevallen van enterovirale meningo-encefalitis, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld na gebruik van rituximab.

Vals negatieve serologische tests van infecties
Vanwege het risico op vals negatieve serologische tests van infecties moeten alternatieve diagnostische middelen worden overwogen in geval van patiënten met symptomen die wijzen op een zeldzame infectieziekte, bijv. het West-Nijlvirus en neuroborreliose.

Immunisatie
De veiligheid van de immunisatie met levende virale vaccins, volgend op de behandeling met MabThera is niet onderzocht bij NHL- en CLL-patiënten en vaccinatie met levende vaccins wordt niet aanbevolen. Patiënten behandeld met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen, maar de responspercentages met niet-levende vaccins kunnen verminderd zijn. In een niet-gerandomiseerd onderzoek hadden volwassen patiënten met recidiverend laaggradig NHL die MabThera monotherapie kregen in vergelijking met gezonde, onbehandelde vrijwilligers een lager responspercentage bij vaccinaties met 'tetanus recall antigen' (16% vs. 81%) en Keyhole Limpet Hemocyanine (KLH) neoantigen (4% vs. 76% indien beoordeeld als een > tweevoudige verhoging van de antilichaam titer). Bij CLL-patiënten zijn vergelijkbare resultaten aannemelijk, gezien de overeenkomsten tussen beide aandoeningen. Dit is echter niet onderzocht in klinische onderzoeken.

De gemiddelde pre-therapeutische antilichaamtiters tegen een panel van antigenen (Streptococcus pneumoniae, influenza A, bof, rubella, varicella) bleven bestaan gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling met MabThera.

Huidreacties
Ernstige huidreacties, zoals toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en stevens-johnsonsyndroom, waarvan sommige met een fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Wanneer een van deze bijwerkingen, met een vermoedelijk verband met MabThera, optreedt, moet de behandeling permanent worden gestaakt.

Pediatrische patiënten
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 3 jaar. Zie rubriek 5.1 voor verdere informatie.

Reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA) en pemphigus vulgaris

Methotrexaat (MTX)-naïeve populaties met reumatoïde artritis
Het gebruik van MabThera wordt niet aanbevolen bij MTX-naïeve patiënten omdat een gunstige verhouding tussen de baten en het risico niet is vastgesteld.

Infusiegerelateerde reacties
MabThera wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties (IRR), die gerelateerd zouden kunnen zijn aan de release van cytokines en/of andere chemische mediatoren.

Bij reumatoïde artritispatiënten zijn ernstige IRR’s met fatale afloop gemeld na het in de handel brengen. Bij reumatoïde artritis waren de meeste infusiegerelateerde reacties die gemeld werden in klinische onderzoeken mild tot matig van aard. De symptomen die het vaakst voorkwamen waren allergische reacties zoals hoofdpijn, pruritus, keelirritatie, opvliegers, uitslag, urticaria, hypertensie en pyrexie. Het aantal patiënten dat een infusiegerelateerde reactie kreeg was in het algemeen hoger na de eerste infusie dan na de tweede infusie van een bepaalde behandelingskuur. De incidentie van IRR was lager bij vervolgkuren (zie rubriek 4.8). De gemelde reacties waren meestal reversibel bij verminderen van snelheid, of onderbreking, van MabThera-infusie en toediening van een koortsremmer, een antihistamine en, soms, zuurstof, intraveneuze zoutoplossing of bronchodilatoren, en glucocorticoïden indien nodig. Patiënten met een reeds bestaande hartaandoening en patiënten die eerder cardiopulmonale bijwerkingen ervoeren, dienen nauwgezet gecontroleerd te worden. De behandeling met MabThera moet tijdelijk of permanent gestaakt worden, afhankelijk van de ernst van de IRR’s en de benodigde interventies. In de meeste gevallen kan de infusie hervat worden met een 50% gereduceerde snelheid (bijv. van 100 mg/uur naar 50 mg/uur) als de symptomen volledig verdwenen zijn.

Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), anti-histamines en glucocorticoïden, zouden beschikbaar moeten zijn voor onmiddellijk gebruik in geval van een allergische reactie tijdens de toediening van MabThera.

Er zijn geen gegevens over de veiligheid van MabThera in patiënten met matig hartfalen (NYHA klasse III) of ernstige, niet-controleerbare hartaandoeningen. Bij patiënten die behandeld worden met MabThera is waargenomen dat al bestaande ischemische hartaandoeningen symptomatisch werden, zoals angina pectoris. Daarnaast werd atriale fibrillatie en flutter waargenomen. Daarom zou, bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartklachten en patiënten die eerder cardiopulmonale bijwerkingen ervoeren, het risico van cardiovasculaire complicaties ten gevolge van infusiereacties moeten worden overwogen bij de behandeling met MabThera en patiënten zouden nauwgezet gevolgd moeten worden tijdens de toediening. Aangezien hypotensie kan optreden tijdens MabThera-infusie, zou moeten worden overwogen om antihypertensiva te onthouden gedurende 12 uur voorafgaand aan de MabThera-infusie.

IRR’s bij patiënten met GPA, MPA en pemphigus vulgaris kwamen overeen met de reacties die werden waargenomen bij reumatoïde artritispatiënten in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen (zie rubriek 4.8).

Hartaandoeningen
Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct zijn voorgekomen bij met MabThera behandelde patiënten. Daarom dienen patiënten met een cardiale aandoening in de anamnese nauwgezet gevolgd te worden (zie Infusiegerelateerde reacties, hierboven).

Infecties
Op basis van het werkingsmechanisme van MabThera en de wetenschap dat B-cellen een belangrijke rol spelen bij het handhaven van een normale immuunrespons, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op infecties na behandeling met MabThera (zie rubriek 5.1). Ernstige infecties, waaronder met dodelijke afloop, kunnen optreden gedurende de behandeling met MabThera (zie rubriek 4.8). MabThera zou niet toegediend moeten worden aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijv. tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of bij patiënten met een ernstig gecompromitteerd immuunsysteem (bijv. bij zeer lage gehaltes van CD4 of CD8). Artsen dienen voorzichtig te zijn als wordt overwogen om MabThera te gebruiken bij patiënten die een voorgeschiedenis hebben met terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die de patiënt vatbaar maken voor ernstige infecties b.v. hypogammaglobulinemie (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen om immunoglobuline spiegels te bepalen voorafgaand aan de start van de behandeling met MabThera.

Patiënten die verschijnselen van infectie melden na behandeling met MabThera zouden direct geëvalueerd en behandeld moeten worden. Voordat een vervolgkuur met MabThera toegediend wordt, zouden de patiënten opnieuw geëvalueerd moeten worden op enig potentieel risico voor infecties.

Zeer zeldzame gevallen van fatale progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld na gebruik van MabThera voor de behandeling van reumatoïde artritis en auto-immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus (SLE) en vasculitis.

Gevallen van enterovirale meningo-encefalitis, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld na gebruik van rituximab.

Vals negatieve serologische tests van infecties
Vanwege het risico op vals negatieve serologische tests van infecties moeten alternatieve diagnostische middelen worden overwogen in geval van patiënten met symptomen die wijzen op een zeldzame infectieziekte, bijv. het West-Nijlvirus en neuroborreliose.

Hepatitis B-infecties
Bij patiënten met reumatoïde artritis, GPA en MPA die behandeld werden met MabThera zijn gevallen van hepatitis B-reactivatie gemeld, waaronder gevallen met een fatale afloop.

Het screenen op hepatitis B-virus (HBV) voorafgaand aan de start van de behandeling met MabThera moet plaatsvinden bij alle patiënten. Hierbij moeten ten minste de HBsAg-status en de HBcAb-status worden bepaald. Dit kan worden aangevuld met andere geschikte markers conform de lokaal geldende richtlijnen. Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie mogen niet behandeld worden met MabThera. Patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (HBsAg of HBcAb) dienen een deskundige op het gebied van leverziekten te consulteren voorafgaand aan de start van de behandeling en ze moeten worden gecontroleerd en behandeld volgens de lokale medische standaarden, om hepatitis B-reactivatie te voorkomen.

Late neutropenie
Bepaal het aantal neutrofielen in het bloed voorafgaand aan elke kuur met MabThera, en regelmatig tot aan 6 maanden na beëindiging van de behandeling, en bij verschijnselen van infectie (zie rubriek 4.8).

Huidreacties
Ernstige huidreacties, zoals toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en stevens-johnsonsyndroom, waarvan sommige met een fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Wanneer een van deze bijwerkingen optreedt waarbij een relatie met MabThera wordt vermoed, moet de behandeling permanent worden gestaakt.

Immunisatie
Artsen moeten de vaccinatiestatus van de patiënt bekijken en patiënten moeten, indien mogelijk, alle immunisaties krijgen die ze volgens de geldende immunisatierichtlijnen moeten krijgen, voordat gestart wordt met de MabThera behandeling. Vaccinaties moeten ten minste 4 weken voor de start van de eerste toediening van MabThera zijn afgerond.

De veiligheid van immunisatie met levende vaccins volgend op MabThera behandeling is niet bestudeerd. Daarom wordt de vaccinatie met levende vaccins niet aanbevolen tijdens MabThera behandeling of wanneer de patiënt perifere B-cel depletie heeft.

Patiënten behandeld met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen, maar de responspercentages met niet-levende vaccins kunnen verminderd zijn. In een gerandomiseerd onderzoek hadden patiënten die behandeld werden met MabThera en methotrexaat voor reumatoïde artritis een vergelijkbare mate van respons tegen tetanus antigen (39% vs. 42%), verminderde mate van respons tegen pneumokokken-polysacharidevaccin (43% vs. 82% tegen ten minste 2 pneumokokken antilichaam serotypes) en KLH neoantigen (47% vs. 93%), indien 6 maanden na MabThera toegediend, in vergelijking met patiënten die alleen methotrexaat kregen. Indien niet-levende vaccinaties tijdens behandeling met MabThera noodzakelijk zijn, dienen deze ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de volgende kuur met MabThera te zijn afgerond.

In de algemene ervaring van herhaalde behandeling met MabThera gedurende een jaar bij reumatoïde artritis, was het gedeelte van patiënten met positieve antilichaamtiters tegen S. pneumoniae, influenza A, bof, rubella, varicella en tetanus toxoïde in het algemeen gelijk aan het gedeelte bij aanvang.

Gelijktijdig/aansluitend gebruik van andere DMARD’s bij reumatoïde artritis
Het gelijktijdige gebruik van MabThera en antireumatische therapieën anders dan die genoemd onder de reumatoïde artritis indicatie en dosering wordt niet aanbevolen.

Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken om de veiligheid te beoordelen van aansluitend gebruik van andere DMARD’s (inclusief TNF-remmers en andere biologische middelen) na MabThera (zie rubriek 4.5). De beschikbare data indiceert dat het aantal klinisch relevante infecties ongewijzigd is wanneer dergelijke therapieën worden gebruikt bij patiënten die daarvoor met MabThera zijn behandeld. Patiënten dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op signalen van infectie als biologische middelen en/of DMARD’s aansluitend op behandeling met MabThera zijn gebruikt.

