Verscheidene van de hieronder vermelde waarschuwingen en voorzorgen zijn bekend voor levodopa en daarom ook van toepassing voor Duodopa.

• Duodopa wordt niet aanbevolen voor de behandeling van medicamenteus-geïnduceerde extrapiramidale reacties.
• De Duodopa‑behandeling moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een ernstige cardiovasculaire of pulmonale ziekte, bronchiaal astma, renale, hepatische of endocriene aandoeningen, of een voorgeschiedenis van maagulcera of epileptische aanvallen.
• Bij patiënten met antecedenten van myocardinfarct met residuele atriale nodale of ventriculaire aritmieën, moet de hartfunctie zeer nauwkeurig worden gevolgd tijdens de periode van aanpassing van de initiële dosis.
• Alle patiënten behandeld met Duodopa moeten zorgvuldig geobserveerd worden om een evolutie in de geestestoestand, een depressie met zelfmoordneigingen of andere ernstige psychische veranderingen op te sporen. Patiënten met een psychose, nu of in het verleden, moeten met de nodige voorzichtigheid worden behandeld.
• Gelijktijdige toediening van antipsychotica met dopaminereceptorremmende eigenschappen, in het bijzonder D_2-‑receptorantagonisten, moet met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd en de patiënt moet zorgvuldig geobserveerd worden of het antiparkinsoneffect niet verdwijnt of de symptomen van de ziekte van Parkinson niet verergeren, zie rubriek 4.5.
• Patiënten met een chronisch openhoekglaucoom mogen met de nodige voorzichtigheid met Duodopa worden behandeld op voorwaarde dat de intraoculaire druk goed onder controle is en de patiënt zorgvuldig gevolgd wordt om eventuele veranderingen van de intraoculaire druk vast te stellen.
• Duodopa kan leiden tot orthostatische hypotensie. Daarom moet Duodopa weloverwogen gegeven worden aan patiënten die reeds andere geneesmiddelen nemen die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken, zie rubriek 4.5.
• Levodopa gaat gepaard met slaperigheid en episodes van plots in slaap vallen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en daarom moeten deze patiënten voorzichtig zijn wanneer zij een voertuig besturen of machines gebruiken (zie rubriek 4.7).
• Een symptoomcomplex dat lijkt op het neuroleptisch maligne syndroom (NMS), met inbegrip van spierstijfheid, verhoogde lichaamstemperatuur, psychische veranderingen (bijvoorbeeld agitatie, verwardheid, coma) en een verhoging van het serumcreatinefosfokinasegehalte, werd gemeld wanneer plots werd gestopt met antiparkinsongeneesmiddelen. Rabdomyolyse als gevolg van het neuroleptisch maligne syndroom of ernstige dyskinesieën werden zelden gezien bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Daarom moeten patiënten nauwkeurig geobserveerd worden wanneer de dosering van de combinatie van levodopa/carbidopa plots verminderd of stopgezet wordt, in het bijzonder wanneer de patiënt behandeld wordt met antipsychotica. Noch NMS, noch rabdomyolyse werd gemeld in combinatie met Duodopa.
• Patiënten dienen regelmatig gemonitord te worden op de ontwikkeling van stoornissen in de impulscontrole. Patiënten en verzorgers dienen er bewust van gemaakt te worden dat symptomen van stoornissen in de impulscontrole waaronder pathologisch gokken, verhoogd libido en hyperseksualiteit, dwangmatig uitgaven of aankopen doen, eetbuien en dwangmatig eten kunnen voorkomen bij patiënten behandeld met dopamine-agonisten en/of andere dopaminerge behandelingen die levodopa bevatten, inclusief Duodopa. Herziening van de behandeling wordt aanbevolen als dergelijke symptomen zich ontwikkelen.
• Epidemiologische studies hebben aangetoond dat patiënten met Parkinson een verhoogd risico hebben om een melanoom te ontwikkelen in vergelijking met de algemene populatie. Het is onduidelijk of het waargenomen verhoogde risico kwam door Parkinson of andere factoren, zoals geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van Parkinson. Daarom worden patiënten en zorgverleners geadviseerd om regelmatig te controleren op melanomen bij het gebruik van Duodopa onafhankelijk van de indicatie. Idealiter zou periodiek huidonderzoeken uitgevoerd moeten worden door gekwalificeerde personen (bijv. dermatologen).