Maligniteiten
Immunomodulerende geneesmiddelen zouden het risico op maligniteiten kunnen verhogen. De beschikbare gegevens wijzen echter niet op een verhoogd risico op maligniteiten bij gebruik van rituximab bij auto-immuunindicaties bovenop het risico op maligniteiten reeds geassocieerd met de onderliggende auto-immuunziekte.

Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 2,3 mmol (52,6 mg) natrium per 10 ml injectieflacon en 11,5 mmol (263,2 mg) natrium per 50 ml injectieflacon, overeenkomend met 2,6% (10 ml injectieflacon) en 13,2% (50 ml injectieflacon) van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Momenteel zijn er beperkte gegevens beschikbaar aangaande mogelijke geneesmiddelinteracties met MabThera.

Bij CLL-patiënten leek gelijktijdige toediening van MabThera geen effect te hebben op de farmacokinetiek van fludarabine of cyclofosfamide. Ook was er geen aantoonbaar effect van fludarabine en cyclofosfamide op de farmacokinetiek van MabThera.

Gelijktijdige toediening van methotrexaat had geen effect op de farmacokinetiek van MabThera bij patiënten met reumatoïde artritis.

Patiënten met humane antimuis-antilichaam (HAMA)- of antigeneesmiddel-antilichaam (anti-drug antibody, ADA)-titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.

Bij patiënten met reumatoïde artritis werden 283 patiënten vervolgens behandeld met een biologische DMARD na MabThera. Bij deze patiënten was het aantal klinisch relevante infecties gedurende de behandeling met MabThera, 6,01 per 100 patiëntjaren in vergelijking met 4,97 per 100 patiëntjaren na behandeling met het biologische DMARD.

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vanwege de lange retentietijd van rituximab bij patiënten met B-celdepletie, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 12 maanden na MabThera-therapie.

Zwangerschap

Van IgG immunoglobulines is bekend dat ze de placentabarrière passeren.

B-cel waarden in humane neonaten na maternale blootstelling aan MabThera zijn niet in klinische onderzoeken onderzocht. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens beschikbaar van onderzoeken bij zwangere vrouwen, tijdelijke B-cel depletie en lymfocytopenie zijn echter wel gemeld bij een aantal pasgeborenen van moeders die blootgesteld zijn aan MabThera tijdens zwangerschap. Vergelijkbare effecten zijn waargenomen in dieronderzoeken (zie rubriek 5.3). Daarom mag MabThera niet toegediend worden aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico.

Borstvoeding

De beperkte gegevens over de uitscheiding van rituximab in de moedermelk wijzen op zeer lage rituximabconcentraties in de melk (relatieve zuigelingendosis minder dan 0,4%). Enkele gevallen van follow-up van zuigelingen die borstvoeding kregen, beschrijven een normale groei en ontwikkeling tot 2 jaar. Aangezien deze gegevens echter beperkt zijn en de langetermijneffecten bij zuigelingen die borstvoeding krijgen onbekend blijven, wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen tijdens de behandeling met rituximab en bij voorkeur ook niet gedurende 6 maanden volgend op behandeling met rituximab.

Vruchtbaarheid

Dieronderzoeken hebben geen schadelijke effecten van rituximab laten zien op de voortplantingsorganen.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van MabThera op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Ondanks dat suggereren de farmacologische activiteit en de bijwerkingen die tot nu toe zijn gemeld dat MabThera geen of een verwaarloosbare invloed zal hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Er is beperkte ervaring uit klinische onderzoeken bij mensen met doses hoger dan de goedgekeurde dosis van de intraveneuze formulering van MabThera. De hoogste intraveneuze dosis die tot op heden bij mensen getest is, is 5000 mg (2250 mg/m²), onderzocht in een dosis-escalatieonderzoek bij patiënten met chronische lymfatische leukemie. Geen additionele signalen betreffende veiligheid zijn geïdentificeerd.

Bij patiënten die een overdosis krijgen, moet de infusie direct worden onderbroken en ze moeten nauwgezet gemonitord worden.

Na het in de handel brengen zijn vijf gevallen van een overdosering met MabThera gemeld. Bij drie gevallen werd geen bijwerking gemeld. De twee bijwerkingen die werden gemeld waren griepachtige symptomen bij een dosis van 1,8 g rituximab en fatale ademhalingsstoornis bij een dosis van 2 g rituximab.

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC02

Rituximab bindt specifiek aan het transmembraanantigeen CD20, een niet-geglycosyleerd fosfoproteïne, voorkomend op nog niet volgroeide en volwassen B-cellen. Dit antigeen komt tot expressie bij meer dan 95% van alle B-cel non-Hodgkinlymfomen.

CD20 wordt aangetroffen op zowel normale als maligne B-cellen, maar niet op hematopoëtische stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel. Dit antigeen wordt niet geïnternaliseerd na antilichaambinding en het wordt niet van het celoppervlak afgestoten. CD20 circuleert niet als een vrij antigeen in het plasma en het gaat daarom geen competitie aan wat betreft antilichaambinding.

Het Fab-domein van rituximab bindt aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten en het Fc domein kan immunologische effectorfuncties activeren resulterend in de lysis van B-cellen. Mogelijke mechanismen van de effector-gemedieerde cellysis omvatten complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) voortkomend uit C1q binding en antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) gemedieerd door binding aan een of meer van de Fc receptoren op het oppervlak van granulocyten, macrofagen en NK-cellen. Het is ook aangetoond dat binding van rituximab aan CD20 antigeen op B-lymfocyten celdood via apoptose induceert.

Perifere B-cel aantallen daalden beneden de normaalwaarden na voltooiing van de eerste dosis met MabThera. Bij patiënten die behandeld werden voor hematologische aandoeningen begon herstel van het aantal B-cellen binnen 6 maanden na start van de behandeling. Doorgaans keerde het aantal B-cellen terug naar normale waarden binnen 12 maanden na voltooiing van de therapie, alhoewel dit bij sommige patiënten langer kan duren (tot een mediane hersteltijd van 23 maanden na inductietherapie). Bij patiënten met reumatoïde artritis werd onmiddellijke depletie van B-cellen in het perifere bloed waargenomen na twee infusies met 1000 mg MabThera gescheiden door een interval van 14 dagen. Hoeveelheden B-cellen in het perifere bloed begonnen toe te nemen vanaf week 24 en aanwijzingen voor repopulatie werden waargenomen in de meerderheid van de patiënten tegen week 40, ongeacht of MabThera als monotherapie werd toegediend of in combinatie met methotrexaat. Een klein deel van de patiënten had een verlengde depletie van perifere B-cellen die 2 jaar of langer aanhield na de laatste dosis MabThera. Bij patiënten met GPA of MPA nam het aantal perifere B-cellen in het bloed af tot < 10 cellen/µl na twee wekelijkse infusies van 375 mg/m² rituximab en bleef op dit niveau bij de meeste patiënten tot aan het tijdspunt van 6 maanden. De meeste patiënten (81%) vertoonden verschijnselen van terugkeer van B-cellen, met waarden van >10 cellen/µl in maand 12, toenemend naar 87% van de patiënten in maand 18.

Klinische ervaring bij non-Hodgkinlymfoom en bij chronische lymfatische leukemie

Folliculair lymfoom

Monotherapie
Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken
In het cruciale onderzoek kregen 166 patiënten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL 375 mg/m² MabThera als een intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende 4 weken. De totale respons frequentie (ORR) in de ‘intention-to-treat’ (ITT)-populatie was 48% (BI_95% 41% - 56%) waarvan 6% een complete respons (CR) en 42% een partiële respons (PR). Bij patiënten met een respons, was de geprojecteerde mediane tijd tot progressie (TTP) 13,0 maanden. In een subgroepanalyse was de ORR hoger bij patiënten met IWF B, C en D histologische subtypes in vergelijking met het IWF A subtype (58% vs. 12%), hoger bij patiënten bij wie de meest uitgebreide laesie kleiner was dan 5 cm versus patiënten bij wie de grootste diameter meer was dan 7 cm (53% vs. 38%) en hoger bij patiënten met een voor chemotherapie gevoelig recidief in vergelijking met patiënten met een chemotherapie resistent (gedefinieerd als een responsduur  3 maanden) recidief (50% vs. 22%). De ORR was 78% bij patiënten die eerder waren behandeld met autologe beenmergtransplantatie (ABMT) versus 43% bij patiënten zonder ABMT. Noch leeftijd, geslacht, lymfoomgraad, initiële diagnose, aanwezigheid of afwezigheid van hoge tumorlast, normale of hoge LDH noch de aanwezigheid van extranodale ziekte beïnvloedden statistisch significant (Fisher’s exact test) de respons op MabThera. Er werd een statistisch significante correlatie gezien tussen de respons frequentie en betrokkenheid van beenmerg. 40% van de patiënten met betrokkenheid van beenmerg reageerden vergeleken met 59% van de patiënten zonder betrokkenheid van beenmerg (p=0,0186). Deze bevinding werd niet ondersteund door een stapsgewijze logistische regressieanalyse waarbij de volgende factoren als prognostische factoren werden geïdentificeerd: histologisch type, bcl-2 positiviteit bij het begin van de behandeling, resistentie voor de laatste chemotherapie en hoge tumorlast.

Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 8 weken
In een multicenter eenarmig onderzoek kregen 37 patiënten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL, 8 doses van 375 mg/m² MabThera middels een wekelijkse intraveneuze infusie. De ORR was 57% (BI_95% 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) met een geprojecteerde mediane TTP voor patiënten die reageren van 19,4 maanden (spreiding 5,3 tot 38,9 maanden).

Aanvangsbehandeling, een hoge tumorlast, eenmaal per week gedurende 4 weken
In de samengevoegde gegevens van drie onderzoeken kregen 39 patiënten met gerecidiveerd of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL en een hoge tumorlast (enkelvoudige laesie  10 cm in diameter), 4 doses van 375 mg/m² MabThera middels een wekelijkse intraveneuze infusie. De ORR was 36% (BI_95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) met een mediane TTP voor patiënten die reageren van 9,6 maanden (spreiding 4,5 tot 26,8 maanden).

Herbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken
In een multicenter eenarmig onderzoek werden 58 patiënten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL, die na een eerdere kuur met MabThera een objectieve klinische respons hadden bereikt, herbehandeld met 4 doses van 375 mg/m² MabThera middels een wekelijkse intraveneuze infusie. Drie van de patiënten hadden voor opname in het onderzoek twee kuren met MabThera ondergaan en in dit onderzoek werd aldus een derde kuur gegeven. Twee patiënten in het onderzoek werden tweemaal herbehandeld. Voor de 60 herbehandelingen in het onderzoek was de ORR 38% (BI_95% 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) met een geprojecteerde mediane TTP voor patiënten die reageren van 17,8 maanden (spreiding 5,4 tot 26,6 maanden). Dit is gunstiger in vergelijking met de TTP bereikt na de eerste kuur met MabThera (12,4 maanden).