• Als algehele anesthesie is vereist, kan de Duodopa‑behandeling voortgezet worden zolang het de patiënt wordt toegestaan vloeistoffen en geneesmiddelen oraal in te nemen. Als de behandeling tijdelijk gestopt dient te worden, kan Duodopa met dezelfde dosis als voorheen opnieuw gestart worden zodra de patiënt oraal vloeistoffen mag innemen.
• Het is mogelijk dat de dosis Duodopa moet worden verminderd om dyskinesieën veroorzaakt door levodopa te vermijden.
• Een periodieke evaluatie van de hepatische, hematopoëtische, cardiovasculaire en renale functies is aanbevolen tijdens een langdurige behandeling met Duodopa.
• Duodopa bevat hydrazine, een afbraakproduct van carbidopa dat genotoxisch en mogelijk carcinogeen kan zijn. De gemiddelde aanbevolen dagelijkse dosis Duodopa is 100 ml, dat 2 g levodopa en 0,5 g carbidopa bevat. De aanbevolen dagelijkse maximumdosis bedraagt 200 ml. Dit bevat hydrazine tot een gemiddelde blootstelling van 4 mg/dag, met een maximum van 8 mg/dag. De klinische significantie van deze blootstelling aan hydrazine is niet bekend.
• Een eerdere chirurgische ingreep in het bovenste gedeelte van het abdomen kan moeilijkheden veroorzaken bij het uitvoeren van gastrostomie of jejunostomie.
• Gerapporteerde complicaties uit klinische studies en uit post-marketing gegevens, omvatten abces, bezoar, ileus, implantatieplaats erosie / maagzweer, intestinale bloeding, intestinale ischemie, intestinale obstructie, darmperforatie, darminvaginatie, pancreatitis, peritonitis, pneumonie (waaronder aspiratiepneumonie), pneumoperitoneum, postoperatieve wondinfectie en sepsis. Bezoars zijn samengebalde massa’s van onverteerbaar materiaal (zoals niet-verteerbare vezels van groente of fruit) in de gastro-intestinale tractus. Vaak zitten bezoars in de maag, maar ze kunnen ook elders in de darmen worden aangetroffen. Een bezoar rond het uiteinde van de jejunale sonde kan aanleiding geven tot een intestinale obstructie of darminvaginatie. Abdominale pijn kan een symptoom zijn van bovengenoemde complicaties. Sommige gebeurtenissen kunnen leiden tot ernstige gevolgen, zoals chirurgie en/of overlijden. Patiënten dienen te worden aangeraden hun arts te informeren wanneer zij last hebben van de symptomen die gepaard gaan met de bovenstaande gebeurtenissen.
• Een verminderde bekwaamheid in het behandelen van het systeem (pomp, sondeverbindingen) kan tot complicaties leiden. Bij deze patiënten dient een thuisverzorger (bijvoorbeeld een verpleegkundige, verzorger of naast familielid) de patiënt bij te staan.
• Een plotse of graduele verslechtering van bradykinesie kan wijzen op een obstructie van het systeem om welke reden dan ook en dient onderzocht te worden.
• Dopaminedysregulatiesyndroom (DDS) is een verslavende aandoening die leidt tot overmatig gebruik van het geneesmiddel en die werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met carbidopa/levodopa. Voor aanvang van de behandeling, moeten patiënten en zorgverleners worden gewaarschuwd voor het mogelijke risico op het ontwikkelen van DDS (zie ook rubriek 4.8).
• Polyneuropathie werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met levodopa/carbidopa gel voor intestinaal gebruik. Voordat de behandeling wordt gestart, moeten patiënten worden beoordeeld op een voorgeschiedenis of tekenen van polyneuropathie en bekende risicofactoren, en periodiek daarna.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met Duodopa. De volgende interacties kwamen voor met de generische combinatie levodopa/carbidopa.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van Duodopa met de volgende geneesmiddelen:

Antihypertensiva
Een symptomatische posturale hypotensie deed zich voor wanneer combinaties van levodopa en een decarboxylaseremmer werden toegevoegd aan de behandeling van patiënten die reeds antihypertensiva toegediend kregen. Een doseringsaanpassing van het antihypertensivum kan nodig zijn.

Antidepressiva
Er werden zelden bijwerkingen gemeld, met inbegrip van hypertensie en dyskinesie, als resultaat van gelijktijdige toediening van tricyclische antidepressiva en carbidopa/levodopa‑preparaten.

Anticholinergica
Anticholinergica kunnen een synergistische werking hebben in combinatie met levodopa om het beven te verminderen. Een gelijktijdig gebruik kan echter abnormale, onvrijwillige bewegingen verergeren. Anticholinergica kunnen de effecten van levodopa verminderen door de absorptie ervan te vertragen. Een dosisaanpassing van Duodopa kan nodig zijn.

COMT‑remmers (tolcapon, entacapon)
Het gelijktijdige gebruik van COMT (catechol‑O‑methyltransferase)‑remmers met Duodopa kan de biologische beschikbaarheid van levodopa verhogen. Dit kan een doseringsaanpassing van Duodopa vergen.

Andere geneesmiddelen
Dopaminereceptorantagonisten (sommige antipsychotica, bijv. fenothiazinen, butyrofenonen en risperidon alsook anti‑emetica, bijv. metoclopramide), benzodiazepines, isoniazide, fenytoïne en papaverine kunnen het therapeutische effect van levodopa verminderen. Patiënten die deze geneesmiddelen nemen in combinatie met Duodopa dienen zorgvuldig geobserveerd te worden om een eventueel verlies van therapeutische respons op te sporen.

Duodopa kan samen met de aanbevolen dosis van een selectieve MAO‑remmer type B worden ingenomen (bijv. selegiline‑HCl). Het kan nodig zijn de dosis levodopa te verlagen wanneer een MAO-remmer selectief voor type B wordt toegevoegd.

Het gelijktijdige gebruik van selegiline met levodopa/carbidopa ging gepaard met ernstige orthostatische hypotensie.

Amantadine heeft een synergistisch effect met levodopa en kan de aan levodopa gerelateerde bijwerkingen verhogen. Een doseringsaanpassing van Duodopa kan nodig zijn.

Sympathicomimetica kunnen de cardiovasculaire bijwerkingen gerelateerd aan levodopa verhogen.

Levodopa vormt een chelaat met ijzer in het maagdarmstelsel, hetgeen leidt tot een verminderde absorptie van levodopa.

Aangezien levodopa competitief is met bepaalde aminozuren, kan de absorptie van levodopa bij patiënten die een eiwitrijk dieet volgen, verstoord raken.

Het effect van toediening van antacida en Duodopa op de biologische beschikbaarheid van levodopa werd niet bestudeerd.

Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte hoeveelheidgegevens omtrent het gebruik van levodopa/carbidopa bij zwangere vrouwen. Dierproeven toonden reproductietoxiciteit aan (zie rubriek 5.3). Duodopa wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken, tenzij de voordelen voor de moeder groter zijn dan de potentiële risico’s voor de foetus.

Borstvoeding
Levodopa en mogelijk ook levodopametabolieten worden in de moedermelk uitgescheiden. Er bestaan bewijzen dat borstvoeding tijdens de behandeling met levodopa onderdrukt wordt.

Het is niet bekend of carbidopa of zijn metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Dierstudies hebben uitscheiding van carbidopa in de moedermelk laten zien.

Er is onvoldoende informatie over de effecten van levodopa / carbidopa of hun metabolieten in pasgeborenen / zuigelingen. Borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens de behandeling met Duodopa.

Vruchtbaarheid
In preklinische onderzoeken met enkel carbidopa of levodopa zijn geen bijwerkingen op de vruchtbaarheid waargenomen. Er zijn bij dieren geen vruchtbaarheidsonderzoeken met de combinatie van levodopa en carbidopa uitgevoerd.

Duodopa kan een grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Levodopa en carbidopa kunnen duizeligheid en orthostatische hypotensie veroorzaken. Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens het autorijden of het gebruik van machines. Patiënten, behandeld met Duodopa en die slaperigheid en/of episodes van plots in slaap vallen ondervinden, mogen niet autorijden of activiteiten ondernemen (bijv. bedienen van machines) waarbij door een verminderde alertheid zij of andere personen risico lopen op een ernstig ongeluk of de dood, totdat deze periodieke episodes van slaperigheid verdwenen zijn, zie ook rubriek 4.4.

De belangrijkste klinische symptomen van een overdosering met de combinatie levodopa/carbidopa zijn dystonie en dyskinesie. Een blefarospasme kan een vroegtijdig teken zijn van overdosering.