Aanvangsbehandeling in combinatie met chemotherapie
In een open-label gerandomiseerd onderzoek werd een totaal van 322 niet eerder behandelde patiënten met folliculair lymfoom gerandomiseerd om ofwel CVP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m², vincristine 1,4 mg/m² tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m²/dag op dagen 1-5) iedere 3 weken gedurende 8 kuren of MabThera 375 mg/m² in combinatie met CVP (R-CVP) te ontvangen. MabThera werd toegediend op de eerste dag van iedere behandelingskuur. Een totaal van 321 patiënten (162 R-CVP, 159 CVP) kregen behandeling en werden geanalyseerd op werkzaamheid. De mediane follow-up van patiënten was 53 maanden. R-CVP leidde tot een significant voordeel boven CVP voor het primaire eindpunt, tijd tot falen van de behandeling (27 maanden vs. 6,6 maanden, p< 0,0001, log-rank-test). Het aandeel van de patiënten met een tumorrespons (CR, CRu, PR) was significant hoger (p< 0,0001 Chi-kwadraat test) in de R-CVP groep (80,9%) dan in de CVP groep (57,2%). Behandeling met R-CVP verlengde significant de tijd tot ziekteprogressie of overlijden in vergelijking met CVP, respectievelijk 33, 6 maanden en 14,7 maanden (p < 0,0001, log-rank-test). De mediane responsduur was 37,7 maanden in de R-CVP groep en was 13,5 maanden in de CVP groep (p< 0,0001, log-rank-test).

Het verschil tussen de behandelgroepen betreffende de totale overleving toont een significant klinisch verschil aan (p=0,029, log-rank-test gestratificeerd op centrum): overlevingspercentage na 53 maanden was 80,9% voor patiënten in de R-CVP groep in vergelijking met 71,1% voor patiënten in de CVP groep.

Resultaten van drie andere onderzoeken waarbij MabThera toegepast werd in combinatie met chemotherapieregimes anders dan CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-α) hebben ook significante verbeteringen aangetoond in mate van respons, tijdsafhankelijke parameters en ook in totale overleving. De belangrijkste resultaten van alle vier de onderzoeken zijn samengevat in tabel 8.

Tabel 8  Samenvatting van de belangrijkste resultaten van vier gerandomiseerde fase III onderzoeken die het voordeel van MabThera met verschillende chemotherapieregimes bij folliculair lymfoom evalueerden

EFS – Gebeurtenisvrije overleving (Event Free Survival)
TTP – Tijd tot progressie of overlijden (Time To Progression or death)
PFS – Progressievrije overleving (Progression-Free Survival)
TTF – Tijd tot falen van de behandeling (Time to Treatment Failure)
OS-waarden – Overleving op het moment van analyse (survival rates at the time of the analyses)

Onderhoudstherapie

Niet eerder behandeld folliculair lymfoom
In een prospectief, open-label, internationaal multicenter fase III onderzoek kregen 1193 patiënten met niet eerder behandeld gevorderd folliculair lymfoom, inductietherapie met R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) of R-FCM (n=44), volgens de keus van de onderzoeker. Een totaal van 1078 patiënten respondeerde op de inductietherapie, van wie 1018 gerandomiseerd werden naar MabThera onderhoudstherapie (n=505) of observatie (n=513). De twee onderzoeksgroepen waren goed in balans betreffende de uitgangskenmerken en de ziektestatus. De onderhoudsbehandeling met MabThera bestond uit een enkele infusie met MabThera van 375 mg/m² lichaamsoppervlak, gegeven eenmaal in de 2 maanden tot progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar.

De vooraf vastgestelde primaire analyse werd uitgevoerd bij een mediane observatietijd van 25 maanden vanaf randomisatie, resulteerde onderhoudstherapie met MabThera in een klinisch relevante en statistisch significante verbetering van het primaire eindpunt van de door de onderzoekers vastgestelde progressievrije overleving (PFS) vergeleken met observatie bij patiënten met niet eerder behandeld folliculair lymfoom (tabel 9).

Een significant positief effect van onderhoudstherapie met MabThera werd ook waargenomen voor de secundaire eindpunten gebeurtenisvrije overleving (EFS), tijd tot de volgende anti-lymfoom-behandeling (TNLT), tijd tot de volgende chemotherapie (TNCT) en totaal responspercentage (ORR) in de primaire analyse (tabel 9).

Resultaten van de verlengde follow-up van patiënten in het onderzoek (mediane follow-up van 9 jaar) bevestigden het positieve effect op de voordelen op lange termijn van MabThera onderhouds-behandeling met betrekking tot PFS, EFS, TNLT en TNCT (tabel 9).

Tabel 9  Overzicht van de werkzaamheidsresultaten van MabThera onderhoudsbehandeling vs. observatie op basis van de protocol-gedefinieerde primaire analyse en na 9 jaren mediane follow-up (eindanalyse)

* Aan het eind van onderhoud/observatie; resultaten eindanalyse gebaseerd op mediane follow-up van 73 maanden.
FU: follow-up; PFS: progressievrije overleving; NB: niet bereikt op het tijdstip van klinische cut-off; TNLT: tijd tot volgende anti-lymfoombehandeling; TNCT: tijd tot volgende chemotherapie; ORR: totaal responspercentage.

Onderhoudsbehandeling met MabThera gaf een consistent positief effect in alle geteste subgroepen die vooraf bepaald waren: geslacht (man, vrouw), leeftijd (< 60 jaar, ≥ 60 jaar), FLIPI score (≤ 1,2 of ≥ 3), inductietherapie (R-CHOP, R-CVP of R-FCM) en ongeacht de kwaliteit van respons op inductiebehandeling (CR, CRu of PR). Voorlopige analyses van het voordeel van onderhoudsbehandeling vertoonden een minder duidelijk effect bij oudere patiënten (≥ 70 jaar oud), de steekproefomvang was echter klein.

Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
In een prospectief, open-label, internationaal, multicenter fase III onderzoek werden 465 patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom in de eerste stap gerandomiseerd naar inductietherapie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon, n=231) of MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234). De twee onderzoeksgroepen zijn goed in balans betreffende de uitgangskenmerken en ziektestatus. Een totaal van 334 patiënten die een volledige of gedeeltelijke remissie bereikten volgend op inductietherapie werden in een tweede stap gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met MabThera (n=167) of observatie (n=167). De onderhoudsbehandeling met MabThera bestond uit een enkele infusie met MabThera van 375 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal in de drie maanden tot progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar.

De uiteindelijke effectiviteitsanalyse had betrekking op alle patiënten die gerandomiseerd werden in beide armen van het onderzoek. Na een mediane observatietijd van 31 maanden voor patiënten die gerandomiseerd werden naar de inductiefase verbeterde R-CHOP de uitslag significant voor patiënten met recidiverend/refractair folliculair lymfoom in vergelijking met CHOP (tabel 10).

Tabel 10  Inductiefase: overzicht van de werkzaamheidsresultaten van CHOP vs. R-CHOP (31 maanden mediane observatietijd)

¹⁾ Schattingen zijn berekend door middel van hazard ratio’s
²⁾ Laatste tumorrespons zoals vastgesteld door de onderzoeker. De “Primaire” statistische test voor “respons” was de trend test van CR versus PR versus non-respons (p < 0,0001)
Afkortingen: NB, niet beschikbaar; ORR: mate van totale respons; CR: volledige respons; PR: gedeeltelijke respons

Voor patiënten gerandomiseerd naar de onderhoudsbehandeling van het onderzoek bedroeg de mediane observatietijd 28 maanden vanaf de randomisatie naar onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling met MabThera leidde tot een klinisch relevante en statistisch significante verbetering van het primaire eindpunt, PFS (tijd van randomisatie naar onderhoudsbehandeling) tot recidief, progressie van de ziekte of sterfte) in vergelijking met alleen observatie (p<0,0001 log-rank-test). De mediane PFS bedroeg 42,2 maanden in de arm met de MabThera als onderhoudsbehandeling in vergelijking met 14,3 maanden in de observatie-arm. Met behulp van de Cox regressieanalyse was het risico op het ondergaan van ziekteprogressie of sterfte gereduceerd met 61% met MabThera als onderhoudsbehandeling vergeleken met observatie (95% BI; 45%-72%). Het Kaplan-Meier geschatte progressievrije percentage na 12 maanden bedroeg 78% in de groep met de onderhoudsbehandeling met MabThera ten opzichte van 57% in de observatiegroep. Een analyse van de totale overleving bevestigde het significante voordeel van onderhoudsbehandeling met MabThera ten opzichte van observatie (p=0,0039 log-rank-test). Onderhoudsbehandeling met MabThera verminderde het risico op overlijden met 56% (95% BI; 22%-75%).

Tabel 11  Onderhoudsfase: overzicht van werkzaamheidsresultaten van MabThera vs. observatie (28 maanden mediane observatietijd)

NR: niet bereikt; ^a: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken

Het voordeel van onderhoudsbehandeling met MabThera was bevestigd voor alle geanalyseerde subgroepen, ongeacht de inductiebehandeling (CHOP of R-CHOP) of kwaliteit van respons op inductietherapie (CR of PR) (tabel 11). Onderhoudsbehandeling met MabThera verlengde significant de mediane PFS bij patiënten die respondeerden op CHOP inductietherapie (mediane PFS 37,5 maanden tegenover 11,6 maanden, p<0,0001), als zowel bij patiënten die respondeerden op R-CHOP inductietherapie (mediane PFS 51,9 maanden vs. 22,1 maanden, p<0,0071). Hoewel de subgroepen klein waren, leverde onderhoudsbehandeling met MabThera een significant voordeel op in termen van totale overleving zowel voor patiënten die reageerden op CHOP als voor patiënten die reageerden op R-CHOP, hoewel er een langere follow-up nodig is om deze observatie te bevestigen.

Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
In een gerandomiseerd open onderzoek kregen in totaal 399 voorheen onbehandelde oudere patiënten (in de leeftijd van 60 tot 80 jaar) met diffuus grootcellig B-cellymfoom standaard CHOP chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², vincristine 1,4 mg/m² tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m²/dag op de dagen 1 - 5) elke 3 weken gedurende 8 kuren of MabThera 375 mg/m² plus CHOP (R-CHOP). MabThera werd op de eerste dag van de behandelingskuur toegediend.