De behandeling van een acute overdosering met Duodopa is in het algemeen dezelfde als die van een acute overdosering met levodopa. Pyridoxine heeft echter geen antagonistisch effect op de werking van Duodopa. Elektrocardiografische monitoring dient gebruikt te worden en de patiënt moet zorgvuldig geobserveerd worden om de ontwikkeling van hartaritmieën op te sporen; indien nodig kan een geschikte antiaritmiebehandeling worden toegediend. De mogelijkheid dat de patiënt naast Duodopa nog andere geneesmiddelen heeft ingenomen, moet in overweging worden genomen. Tot op heden werd geen enkele ervaring met dialyse gemeld, vandaar dat de waarde ervan in de behandeling van overdosering niet bekend is.

Farmacotherapeutische categorie: antiparkinsonmiddel, levodopa en decarboxylaseremmer, ATC‑code: N04BA02.

Werkingsmechanisme
Duodopa is een combinatie van levodopa en carbidopa (ratio 4:1) in een gel voor continue intestinale infusie bij gevorderde ziekte van Parkinson met ernstige motorische fluctuaties en hyper-/dyskinesie. Levodopa is een metabole precursor van dopamine dat de symptomen van de ziekte van Parkinson verlicht na de decarboxylatie tot dopamine in de hersenen. Carbidopa, dat bloed-hersenenbarrière niet overschrijdt, belemmert de extracerebrale decarboxylatie van levodopa, hetgeen betekent dat een grotere hoeveelheid levodopa beschikbaar wordt voor het transport naar de hersenen en de omzetting in dopamine. Zonder de gelijktijdige toediening van carbidopa zouden veel grotere hoeveelheden levodopa vereist zijn om het gewenste effect te bereiken. Intestinale infusie van geïndividualiseerde doses van Duodopa houdt de plasmaconcentraties van levodopa op een stabiel niveau binnen het individueel therapeutisch venster.

Farmacodynamische effecten
Intestinale behandeling met Duodopa vermindert de motorische fluctuaties en vermindert de “OFF”-tijd van patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson die gedurende vele jaren tablettenbehandeling met levodopa/decarboxylase-remmer toegediend kregen. De motorische fluctuaties en hyper-/dyskinesieën verminderen door minder variabele plasmaconcentraties dan oraal carbidopa/levodopa wat behandeling binnen een smal therapeutisch venster mogelijk maakt. Therapeutisch effect op motorische fluctuaties en hyper-/dyskinesieën wordt vaak bereikt tijdens de eerste dag van de behandeling.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Duodopa werd bevestigd in twee identiek opgezette Fase 3, 12‑weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, actief-gecontroleerde, parallel groep, multicenter onderzoeken om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van Duodopa in vergelijking met 100/25 mg levodopa/carbidopa tabletten. De onderzoeken werden uitgevoerd bij levodopa-responsieve patiënten met vergevorderde ziekte van Parkinson die ondanks een geoptimaliseerde behandeling met orale levodopa/carbidopa en andere beschikbare anti-Parkinson medicijnen aanhoudende motorische fluctuaties hadden en omvatte in totaal 71 patiënten. De resultaten van de twee studies werden gecombineerd en een enkele analyse werd uitgevoerd.

Het primaire werkzaamheidseindpunt, verandering in genormaliseerde "OFF" tijd (baseline tot eindpunt) op basis van de Parkinson's Disease Diary^© gegevens gebruikmakend van de Last Observation Carried Forward-methode toonde een statistisch significant gemiddeld least square (LS) verschil in het voordeel van de Duodopa behandelingsgroep (tabel 3).

De primaire eindpuntresultaten werden ondersteund door een Mixed Model Repeated Measures (MMRM) analyse die de verandering onderzocht van baseline tot elke post- baseline studiebezoek. Deze analyse van "OFF" tijd vertoonde een statistisch significante grotere verbetering van de Duodopa-groep ten opzichte van de LC-orale groep in week 4, en deze verbetering werd aangetoond statistisch significant te zijn in week 8, 10, en 12.

Deze verandering in de "OFF" tijd was geassocieerd met een statistisch significant LS gemiddeld verschil van de uitgangswaarde van de gemiddelde dagelijkse genormaliseerde "ON" tijd zonder beperkende dyskinesie tussen de Duodopa behandelingsgroep en de actieve controle groep op basis van Parkinson's Disease Diary© gegevens. De uitgangswaarden werden drie dagen voorafgaand aan randomisatie en na 28 dagen van orale standaardisatietherapie verzameld.

Tabel 3 Verandering van baseline tot eindpunt in "OFF" tijd en in "ON" tijd zonder beperkende dyskinesie

SD = standaard deviatie; SE = standaard error
^a. Actieve controle, orale levodopa/carbidopa 100/25 mg tabletten

Analyses van andere secundaire eindpunten, in volgorde van de hiërarchische testprocedure, toonden statistisch significante resultaten voor Duodopa in vergelijking met orale levodopa /-carbidopa voor de Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-39) Summary Index (een aan de ziekte van Parkinson gerelateerde levenskwalititeitsindex), Clinical Global Impression (CGI-I) score, en de Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Part II score (Activiteiten van het Dagelijks Leven). De PDQ-39 Summary Index liet een daling van de uitgangswaarde van 10,9 punten zien in week 12. Andere secundaire eindpunten, UPDRS Part III score, EQ-5D Summary Index, en ZBI total score, voldeden niet aan statistische significantie op basis van de hiërarchische testprocedure.

Een fase 3, open-label, single-arm, multicenter onderzoek werd uitgevoerd om de lange termijn veiligheid en verdraagbaarheid van Duodopa te beoordelen bij gebruik langer dan 12 maanden bij 354 patiënten. De doelgroep was levodopa-responsieve patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson en motorische fluctuaties ondanks geoptimaliseerde behandeling met beschikbare ziekte van Parkinson medicatie. De gemiddelde dagelijkse genormaliseerd "Off" tijd veranderde met –4,44 uur van baseline tot eindpunt (6,77 uur bij baseline en 2,32 uur bij eindpunt) met een overeenkomstige stijging van 4,8 uur in On-tijd zonder dyskinesie.

Een fase 3, open-label, gerandomiseerd, multicenter onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid te beoordelen van Duodopa bij dyskinesie in vergelijking met geoptimaliseerde medische behandeling (OMT) gedurende 12 weken bij 61 patiënten. De doelgroep was ledovopa-responsieve patiënten met gevorderde PD en motorische fluctuaties die onvoldoende onder controle werden gehouden met OMT en met een totale Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS) score van ≥ 30 bij baseline. De verandering van baseline naar week 12 in de totale UDysRS score (primair werkzaamheidseindpunt) toonde een statistisch significant verschil in gemiddelde LS (-15,05; P < 0,0001) in het voordeel van de Duodopa behandelingsgroep ten opzichte van de OMT groep. Analyse van de secundaire werkzaamheidseindpunten met een testprocedure met vaste volgorde toonde statistisch significante resultaten in het voordeel van Duodopa in vergelijking met OMT voor de “On” tijd zonder beperkende dyskinesie, gemeten aan de hand van het PD dagboek, voor de Parkinson's Disease Questionnaire-8 (PDQ‑8) Summary Index, Clinical Global Impression Change (CGI‑C) score, UPDRS Part II score, en voor de “Off” tijd gemeten aan de hand van het PD dagboek. De UPDRS Part III score was niet statistisch significant.

Pediatrische patiënten
De veiligheid van Duodopa bij patiënten onder de 18 jaar is niet vastgesteld en het gebruik ervan in patiënten onder de 18 jaar wordt afgeraden.

Absorptie
Duodopa wordt toegediend via een sonde, rechtstreeks in het duodenum of jejunum ingebracht. Levodopa wordt snel en doeltreffend geabsorbeerd door de darm dankzij een hoog-capaciteit transportsysteem voor aminozuren. De absolute biologische beschikbaarheid van levodopa van orale levodopa/carbidopa tabletten met directe afgifte is naar verluidt 84-99%. Een farmacokinetische populatie cross-studieanalyse suggereerde dat Duodopa een vergelijkbare biologische beschikbaarheid van levodopa heeft als orale levodopa/carbidopa (100/25 mg) tabletten.

In een fase 1 studie bereikte intrajejunale toediening van Duodopa snel therapeutische plasmaspiegels van levodopa en onderhield consistente levodopa niveaus gedurende de
loop van de infusie. Na beëindiging van de infusie, namen levodopa niveaus snel af (figuur 1). De intra-individuele variabiliteit in levodopa plasmaconcentraties was laag vanaf uur 2 tot uur 16 na het opstarten van de infusie (13%).

Figuur 1. Plasma concentraties (gemiddelde ± standaarddeviatie) versus tijdprofiel
van Levodopa met Duodopa 16 uur infusie
 

In een Duodopa dubbelblinde, actief gecontroleerde, fase 3 studie, was de intra-individuele variabiliteit in levodopa plasmaconcentraties lager voor patiënten behandeld met Duodopa (21%) dan bij patiënten behandeld met orale gecapsuleerde levodopa/carbidopa 100/25 mg tabletten (67%).