De definitieve effectiviteitsanalyse omvatte alle gerandomiseerde patiënten (197 CHOP, 202 R-CHOP) en had een mediane “follow-up”-periode van ongeveer 31 maanden. De twee behandelingsgroepen waren goed gebalanceerd voor de basaalwaarde ziektekarakteristieken en ziektestatus. De uiteindelijke analyse bevestigde dat R-CHOP behandeling geassocieerd was met een klinisch relevante en statistisch significante verbetering in de duur van de gebeurtenisvrije overleving (de primaire effectiviteitsparameter waarbij de voorvallen waren dood, relaps of progressie van lymfoom of instelling van een nieuwe anti-lymfoom behandeling) (p=0,0001). De Kaplan-Meier schattingen van de mediane duur van gebeurtenisvrije overleving waren 35 maanden in de R-CHOP-arm vergeleken met 13 maanden in de CHOP-arm, wat een risicovermindering van 41% betekent. Na 24 maanden waren de schattingen voor de totale overleving 68,2% in de R-CHOP-arm vergeleken met 57,4% in de CHOP-arm. Een volgende analyse van de duur van de totale overleving, uitgevoerd met een mediane follow-up periode van 60 maanden, bevestigde het voordeel van R-CHOP boven CHOP behandeling (p=0,0071). Dit betekent een risicovermindering van 32%.

De analyse van alle secundaire parameters (responspercentages, progressievrije overleving, ziektevrije overleving, duur van de respons) verifieerden het effect van de behandeling van R-CHOP in vergelijking met CHOP. Het complete responspercentage na kuur 8 was 76,2% in de R-CHOP- groep en 62,4% in de CHOP-groep (p=0,0028). Het risico van ziekteprogressie was verminderd met 46% en het risico van relaps met 51%.
Bij alle subgroepen van patiënten (geslacht, leeftijd, leeftijdaangepaste IPI, Ann Arbor stadium, ECOG, β₂ microglobuline, LDH, albumine, B-symptomen, een hoge tumorlast, extranodale sites, beenmergbetrokkenheid) waren de risicoverhoudingen voor respectievelijk gebeurtenisvrije overleving en totale overleving (R-CHOP vergeleken met CHOP) minder dan 0,83 en 0,95 respectievelijk. R-CHOP werd geassocieerd met verbeteringen in uitkomst voor patiënten met zowel een hoog als een laag risico volgens leeftijdaangepaste IPI.

Klinische laboratoriumbevindingen
Bij 67 patiënten, die onderzocht werden op humaan antimuis-antilichaam (HAMA), werd geen reactie hierop waargenomen. Bij 356 patiënten, die onderzocht werden op antigeneesmiddel-antilichamen (ADA), was 1,1% (4 patiënten) positief.

Chronische lymfatische leukemie
In twee open-label gerandomiseerde onderzoeken werden in totaal 817 niet eerder behandelde patiënten met CLL en 552 patiënten met recidiverende/refractaire CLL gerandomiseerd naar FC chemotherapie (fludarabine 25 mg/m², cyclofosfamide 250 mg/m², dag 1-3) elke 4 weken gedurende 6 cycli of MabThera in combinatie met FC (R-FC). MabThera werd toegediend in een dosering van 375 mg/m² tijdens de eerste cyclus een dag voorafgaand aan de chemotherapie. De toegediende dosering was 500 mg/m² op dag 1 van elke volgende behandelingscyclus. Patiënten werden geëxcludeerd uit het onderzoek bij recidiverende/refractaire CLL als zij eerder waren behandeld met monoklonale antilichamen of als zij refractair waren (gedefinieerd als het niet bereiken van een gedeeltelijke remissie gedurende minstens 6 maanden) voor fludarabine of een nucleoside analoog. In totaal werden 810 patiënten (403 R-FC, 407 FC) voor het eerstelijnsonderzoek (tabel 12a en tabel 12b) en 552 patiënten (276 R-FC, 276 FC) voor het recidiverende/refractaire onderzoek (tabel 13) geanalyseerd op werkzaamheid.

In het eerstelijnsonderzoek was de mediane PFS, na een mediane observatietijd van 48,1 maanden, 55 maanden in de R-FC-groep en 33 maanden in de FC-groep (p < 0,0001, log-rank-test). De analyse van de totale overleving toonde een significant voordeel van de R-FC-behandeling ten opzichte van FC-chemotherapie alleen (p = 0,0319, log-rank-test) (tabel 12a). Het voordeel, gemeten als PFS, werd consistent waargenomen in de meeste patiëntensubgroepen, geanalyseerd naar ziekterisico bij baseline (d.w.z. Binet stadia A-C) (tabel 12b).

Tabel 12a  Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie
Overzicht van werkzaamheidsresultaten van MabThera plus FC vs. FC alleen – 48,1 maanden mediane observatietijd

Response rate en CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat test. NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing
*: alleen van toepassing op patiënten die CR, nPR, PR bereiken
**: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken

Tabel 12b  Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie
Hazard ratio's van progressievrije overleving volgens Binet stadium (ITT) – 48,1 maanden mediane observatietijd

BI: Betrouwbaarheidsinterval

In het recidiverende/refractaire onderzoek was de mediane progressievrije overleving (primaire eindpunt) 30,6 maanden in de R-FC groep en 20,6 maanden in de FC groep (p = 0,0002, log-rank-test). Het voordeel in termen van PFS werd waargenomen in bijna alle subgroepen van patiënten die geanalyseerd werden naar het ziekterisico bij baseline. Een kleine maar niet significante verbetering in de totale overleving werd gemeld in de R-FC-arm vergeleken met de FC-arm.

Tabel 13  Behandeling van recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie – overzicht van werkzaamheidsresultaten voor MabThera plus FC vs. FC alleen (25,3 maanden mediane observatietijd)

Response rate en CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat test.
*: alleen van toepassing op patiënten die CR, nPR, PR bereiken; NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing
**: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken;

Resultaten van andere ondersteunende onderzoeken waarin MabThera gebruikt werd in combinatie met andere chemotherapie kuren (waaronder CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine en cladribine) voor de behandeling van eerder onbehandelde en/of recidiverende/refractaire CLL-patiënten, hebben eveneens hoge totale response rates aangetoond met voordeel in termen van PFS rates, zij het met bescheiden hogere toxiciteit (vooral myelotoxiciteit). Deze onderzoeken ondersteunen het gebruik van MabThera met iedere chemotherapie.

Gegevens van ongeveer 180 patiënten die vooraf waren behandeld met MabThera lieten klinisch voordeel zien (waaronder CR) en ondersteunen herbehandeling met MabThera.

Pediatrische patiënten

Een multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek waarin Lymphome Malin B (LMB) chemotherapie (corticosteroïden, vincristine, cyclofosfamide, hooggedoseerd methotrexaat, cytarabine, doxorubicine, etoposide en tripletherapie [methotrexaat/cytarabine/corticosteroïd] intrathecale therapie) alleen of in combinatie met MabThera werd onderzocht, is uitgevoerd bij pediatrische patiënten met niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief DLBCL/BL/BAL/BLL. Gevorderd is gedefinieerd als stadium III met verhoogd LDH (“B-hoog”), [LDH> twee keer de institutionele bovengrens van de normaalwaarden voor volwassenen (> Nx2)] of elke stadium IV of BAL. Patiënten werden gerandomiseerd en kregen LMB-chemotherapie of zes intraveneuze infusies van MabThera met een dosis van 375 mg/m² lichaamsoppervlak in combinatie met LMB-chemotherapie (twee tijdens elke van de twee inductiekuren en één tijdens elke van de twee consolidatiekuren), overeenkomstig de LMB-kuur. In totaal zijn 328 gerandomiseerde patiënten opgenomen in de effectiviteitsanalyse, waarvan één patiënt, jonger dan 3 jaar, MabThera kreeg in combinatie met LMB-chemotherapie.

De karakteristieken op baseline tussen de twee behandelarmen, LMB (LMB-chemotherapie) en R-LMB (LMB-chemotherapie met MabThera), waren goed gebalanceerd. De patiënten hadden een mediane leeftijd van 7 jaar in de LMB-arm en 8 jaar in de R-LMB-arm. Ongeveer de helft van de patiënten zat in groep B (50,6% in de LMB-arm en 49,4% in de R-LMB-arm), 39,6% van beide armen zat in groep C1 en 9,8% van de LMB-arm en 11,0% van de R-LMB-arm zat in groep C3. De meeste patiënten hadden stadium III BL (45,7% in de LMB-arm en 43,3% in de R-LMB-arm) of BAL, CZS-negatief (21,3% in de LMB-arm en 24,4% in de R-LMB-arm), volgens de Murphy stadiëring. Bij minder dan de helft van de patiënten (45,1% in beide armen) was het beenmerg betrokken en bij de meeste patiënten (72,6% in de LMB-arm en 73,2% in de R-LMB-arm) was het CZS niet betrokken. Het primaire werkzaamheidseindpunt was EFS, waarbij een gebeurtenis werd gedefinieerd als optreden van progressieve ziekte, terugval, tweede maligniteit, dood door elke oorzaak, of geen respons zoals bewezen via detectie van levende cellen in residu na de tweede CYVE-kuur, afhankelijk van wat het eerste optrad. De secundaire eindpunten waren OS en CR (complete remissie).

Op moment van de vooraf gespecificeerde interimanalyse met ongeveer 1 jaar mediane follow-up werd een klinisch relevante verbetering in het primaire eindpunt EFS gezien, met een 1-jaarsschatting van 94,2% (95%-BI: 88,5% - 97,2%) in de R-LMB-arm vs. 81,5% (95%-BI: 73,0% - 87,8%) in de LMB-arm en de aangepaste Cox HR 0,33 (95%-BI: 0,14 – 0,79). Naar aanleiding van de aanbeveling van de IDMC (onafhankelijke data monitoring commissie) op basis van dit resultaat werd de randomisatie gestopt en was het voor patiënten in de LMB-arm mogelijk om MabThera te ontvangen.

Primaire werkzaamheidsanalyses werden uitgevoerd bij 328 patiënten met een mediane follow-up van 3,1 jaar. De resultaten staan weergegeven in tabel 14.

Tabel 14  Overzicht van primaire werkzaamheidsresultaten (ITT populatie)

De primaire werkzaamheidsanalyse liet een voordeel van EFS zien van MabThera in combinatie met LMB-chemotherapie in vergelijking met alleen LMB-chemotherapie, met een EFS HR van 0,32 (90%-BI: 0,17; 0,58), volgens een Cox-regressieanalyse, aangepast voor nationale groep, histologie en therapeutische groep. Hoewel er geen belangrijk verschil in het aantal patiënten die CR bereikten werd gezien tussen de twee behandelingsgroepen, werd het voordeel van MabThera in combinatie met LMB-chemotherapie ook gezien in het secundaire eindpunt van de OS, met de OS HR van 0,36 (95%-BI: 0,16; 0,81).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met MabThera in alle subgroepen van pediatrische patiënten met folliculaire lymfomen en chronische lymfocytische leukemie, en in de pediatrische populatie vanaf de geboorte tot < 6 maanden bij CD20-positief diffuus grootcellig B-cellymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Klinische ervaring bij reumatoïde artritis

De werkzaamheid en veiligheid van MabThera bij het verlichten van de symptomen van reumatoïde artritis bij patiënten met een inadequate respons op TNF-blokkers werd aangetoond in een cruciale gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind multicenter onderzoek (onderzoek 1).

In onderzoek 1 werden 517 patiënten geëvalueerd die een inadequate respons of intolerantie hadden ondervonden bij één of meer TNF-blokkerende therapieën. Geschikte patiënten leden aan actieve reumatoïde artritis, gediagnosticeerd volgens de criteria van het American College of Rheumatology (ACR). MabThera werd toegediend door middel van twee intraveneuze infusies gescheiden door een interval van 15 dagen. Patiënten ontvingen 2 x 1000 mg intraveneuze infusies MabThera of placebo in combinatie met MTX. Alle patiënten ontvingen gelijktijdig 60 mg orale prednison op dag 2‑7 en 30 mg op dag 8‑14 na de eerste infusie. Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten dat een ACR20 respons bereikte in week 24. Patiënten werden na week 24 gevolgd voor het vaststellen van lange termijn eindpunten, waaronder de uitvoering van een radiografische bepaling na 56 en 104 weken. Gedurende deze periode heeft 81% van de patiënten uit de oorspronkelijke placebogroep MabThera ontvangen tussen week 24 en week 56 volgens een open-label extensieonderzoek.

Onderzoeken met MabThera bij patiënten met vroege artritis (patiënten zonder voorafgaande methotrexaat behandeling en patiënten met een inadequate respons op methotrexaat, maar niet behandeld met TNF-alfa blokkers) hebben hun primaire eindpunt bereikt. MabThera is niet geïndiceerd bij deze patiënten, aangezien de veiligheidsgegevens over langdurige behandeling met MabThera niet voldoende zijn, met name betreffende het risico van de ontwikkeling van maligniteiten en PML.

Resultaten met betrekking tot ziekteactiviteit
MabThera in combinatie met methotrexaat verhoogde significant het aandeel patiënten dat ten minste 20% verbetering in ACR score bereikte vergeleken met patiënten behandeld met alleen methotrexaat (tabel 15). In alle ontwikkelingsonderzoeken was het gunstige effect van de behandeling vergelijkbaar in patiënten onafhankelijk van leeftijd, geslacht, lichaamsoppervlak, ras, aantal voorafgaande behandelingen of ziektestatus.

Klinisch en statistisch significante verbetering werd ook bemerkt bij alle individuele componenten van de ACR respons (aantallen gevoelige en opgezwollen gewrichten, algemene evaluatie van patiënt en arts, disability index scores (HAQ), pijnevaluatie en C-Reactieve Proteïne (mg/dl).

Tabel 15  Klinische respons resultaten op het primaire eindpunt bij onderzoek 1 (ITT-populatie)

† Resultaat na 24 weken
Significant verschil ten opzichte van placebo + MTX bij het primaire eindpunt: ***p ≤ 0,0001

Patiënten die behandeld waren met MabThera in combinatie met methotrexaat hadden een significant grotere afname van disease activity score (DAS28) dan patiënten behandeld met alleen methotrexaat (tabel 15). Evenzo werd er een goede tot matige European League Against Rheumatism (EULAR) respons bereikt door significant méér patiënten die met MabThera en methotrexaat behandeld waren dan door patiënten die met alleen methotrexaat behandeld waren (tabel 15).

Radiografische respons
Structurele gewrichtsschade is radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde Totale Sharp Score (mTSS) en bijbehorende componenten, de Erosion Score en de Joint Space Narrowing Score.

In onderzoek 1, uitgevoerd bij patiënten met een inadequate respons of een intolerantie voor een of meer TNF-blokkerende therapieën die MabThera toegediend kregen in combinatie met methotrexaat, is na 56 weken significant minder radiografische progressie waargenomen dan bij patiënten die aanvankelijk behandeld waren met MTX monotherapie. Van de patiënten die aanvankelijk alleen behandeld waren met MTX kreeg 81% MabThera toegediend òf als noodbehandeling tussen week 16-24 òf in het extensieonderzoek, voor week 56. Een groter aantal patiënten dat oorspronkelijk behandeld werd met MabThera/MTX had tevens geen erosieve progressie gedurende 56 weken (tabel 16).

Tabel 16  Radiografische resultaten na 1 jaar (mITT-populatie)

150 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd werden naar placebo + MTX in onderzoek 1 hadden ten minste een kuur van RTX + MTX ontvangen na een jaar
* p <0,05, ** p < 0,001, afkorting: NS, niet significant

Remming van de snelheid van progressie van gewrichtsschade is ook waargenomen op lange termijn. Radiografische analyse na 2 jaar in onderzoek 1 toonde bij patiënten die MabThera in combinatie met methotrexaat ontvingen, in vergelijking met methotrexaat alleen, zowel een significante vermindering van de progressie van gewrichtsschade als een significant hoger aantal patiënten zonder progressie van gewrichtsschade tijdens de periode van 2 jaar.

Fysieke functie en Quality of life resultaten
Significante afname van zowel de disability index (HAQ-DI) als de vermoeidheid (FACIT-Fatigue) scores werd waargenomen bij patiënten behandeld met MabThera vergeleken met patiënten behandeld met alleen methotrexaat. Het aandeel met MabThera behandelde patiënten dat een minimale klinisch relevante verbetering (MCID) in HAQ-DI (gedefinieerd als een individuele afname van totaalscore van > 0,22) was ook hoger dan bij patiënten die alleen methotrexaat ontvingen (tabel 17).

Een significante verbetering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd ook aangetoond, met een significante verbetering in zowel de fysieke (PHS) als mentale (MHS) gezondheidsdomeinen van het SF-36. Bovendien haalde een significant hoger aandeel patiënten MCID's voor deze scores (tabel 17).

Tabel 17  Fysieke functie en Quality of life resultaten in week 24 uit onderzoek 1

† Resultaat na 24 weken
Significant verschil met placebo bij het primair eindpunt: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Werkzaamheid bij patiënten seropositief voor autoantilichamen (RF en/of anti-CCP)
Bij patiënten die seropositief waren voor reumatoïd factor (RF) en/of anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP) en die behandeld werden met MabThera in combinatie met methotrexaat, werd een betere respons waargenomen ten opzichte van patiënten die voor beide negatief waren.

Resultaten voor werkzaamheid bij met MabThera behandelde patiënten werden geanalyseerd op basis van autoantilichaamstatus voor aanvang van de behandeling. In Week 24, hadden patiënten die bij aanvang seropositief waren voor RF en/of anti-CCP een significant verhoogd kans op het bereiken van een ACR20 en 50 respons in vergelijking met seronegatieve patiënten (p=0,0312 en p=0,0096) (tabel 18). Deze bevindingen werden gerepliceerd in Week 48, waarbij autoantilichaam seropositiviteit ook een verhoogde kans gaf op het bereiken van ACR70. In week 48 hadden seropositieve patiënten een 2‑3 keer hogere kans op het bereiken van ACR responsen vergeleken met seronegatieve patiënten. Seropositieve patiënten toonden ook een significant grotere reductie in DAS28-ESR vergeleken met seronegatieve patiënten (figuur 1).

Tabel 18  Samenvatting van werkzaamheid ten opzichte van autoantilichaamstatus bij aanvang

Significantieniveaus waren gedefinieerd als * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.

Figuur 1:  Verandering vanaf de basislijn van DAS28-ESR volgens autoantilichaamstatus bij aanvang

Langetermijn werkzaamheid bij meerdere kuren
Meerdere behandelingskuren met MabThera in combinatie met methotrexaat resulteerde in een aanhoudende verbetering van de klinische verschijnselen van RA, gemeten door ACR, DAS28-ESR en EULAR-respons, die waargenomen werd bij alle onderzochte patiëntenpopulaties (figuur 2). Er was een aanhoudende verbetering van zowel fysieke functie, gemeten als HAQ-DI score, als van het aandeel patiënten die een MCID voor HAQ-DI bereikte.

Figuur 2:   ACR respons voor 4 behandelingskuren (24 weken na elke kuur (per patiënt, per visite)) bij patiënten met een inadequate respons op TNF-blokkers (n=146)

Klinische laboratoriumbevindingen
Een totaal van 392/3095 (12,7%) van de patiënten met reumatoïde artritis testte positief voor ADA in klinische onderzoeken na behandeling met MabThera. Het verschijnen van ADA hield geen verband met klinische verslechtering of met een verhoogd risico op reacties op volgende infusies bij deze patiënten. De aanwezigheid van ADA zou geassocieerd kunnen worden met een verergering van de infusiereacties of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolgkuren.

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met MabThera in alle subgroepen van pediatrische patiënten met auto-immuun artritis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Klinische ervaring bij granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)

Inductie van remissie bij volwassenen
In GPA/MPA-onderzoek 1, werden er in totaal 197 patiënten van 15 jaar of ouder met ernstige GPA (75%) en MPA (24%) geïncludeerd en behandeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, non-inferioriteitsonderzoek met werkzame controle.

Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 1:1 om dagelijks oraal cyclofosfamide (2 mg/kg/dag) gedurende 3-6 maanden of eenmaal per week MabThera (375 mg/m²) gedurende 4 weken te krijgen. Alle patiënten in de cyclofosfamide-arm kregen azathioprine als onderhoudstherapie tijdens de follow-up. Patiënten in beide armen kregen intraveneus (iv) een stootkuur van 1000 mg methylprednisolon (of een equivalente dosis van een andere glucocorticoïde) per dag, gedurende 1-3 dagen, gevolgd door oraal prednison (1 mg/kg/dag, met een maximum van 80 mg/dag). De prednison moest binnen 6 maanden na de start van de onderzoeksbehandeling zijn afgebouwd.

Het primaire eindmeetpunt was het bereiken van complete remissie na 6 maanden, gedefinieerd als een Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis (BVAS/WG) van 0 en gestopt zijn met glucocorticoïde therapie. De vooraf vastgestelde marge voor non-inferioriteit van de behandeling was 20%. Het onderzoek liet non-inferioriteit zien van MabThera ten opzichte van cyclofosfamide voor wat betreft complete remissie (CR) na 6 maanden (tabel 19).

Werkzaamheid is waargenomen bij zowel nieuw-gediagnosticeerde patiënten als bij patiënten met een relaps (tabel 20).

Tabel 19  Percentage volwassen patiënten dat na 6 maanden complete remissie bereikte (‘intention-to-treat’-populatie*)

Tabel 20  Complete remissie na 6 maanden op basis van ziektestatus

  ‘Worst case’ imputatie wordt toegepast voor patiënten met ontbrekende gegevens

Complete remissie na 12 en 18 maanden
In de MabThera-groep bereikte 48% van de patiënten complete remissie (CR) na 12 maanden en 39% van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Van de patiënten die met cyclofosfamide werden behandeld (gevolgd door azathioprine als onderhoud voor de complete remissie) bereikte 39% CR na 12 maanden en 33% van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Tussen maand 12 en maand 18 werden 8 gevallen van relaps waargenomen in de MabThera-groep vergeleken met 4 in de cyclofosfamide-groep.