 
Distributie
Levodopa wordt samen met carbidopa toegediend; dit is een decarboxylase-inhibitor, wat de biologische beschikbaarheid verhoogt en de klaring voor levodopa verlaagt. Klaring en distributievolume voor levodopa is 0,3 l/uur/kg en 0,9-1,6 l/kg respectievelijk, wanneer samen gegeven met een decarboxylase-remmer. De verdelingsratio voor levodopa tussen erytrocyten en plasma is ongeveer 1. De proteïnebinding van levodopa in plasma is te verwaarlozen (ongeveer 10%-30%). Levodopa wordt de hersenen in gebracht door het transportmechanisme voor grote neutrale aminozuren.

Carbidopa is voor ongeveer 36% gebonden aan plasma-eiwitten. Carbidopa passeert de bloed-hersenbarrière niet.

Biotransformatie en eliminatie
Wanneer gelijktijdig toegediend met carbidopa bedraagt de eliminatiehalfwaardetijd voor levodopa ongeveer 1,5 uur. Levodopa wordt volledig geëlimineerd door metabolisme. De gevormde metabolieten worden hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden. Vier metabolische paden zijn bekend, maar levodopa wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door aromatische aminozuur decarboxylase (AAAD) en catechol-O-methyl-transferase (COMT) enzymen. Andere metabolismeroutes zijn transaminatie en oxidatie. De decarboxylatie van levodopa tot dopamine door AAAD is de belangrijkste enzymatische route wanneer er geen enzymremmer gelijktijdig wordt toegediend. Als levodopa toegediend wordt samen met carbidopa, dan wordt het decarboxylase-enzym geïnhibeerd zodat metabolisme via catechol-O-methyltransferase (COMT) het overheersende metabolische pad wordt. O-methylering van levodopa door COMT vormt 3-O-methyldopa.

Carbidopa wordt gemetaboliseerd in twee belangrijke metabolieten (α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyfenylpropionzuur en α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionzuur). Deze 2 metabolieten worden voornamelijk onveranderd via de urine of als glucuronideconjugaten uitgescheiden. Onveranderde carbidopa bedraagt voor 30% van de totale uitscheiding in de urine. De eliminatie-halfwaardetijd van carbidopa is ongeveer 2 uur.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
De verminderde fluctuaties in de plasmaconcentratie van levodopa verminderen fluctuaties in de behandelingsrespons. De benodigde levodopa-dosis varieert aanzienlijk bij een gevorderd stadium van de ziekte van Parkinson en het is belangrijk dat deze dosis individueel aangepast wordt, gebaseerd op de klinische respons. Ontwikkeling van tolerantie werd bij het gebruik van Duodopa niet waargenomen na verloop van tijd.

Niet-klinische gegevens gebaseerd op conventionele veiligheidstudies, farmacologie, toxiciteit na herhaalde toediening, genotoxiciteitsstudies en carcinogeniteitsonderzoek vertonen geen bijzondere gevaren voor de mens. In reproductieve toxiciteitstudies veroorzaakten zowel levodopa als de combinatie carbidopa/levodopa viscerale en skeletmisvormingen bij konijnen.

Hydrazine is een afbraakproduct van carbidopa. In dieronderzoek bleek hydrazine aanzienlijke systemische toxiciteit te vertonen, in het bijzonder bij blootstelling door inhalatie. Deze onderzoeken meldden dat hydrazine hepatotoxisch is, toxiciteiten op het CZS vertoont (hoewel dit niet werd beschreven na een orale behandeling) en zowel genotoxisch als carcinogeen is (zie ook rubriek 4.4).

Carmellosenatrium
Gezuiverd water

Niet van toepassing.

Ongeopend: 15 weken.
Eenmaal geopend: onmiddellijk gebruiken. Het product moet worden gebruikt binnen maximaal 24 uur zodra het uit de koelkast is. Gooi elk ongebruikt deel weg.

Gekoeld bewaren en transporteren (2ºC-8°C).

De cassette in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor bewaarcondities na eerste opening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

In totaal 100 ml in een pvc zak in een harde, plastiek cassette ter bescherming, doos met 7 cassettes.

Cassettes zijn uitsluitend voor éénmalig gebruik bestemd.
Een geopende cassette niet opnieuw gebruiken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.
Lege/gebruikte cassettes dienen voor vernietiging terug naar de apotheker gebracht te worden.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 november 2005
Datum van laatste verlenging: 21 januari 2009