Laboratoriumbepalingen
In totaal testten 23/99 (23%) van de met MabThera behandelde patiënten in het onderzoek naar inductie van remissie positief voor ADA na 18 maanden. Geen van de 99 met MabThera behandelde patiënten testte positief voor ADA ten tijde van de screening. In het onderzoek naar inductie van remissie had de aanwezigheid van ADA geen duidelijke trend of negatief effect op de veiligheid en werkzaamheid.

Onderhoudsbehandeling bij volwassenen
In totaal werden 117 patiënten in remissie (88 met GPA, 24 met MPA en 5 met ANCA-geassocieerde renale vasculitis) gerandomiseerd naar azathioprine (59 patiënten) of MabThera (58 patiënten) in een prospectief, multicenter, gecontroleerd, open-label onderzoek. De geïncludeerde patiënten waren 21 tot 75 jaar oud met nieuw-gediagnosticeerde of terugkerende ziekte in complete remissie na een combinatiebehandeling met glucocorticoïden en een cyclofosfamide puls-behandeling. De meerderheid van de patiënten testte positief voor ANCA bij de diagnose of gedurende het beloop van hun ziekte, hadden histologisch bevestigde necrotiserende ‘small-vessel’ vasculitis met een klinisch fenotype van GPA of MPA, ANCA-geassocieerde renale vasculitis of beide.

De behandeling voor inductie van remissie omvatte onder meer intraveneus prednison, toegediend naar het oordeel van de behandelend arts, bij sommige patiënten voorafgegaan door methylprednisolon-pulsen, en cyclofosfamide-pulsen tot het bereiken van remissie na 4 tot 6 maanden. Op dat moment, en binnen maximaal 1 maand na de laatste cyclofosfamide-puls, werden patiënten willekeurig ingedeeld bij behandeling met MabThera (twee 500 mg intraveneuze infusies met een tussenperiode van twee weken (op dag 1 en dag 15) gevolgd door 500 mg intraveneus elke 6 maanden gedurende 18 maanden) of azathioprine (oraal toegediend in een dosis van 2 mg/kg/dag gedurende 12 maanden, 1,5 mg/kg/dag gedurende de volgende 6 maanden en tot slot 1 mg/kg/dag gedurende 4 maanden (de behandeling werd gestaakt na deze 22 maanden)). De prednisonbehandeling werd afgebouwd en gehandhaafd op een lage dosis (ongeveer 5 mg per dag) gedurende ten minste 18 maanden na randomisering. Het afbouwen van de dosis prednison en de beslissing om de prednisonbehandeling na 18 maanden te staken werden overgelaten aan de onderzoeker.

Alle patiënten werden gevolgd tot maand 28 (respectievelijk 10 of 6 maanden na de laatste MabThera-infusie of dosis azathioprine). Profylaxe voor Pneumocystis jiroveci pneumonie was vereist bij alle patiënten bij wie het aantal CD4+ T-lymfocyten lager was dan 250 per kubieke millimeter.

De primaire uitkomstmaat was de incidentie van ernstig recidief in maand 28.

Resultaten
In maand 28 werd een ernstig recidief (gedefinieerd als terugkeer van tekenen van vasculitis-activiteit ([BVAS] > 0), zowel klinisch als uit laboratoriumtesten, die kunnen leiden tot orgaanfalen of -schade of die levensbedreigend kunnen zijn) waargenomen bij 3 patiënten (5%) in de MabThera-groep en 17 patiënten (29%) in de azathioprine-groep (p=0,0007). Beperkte recidieven (niet levensbedreigend en zonder ernstige schade aan organen) kwamen voor bij zeven patiënten in de MabThera-groep (12%) en acht patiënten in de azathioprine-groep (14%).

De cumulatieve incidentiecurves lieten zien dat de tijd tot het eerste ernstige recidief langer was bij MabThera-patiënten vanaf maand 2 tot maand 28 (figuur 3).

Figuur 3:   Cumulatieve incidentie van het eerste ernstige recidief in de tijd

N.B.: patiënten zonder voorval werden uitgesloten (censored) in maand 28.

Laboratoriumbepalingen
ADA werd waargenomen bij 6/34 (18%) van de met MabThera behandelde patiënten in het klinische onderzoek naar onderhoudsbehandeling. Er was geen duidelijke trend of negatief effect van de aanwezigheid van ADA op de veiligheid en werkzaamheid in het onderzoek naar onderhoudsbehandeling.

Pediatrische patiënten

Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)

Het onderzoek WA25615 (PePRS) was een multicenter, open-label, eenarmig onderzoek zonder controlegroep bij 25 patiënten (≥ 2 jaar tot < 18 jaar oud) met ernstige actieve GPA of MPA. De mediane leeftijd van de patiënten was 14 jaar (spreiding: 6-17 jaar) en de meerderheid van de patiënten (20/25 [80%]) was vrouw. In totaal hadden bij baseline 19 patiënten (76%) GPA en 6 patiënten (24%) MPA. Bij opname in het onderzoek hadden 18 patiënten nieuw gediagnostiseerde ziekte (13 patiënten met GPA en 5 patiënten met MPA) en 7 patiënten hadden een recidief (6 patiënten met GPA en 1 patiënt met MPA).

De opzet van het onderzoek bestond uit een 6 maanden durende beginfase van inductie van remissie met een minimaal 18 maanden durende follow-up tot in totaal maximaal 54 maanden (4,5 jaar). Patiënten kregen minimaal 3 intraveneuze doseringen methylprednisolon (30 mg/kg/dag, niet meer dan 1 g/dag) voorafgaand aan de eerste intraveneuze infusie met MabThera. Additioneel konden dagelijkse doseringen (tot 3 doseringen) intraveneus methylprednisolon worden gegeven, indien klinisch noodzakelijk. De behandeling voor inductie van remissie bestond uit 4 intraveneuze infusies eenmaal per week van 375 mg/m² lichaamsoppervlak MabThera op onderzoeksdag 1, 8, 15 en 22, in combinatie met 1 mg/kg/dag (maximaal 60 mg/dag) oraal prednisolon of prednison dat na 6 maanden was afgebouwd tot een minimum van 0,2 mg/kg/dag (maximaal 10 mg/dag). Patiënten konden na de remissie-inductiefase, naar het inzicht van de onderzoeker, vervolginfusies met MabThera krijgen op of na maand 6 om remissie van de Pediatrische Vasculitis Activiteit Score (PVAS) te handhaven en ziekteactiviteit (waaronder ziekteprogressie of opvlamming van de ziekte) onder controle te houden of om de eerste remissie te bereiken.

Alle 25 patiënten voltooiden alle 4 de intraveneuze infusies eenmaal per week tijdens de 6 maanden durende remissie-inductiefase. In totaal voltooiden 24 van de 25 patiënten ten minste de 18 maanden follow-up.

Het doel van dit onderzoek was het beoordelen van de veiligheid, PK-parameters en werkzaamheid van MabThera bij pediatrische patiënten (≥ 2 jaar tot 8 jaar oud) met GPA en MPA. De werkzaamheidseindpunten van het onderzoek waren oriënterend en werden hoofdzakelijk beoordeeld met de PVAS (zie tabel 21).

Cumulatieve glucocorticoïdedosering (i.v. en oraal) op maand 6
In onderzoek WA25615 behaalden 24 van de 25 patiënten (96%) een afbouw van orale glucocorticoïde tot 0,2 mg/kg/dag (of ≤10 mg/dag, indien dat lager was) op of voor maand 6 tijdens het afbouwschema van orale steroïde zoals gedefinieerd in het protocol.

Er werd een afname van de mediaan van het totale gebruik van orale glucocorticoïde waargenomen vanaf week 1 (mediaan = 45 mg prednisonequivalente dosis [IQR: 35–60]) tot maand 6 (mediaan = 7,5 mg [IQR: 4–10]), welke vervolgens werd gehandhaafd tot maand 12 (mediaan = 5 mg [IQR: 2–10]) en maand 18 (mediaan = 5 mg [IQR: 1-5]).

Follow-upbehandeling
Gedurende de gehele onderzoeksperiode ontvingen patiënten 4 tot 28 doseringen MabThera (tot 4,5 jaar [53,8 maanden]). Patiënten ontvingen ongeveer iedere 6 maanden maximaal 375 mg/m² MabThera naar inzicht van de onderzoeker. In totaal ontvingen 17 van de 25 patiënten (68%) aanvullende rituximab-behandeling op of na maand 6 tot het eind van het onderzoek. Van deze 17 patiënten ontvingen 14 patiënten aanvullende rituximab-behandeling tussen maand 6 en maand 18.

Tabel 21  Onderzoek WA25615 (PePRS) – PVAS-remissie op maand 1, 2, 4, 6, 12 en 18

Laboratoriumbepalingen
In totaal ontwikkelden 4/25 patiënten (16%) ADA gedurende de gehele onderzoeksperiode. Beperkte gegevens laten zien dat er geen trend waargenomen kon worden in de bijwerkingen die bij ADA-positieve patiënten gemeld werden.

In de pediatrische onderzoeken naar GPA en MPA had de aanwezigheid van ADA geen duidelijke trend of negatieve impact op de veiligheid of werkzaamheid tot gevolg.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met MabThera in pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar met ernstige actieve GPA of MPA (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Klinische ervaring bij pemphigus vulgaris

PV-onderzoek 1 (onderzoek ML22196)
De werkzaamheid en veiligheid van MabThera in combinatie met een kortetermijnbehandeling met lage doseringen van een glucocorticoïd (prednison) werden onderzocht bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met matig ernstige tot ernstige pemphigus (74 pemphigus vulgaris [PV] en 16 pemphigus foliaceus [PF]) in een gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd, multicenter onderzoek. Patiënten waren in de leeftijd van 19 tot 79 jaar en niet eerder behandeld voor pemphigus. In de PV-populatie was de ziekte matig ernstig bij 5 (13%) patiënten in de MabThera-groep en 3 (8%) patiënten in de standaarddosering-prednison-groep en ernstig bij 33 (87%) patiënten in de MabThera-groep en 33 (92%) patiënten in de standaarddosering-prednison-groep, volgens de criteria voor ernst van de ziekte zoals gedefinieerd door Harman.

Patiënten werden gestratificeerd op ernst van de ziekte bij aanvang (matig ernstig of ernstig) en 1:1 gerandomiseerd naar of MabThera en een lage dosis prednison of een standaarddosering prednison. Patiënten die gerandomiseerd werden naar de MabThera-groep kregen een eerste intraveneuze infusie van 1000 mg MabThera op dag 1 van het onderzoek in combinatie met 0,5 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 3 maanden bij matig ernstige ziekte, of 1 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 6 maanden bij ernstige ziekte, en een tweede intraveneuze infusie van 1000 mg op dag 15 van het onderzoek. Onderhoudsinfusies van MabThera 500 mg werden toegediend na 12 en 18 maanden. Patiënten die gerandomiseerd werden naar de standaarddosering-prednison-groep kregen een startdosering van 1 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 12 maanden bij matig ernstige ziekte of 1,5 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 18 maanden bij ernstige ziekte. Bij een recidief konden patiënten in de MabThera-groep een aanvullende infusie van 1000 mg MabThera toegediend krijgen in combinatie met hervatting of verhoging van de prednisondosering. Infusies gegeven als onderhoudsdosering of bij een recidief werden niet eerder dan 16 weken na de voorgaande infusie toegediend.

De primaire doelstelling van het onderzoek was complete remissie (volledige epithelisatie en geen nieuwe en/of bestaande laesies) na 24 maanden zonder het gebruik van prednisontherapie gedurende ten minste 2 maanden (CRoff ≥ 2 maanden

Resultaten van PV-onderzoek 1
Het onderzoek liet bij PV-patiënten statistisch significante resultaten zien voor MabThera en een lage dosering prednison vergeleken met een standaarddosering prednison in het bereiken van CRoff  2 maanden na 24 maanden (zie tabel 22).

Tabel 22  Percentage PV-patiënten dat complete remissie bereikte na 24 maanden bij een onderbreking van corticosteroïdbehandeling van ten minste 2 maanden (‘intention-to-treat’-populatie - PV)

Het aantal patiënten die rituximab plus een lage dosering prednison ontvingen en die van de prednisonbehandeling af waren of een minimale behandeling ontvingen (dosis van 10 mg of minder prednison per dag) vergeleken met patiënten die een standaarddosering prednison ontvingen gedurende 24 maanden, laat een steroïd-sparend effect van MabThera zien (figuur 4).

Figuur 4  Aantal patiënten in de tijd die van de corticosteroïdbehandeling af waren of een minimale corticosteroïdbehandeling (≤10 mg/dag) ontvingen

Post-hoc retrospectieve laboratoriumbepaling
In totaal testten 19/34 (56%) PV-patiënten die met MabThera behandeld waren na 18 maanden positief voor ADA. Het is onduidelijk wat de klinische relevantie is van het ontwikkelen van ADA bij patiënten die met MabThera behandeld zijn.

PV-onderzoek 2 (onderzoek WA29330)
In een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, multicenter onderzoek met werkzame controle werden de werkzaamheid en veiligheid van MabThera vergeleken met die van mycofenolaatmofetil (MMF) bij patiënten met matig ernstig tot ernstig PV die bij opname in het onderzoek behandeld werden met 60-120 mg/dag oraal prednison of een equivalent middel (1,0-1,5 mg/kg/dag), afgebouwd tot een dosis van 60 of 80 mg/dag voor dag 1. De patiënten hadden in de voorgaande 24 maanden de diagnose PV gekregen, met bewijs van matig ernstige tot ernstige ziekte (gedefinieerd als een totaal Pemphigus Disease Area Index (PDAI)-activiteitscore van  15).

Honderdvijfendertig patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met MabThera 1000 mg toegediend op dag 1, dag 15, week 24 en week 26 of oraal MMF 2 g/dag gedurende 52 weken in combinatie met 60 of 80 mg oraal prednison, met het doel om de prednison af te bouwen naar 0 mg/dag voor week 24.

Het primaire werkzaamheidsdoel van dit onderzoek was het beoordelen van de werkzaamheid van MabThera in vergelijking met MMF in het behalen van een aanhoudende complete remissie in week 52, gedefinieerd als het genezen van laesies zonder nieuwe actieve laesies (d.w.z., een PDAI-activiteitscore van 0) zonder gelijktijdige behandeling met prednison of een equivalent middel, en het behouden van deze respons gedurende ten minste 16 opeenvolgende weken tijdens de behandelingsperiode van 52 weken.

Resultaten van PV-onderzoek 2
Het onderzoek toonde de superioriteit van MabThera aan ten opzichte van MMF in combinatie met een afbouwende kuur met orale corticosteroïden in het behalen van CRoff corticosteroïden ≥ 16 weken in week 52 bij PV-patiënten (tabel 23). De meeste patiënten in de mITT-populatie (74%) hadden een recente diagnose en 26% van de patiënten had bestaande ziekte (ziekteduur  6 maanden en kregen eerdere behandeling voor PV).

Tabel 23  Percentage PV-patiënten die een langdurige complete remissie behaalden zonder corticosteroïden gedurende ten minste 16 weken in week 52 (aangepaste ‘intention-to-treat’-populatie)

De statistisch significante uitkomsten voor MabThera ten opzichte van MMF werden bevestigd door analyse van alle secundaire parameters (waaronder cumulatieve dosis oraal corticosteroïden, totaal aantal exacerbaties en verandering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met de Dermatology Life Quality Index, DLQI). Analyses van de secundaire eindpunten werden gecontroleerd op multipliciteit.

Blootstelling aan glucocorticoïden
De cumulatieve dosis oraal corticosteroïden was significant lager bij patiënten die behandeld werden met MabThera. De mediane (min, max) cumulatieve prednisondosis in week 52 was 2775 mg (450, 22.180) in de MabThera-groep vergeleken met 4005 mg (900, 19.920) in de MMF-groep (p=0,0005).

Exacerbaties
Het totaal aantal exacerbaties was significant lager bij patiënten behandeld met MabThera vergeleken met MMF (6 vs. 44, p<0,0001) en er waren minder patiënten met ten minste één exacerbatie (8,1% vs. 41,3%).

Laboratoriumbepalingen
In week 52 testten in totaal 20/63 (31,7%) (19 geïnduceerd door de behandeling en 1 versterkt door de behandeling) van de met MabThera behandelde PV-patiënten positief voor ADA. Er was geen duidelijk negatief effect van de aanwezigheid van ADA op de veiligheid en werkzaamheid in PV-onderzoek 2.

Non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen

Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse bij 298 NHL-patiënten die één of meerdere infusies met MabThera monotherapie kregen of die MabThera in combinatie met CHOP therapie kregen (toegediende doseringen MabThera varieerden van 100 tot 500 mg/m²), zijn de kenmerkende populatieschattingen voor niet-specifieke klaring (CL₁), specifieke klaring (CL₂), die waarschijnlijk bijgedragen wordt door B-cellen of door de tumorlast, en het verdelingsvolume van het centrale compartiment (V₁) respectievelijk 0,14 l/dag, 0,59 l/dag, en 2,7 l. De geschatte mediane eind eliminatiehalfwaardetijd van MabThera was 22 dagen (spreiding 6,1 tot 52 dagen). Bij 161 patiënten die 375 mg/m² per intraveneuze infusie als 4 wekelijkse doseringen toegediend kregen, had het aantal CD19 positieve cellen en de grootte van de meetbare tumorlaesies bij aanvang een bijdrage aan een deel van de variabiliteit van de CL₂ van MabThera. Patiënten met meer CD19-positieve cellen of met grotere tumorlaesies hadden een hogere CL₂. Echter, na correctie voor het aantal CD19-positieve cellen en tumorlaesie restte er nog een grote component aan interindividuele variabiliteit voor CL₂. V₁ varieerde per lichaamsoppervlak en CHOP therapie. Deze variabiliteit in V₁ (27,1% en 19,0%) veroorzaakt door respectievelijk de spreiding in lichaamsoppervlak (1,53 tot 2,32 m²) en gelijktijdige behandeling met CHOP, was erg klein. Leeftijd, geslacht, ras en WHO performance status hadden geen effect op de farmacokinetiek van MabThera. Deze analyse suggereert dat aanpassing van de dosering van MabThera op een van de onderzochte co-varianten naar verwachting geen zinvolle afname van de farmacokinetische variabiliteit van MabThera zal veroorzaken.

MabThera, toegediend per intraveneuze infusie in een dosering van 375 mg/m² met wekelijkse intervallen voor 4 doseringen bij 203 MabThera naïeve patiënten met NHL, leverde een gemiddelde C_max na de vierde infusie op van 486 µg/ml (spreiding 77,5 tot 996,6 µg/ml). Rituximab was waarneembaar in het serum van patiënten 3-6 maanden na het afronden van de laatste behandeling.

Na toediening van MabThera in een dosering van 375 mg/m² per intraveneuze infusie met wekelijkse intervallen voor 8 doseringen bij 37 patiënten met NHL, nam de gemiddelde C_max toe met iedere achtereenvolgende infusie, tot een gemiddelde van 243 µg/ml (spreiding 16-582 µg/ml) na de eerste infusie tot 550 µg/ml (spreiding 171-1177 µg/ml) na de achtste infusie.

Het farmacokinetisch profiel van MabThera toegediend als 6 infusies van 375 mg/m² in combinatie met 6 kuren CHOP chemotherapie was gelijk aan het profiel dat waargenomen werd voor MabThera monotherapie.

Pediatrische DLBCL/BL/BAL/BLL

In het onderzoek dat werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DLBCL/BL/BAL/BLL werd de farmacokinetiek (PK) onderzocht in een subgroep van 35 patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder. De PK in de twee leeftijdsgroepen ( 3 tot  12 jaar vs.  12 tot < 18 jaar) was gelijk. Na twee intraveneuze infusies MabThera van 375 mg/m² tijdens elk van de twee inductiecycli (cyclus 1 en 2) gevolgd door een intraveneuze infusie MabThera van 375 mg/m² tijdens elk van de twee consolidatiecycli (cyclus 3 en 4), was de maximale concentratie het hoogst na de vierde infusie (cyclus 2) met een geometrisch gemiddelde van 347 g/ml gevolgd door lagere geometrisch gemiddelde maximale concentraties (cyclus 4: 247 g/ml). Met dit doseringsschema werden dalspiegels gehandhaafd (geometrisch gemiddelden: 41.8 µg/ml (vóór dosering cyclus 2; na één cyclus), 67,7 µg/ml (vóór dosering cyclus 3, na twee cycli) en 58,5 µg/ml (vóór dosering cyclus 4, na drie cycli)). De mediane eliminatiehalfwaardetijd bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder was 26 dagen.

De PK-karakteristieken van MabThera voor pediatrische patiënten met DLBCL/BL/BAL/BLL kwamen overeen met hetgeen is waargenomen voor volwassen patiënten met NHL.

Er zijn geen PK-gegevens beschikbaar voor de leeftijdsgroep van ≥ 6 maanden tot < 3 jaar, maar populatie-farmacokinetische analyse ondersteunt de verwachting dat de systemische blootstelling (AUC, C_dal) in deze leeftijdsgroep vergelijkbaar zal zijn met die van patiënten ≥ 3 jaar (tabel 24). Een kleinere tumor bij baseline is gerelateerd aan een hogere blootstelling vanwege een lagere tijdsafhankelijke klaring; systemische blootstellingen bij verschillende tumorgroottes blijven echter binnen het blootstellingsbereik waarbij de werkzaamheid werd aangetoond met een acceptabel veiligheidsprofiel.

Tabel 24:  Voorspelde PK-parameters voor het pediatrische doseringsschema met rituximab bij DLBCL/BL/BAL/BLL

Resultaten zijn weergegeven als medianen (min – max); C_dal is vóór dosering cyclus 4.

Chronische lymfatische leukemie

MabThera werd aan CLL-patiënten toegediend als een intraveneuze infusie met een dosering van 375 mg/m² bij de eerste cyclus, verhoogd tot 500 mg/m² per cyclus, voor 5 doses in combinatie met fludarabine en cyclofosfamide. De gemiddelde C_max (N = 15) was 408 µg/ml (spreiding 97-764 µg/ml) na de vijfde 500 mg/m² infusie en de gemiddelde terminale halfwaardetijd was 32 dagen (spreiding 14-62 dagen).

Reumatoïde artritis

Na twee intraveneuze infusies met MabThera met een dosis van 1000 mg, twee weken uit elkaar, was de gemiddelde terminale halfwaardetijd 20,8 dagen (spreiding 8,58 tot 35,9 dagen), de gemiddelde systemische klaring was 0,23 l/dag (spreiding 0,091 tot 0,67 l/dag), en het gemiddelde steady-state verdelingsvolume was 4,6 l (spreiding 1,7 tot 7,51 l). Populatie-farmacokinetische analyse van dezelfde data leverden vergelijkbare gemiddelde waardes voor systemische klaring en halfwaardetijd, 0,26 l/dag en 20,4 dagen respectievelijk. Populatie-farmacokinetische analyse onthulde dat lichaamsoppervlak en geslacht de meest significante covarianten waren om interindividuele variabiliteit van farmacokinetische parameters te verklaren. Na correctie voor lichaamsoppervlak hadden mannelijke proefpersonen een groter distributievolume en een snellere klaring van vrouwelijke proefpersonen. De geslachtsgerelateerde verschillen in farmacokinetiek worden niet als klinisch relevant beschouwd en een aanpassing van de dosis is niet nodig. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met lever- of nierbeschadiging.

De farmacokinetiek van rituximab werd beoordeeld na twee intraveneuze (IV) doses van 500 mg en 1000 mg op de dagen 1 en 15 in vier onderzoeken. In alle onderzoeken, was de farmacokinetiek van rituximab dosisproportioneel in het onderzochte beperkte doseringsbereik. De gemiddelde C_max waardes voor serumrituximab na de eerste infusie varieerde van 157 tot 171 g/ml bij een dosis van 2 x 500 mg en van 298 tot 341 g/ml bij een dosis van 2 x 1000 mg. Na de tweede infusie, varieerde de gemiddelde C_max van 183 tot 198 g/ml bij een dosis van 2  500 mg en van 355 tot 404 g/ml bij een dosis van 2  1000 mg. De gemiddelde terminale halfwaardetijd varieerde van 15 tot 16 dagen bij een dosis van 2 x 500 mg en van 17 tot 21 dagen bij een dosis van 2  1000 mg. Voor beide doseringen was de gemiddelde C_max 16 tot 19% hoger na de tweede infusie dan na de eerste infusie.

De farmacokinetiek van rituximab werd beoordeeld na twee intraveneuze doses van 500 mg en 1000 mg bij een tweede behandelingskuur. De gemiddelde C_max voor serumrituximab na de eerste infusie was 170 tot 175 g/m bij een dosis van 2 x 500 mg en 317 tot 370 g/ml bij een dosis van 2 x 1000 mg. C_max na de tweede infusie was 207 g/ml bij een dosis van 2 x 500 mg en varieerde van 377 tot 386 g/ml bij de dosis van 2 x 1000 mg. De gemiddelde terminale halfwaardetijd na de tweede infusie van de tweede kuur was 19 dagen bij een dosis van 2 x 500 mg en varieerde van 21 tot 22 dagen bij een dosis van 2 x 1000 mg. FK parameters voor rituximab waren vergelijkbaar voor de twee behandelingskuren.

De farmacokinetische parameters in de populatie die inadequaat reageerde op anti-TNF, die hetzelfde doseringsschema volgde (2 x 1000 mg, intraveneus, twee weken uit elkaar), waren vergelijkbaar, met een gemiddelde maximale serumconcentratie van 369 μg/ml en een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 19,2 dagen.

Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)

Volwassen patiënten

Gebaseerd op de farmacokinetische analyse van de populatie met data van 97 patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die eenmaal per week 375 mg/m² MabThera kregen gedurende 4 weken, was de geschatte mediane terminale eliminatiehalfwaardetijd 23 dagen (spreiding 9 tot 49 dagen). De gemiddelde klaring en het gemiddelde distributievolume van rituximab waren respectievelijk 0,313 l/dag (spreiding 0,116 tot 0,726 l/dag) en 4,50 l (spreiding 2,25 tot 7,39 l). Maximale concentraties tijdens de eerste 180 dagen (C_max), de minimumconcentratie op dag 180 (C₁₈₀) en de cumulatieve oppervlakte onder de curve gedurende 180 dagen (AUC₁₈₀) waren respectievelijk (mediaan [spreiding]) 372,6 [252,3-533.5] µg/ml, 2,1 (0-29,3) µg/ml en 10.302 [3653-21.874] µg.dag/ml. De PK-parameters van rituximab voor volwassen patiënten met GPA en MPA lijken overeen te komen met hetgeen is waargenomen bij patiënten met reumatoïde artritis.

Pediatrische patiënten
Gebaseerd op de farmacokinetische analyse van de populatie met data van 25 kinderen met GPA en MPA (6-17 jaar oud) die eenmaal per week gedurende 4 weken 375 mg/m² MabThera kregen, was de geschatte mediane terminale eliminatiehalfwaardetijd 22 dagen (spreiding 11 tot 42 dagen). De gemiddelde klaring en het gemiddelde distributievolume van rituximab waren respectievelijk 0,221 l/dag (spreiding 0,0996 tot 0,381 l/dag) en 2,27 l (spreiding 1,43 tot 3,17 l). Maximale concentraties tijdens de eerste 180 dagen (C_max), de minimumconcentratie op dag 180 (C₁₈₀) en de cumulatieve oppervlakte onder de curve gedurende 180 dagen (AUC₁₈₀) waren respectievelijk (mediaan [spreiding]) 382,8 [270,6-513,6] µg /ml en 9787 [4838 - 20.446] µg.dag/ml. De PK-parameters van rituximab voor pediatrische patiënten met GPA en MPA waren vergelijkbaar met die voor volwassenen met GPA of MPA, rekening houdend met het effect van lichaamsoppervlak op klaring- en distributievolume-parameters.

Pemphigus vulgaris

De PK-parameters voor volwassen PV-patiënten die MabThera 1000 mg kregen toegediend op dag 1, 15, 168 en 182 zijn weergegeven in tabel 25.

Tabel 25  Populatie-PK bij volwassen PV-patiënten in PV-onderzoek 2

Na de eerste twee rituximab-toedieningen (op dag 1 en 15; overeenkomend met cyclus 1), waren de PK-parameters van rituximab bij patiënten met PV vergelijkbaar met die bij patiënten met GPA/MPA en patiënten met RA. Na de laatste twee toedieningen (op dag 168 en 182; overeenkomend met cyclus 2), was de klaring van rituximab verlaagd, terwijl het centrale verdelingsvolume ongewijzigd bleef.

Het is aangetoond dat rituximab zeer specifiek is voor het CD20-antigeen op B-cellen. Toxiciteitsonderzoeken bij de Cynomolgusaap hebben geen andere effecten aangetoond dan de te verwachten farmacologische vermindering van B-cellen in het perifere bloed en de lymfoïde weefsels.

In cynomolgusapen zijn ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken uitgevoerd met doses tot 100 mg/kg (behandeling op incubatiedagen 20-50) en onthulden geen bewijs van toxiciteit voor de foetus dat toe te schrijven was aan rituximab. Echter, dosis-afhankelijke farmacologische depletie van B-cellen werd waargenomen in de lymfoïde organen van de foetussen, die postnataal aanhield en begeleid werd door een afname van het IgG-gehalte in de aangedane pasgeboren dieren. B-cel aantallen werden binnen 6 maanden na de geboorte weer normaal in deze dieren en brachten de reactie op immunisatie niet in gevaar.

Standaardtesten om de mutageniteit te onderzoeken zijn niet uitgevoerd omdat zulke testen niet relevant zijn voor dit molecuul. Er zijn geen lange termijn dieronderzoeken uitgevoerd om de potentiële carcinogeniteit van rituximab vast te stellen.

Specifieke onderzoeken om het effect van rituximab op de vruchtbaarheid te onderzoeken zijn niet uitgevoerd. In algemene toxiciteitsonderzoeken bij cynomolgusapen werden geen schadelijke effecten waargenomen op de reproductieve organen van mannen of vrouwen.

Natriumcitraat (E331)
Polysorbaat 80 (E433)
Natriumchloride
Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) (E524)
Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) (E507)
Water voor injecties

Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen MabThera en polyvinylchloride of polyethyleen zakken of infusiesets.

Ongeopende injectieflacon
3 jaar

Verdund geneesmiddel

  Na aseptische verdunning in natriumchlorideoplossing
De bereide infusieoplossing van MabThera in 0,9% natriumchlorideoplossing is fysisch en chemisch stabiel gedurende 30 dagen bij 2 °C - 8 °C en daarna nog 24 uur bij ≤ 30 °C.

  Na aseptische verdunning in D-glucoseoplossing
De bereide infusieoplossing van MabThera in 5% D-glucoseoplossing is fysisch en chemisch stabiel gedurende 24 uur bij 2 °C - 8 °C en daarna nog 12 uur bij kamertemperatuur.

Uit microbiologisch oogpunt dient de bereide infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn gewoonlijk niet langer dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C, tenzij verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

MabThera 100 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Een helder type I glazen injectieflacon met butyl rubber stopper met 100 mg rituximab in 10 ml.
Verpakkingen met 2 injectieflacons.

MabThera 500 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Een helder type I glazen injectieflacon met butyl rubber stopper met 500 mg rituximab in 50 ml. Verpakking met 1 injectieflacon.

MabThera is beschikbaar in steriele, niet pyrogene injectieflacons voor eenmalig gebruik zonder conserveermiddel.

Gebruik een steriele naald en spuit om MabThera te bereiden. Neem aseptisch de benodigde hoeveelheid MabThera en verdun het tot de berekende concentratie van 1 tot 4 mg/ml in een infusiezak met steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% D-glucose in water. Om de oplossing te mengen: keer de zak voorzichtig om ter voorkoming van schuimvorming. De nodige voorzorg moet in acht worden genomen om de steriliteit van de oplossing te waarborgen. Omdat het geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveermiddel of bacteriostatisch middelen bevat, moet een aseptische techniek in acht worden genomen. Parenterale geneesmiddelen dienen visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring vóór de toediening.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 juni 1998
Datum van laatste verlenging: 20 mei 2008