De neuroleptische fenothiazines kunnen op dosisafhankelijke wijze de verlenging van het QT-interval versterken, wat het risico verhoogt op het optreden van ernstige ventriculaire aritmieën, zoals torsades de pointes, die potentieel fataal (plotse dood) kunnen zijn.

De verlenging van het QT interval wordt in het bijzonder verergerd door de aanwezigheid van bradycardie, hypokaliëmie en een congenitale of verworven (bijv. van medicamenteuze oorsprong) QT verlenging.
Als de klinische situatie het toelaat, dient medisch en laboratoriumonderzoek de potentiële risicofactoren uit te sluiten alvorens de behandeling met een neurolepticum te starten en indien nodig tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8. Bijwerkingen).

Nozinan is in verband gebracht met neuroleptisch maligne syndroom: een zeldzame idiosyncratische respons gekenmerkt door hyperthermie, gegeneraliseerde spierrigiditeit, autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartdysritmieën), veranderd bewustzijn en verhoogde serum creatinefosfokinase. Hyperthermie is vaak een vroeg teken van dit syndroom. Bijkomende tekenen zijn o.a.: verhoogde creatinefosfokinase, myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. De behandeling met antipsychotica moet onmiddellijk worden stopgezet en er moet passende ondersteunende therapie en zorgvuldige controle worden ingesteld.
Bij aanhoudende koorts, keelpijn of infectie tijdens gebruik van levomepromazine wordt een volledige bloedtelling geadviseerd. In geval van leukocytose of leukopenie moet de behandeling stopgezet worden.

Bedrust wordt aanbevolen tijdens de eerste dagen van de behandeling of minstens liggende houding gedurende één uur na elke inname.

Het wordt ten zeerste aanbevolen dat patiënten tijdens de behandeling geen alcoholische dranken consumeren of geen geneesmiddelen nemen die alcohol bevatten..

Bij epilepsiepatiënten dient het toezicht (klinisch en eventueel elektrisch) verhoogd te worden omwille van een mogelijk verlaagde epileptogene drempel.

Er moet rekening worden gehouden met het risico op het optreden van tardieve dyskinesie, zelfs bij lage doses, met name bij kinderen en bejaarden.
Bij patiënten die behandeld werden met Nozinan, werden hyperglycemie en glucose-intolerantie gerapporteerd.
Een aangepast toezicht is vereist bij patiënten met een bevestigde diagnose van diabetes mellitus en bij patiënten met risicofactoren om diabetes te ontwikkelen (zie rubriek “Bijwerkingen”).
Hyperprolactinemie, wat door levomepromazine geïnduceerd kan worden, kan de prognose van bestaande borstkanker verslechteren, ofschoon geen formeel verband aangetoond is. In dergelijke situaties dient het geneesmiddel met de nodige voorzichtigheid toegediend te worden.

In sommige placebogecontroleerde klinische studies die uitgevoerd werden bij bejaarden met dementie die behandeld werden met sommige atypische antipsychotica, werd een drievoudige verhoging van het risico op cerebrovasculaire accidenten waargenomen. Het mechanisme van een dergelijke verhoging is niet bekend.

Een verhoogd risico bij het gebruik van andere antipsychotica of bij andere patiëntenpopulaties kan niet worden uitgesloten. Nozinan moet met voorzorg worden gebruikt bij patiënten met risicofactoren op een cerebrovasculair accident.

Verhoogd sterftecijfer bij ouderen met dementie
Gegevens uit twee grootschalige observationele studies wijzen op een licht verhoogd sterfterisico bij ouderen met dementie die behandeld worden met antipsychotica in vergelijking met ouderen die geen behandeling volgen. Momenteel zijn er onvoldoende gegevens om een nauwkeurige schatting te maken van de precieze omvang van het risico. De oorzaak van het verhoogd risico is nog onbekend. 

Nozinan is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde gedragsstoornissen.

Levomepromazine kan abdominale pijn en opzwelling veroorzaken, wat op paralytische ileus lijkt en als noodgeval behandeld moet worden.

Levomepromazine moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij hypothyroïdie, hartfalen, feochromocytoom, myasthenia gravis, prostaathypertrofie.

Afgezien van uitzonderlijke situaties mag dit geneesmiddel niet gebruikt worden bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

Veneuze trombo-embolie
Enkele gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) werden gemeld met antipsychotica. Vermits patiënten die met antipsychotica worden behandeld vaak verworven risicofactoren voor VTE vertonen, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE vóór en tijdens de behandeling met NOZINAN geïdentificeerd te worden en moeten preventieve maatregelen getroffen worden (zie rubriek 4.8).

Voorzorgen bij gebruik

De controle van de behandeling met levomepromazine moet verhoogd worden:

• bij personen met bepaalde cardiovasculaire aandoeningen, als gevolg van kinidine, tachycardie-inducerende en hypotensieve effecten van deze productklasse;
• bij ernstig nier- en/of leverfalen, vanwege het risico op accumulatie.
• bij oudere personen met:
• grotere gevoeligheid voor orthostatische hypotensie, sedatie en extrapiramidale effecten,
• chronische constipatie (risico op paralytische ileus),
• mogelijke prostaathyperplasie
• bij patiënten met agranulocytose wordt een regelmatige bloedtelling aanbevolen (zie rubriek 4.8). Het risico op agranulocytose lijkt hoger te zijn tijdens de 8ste tot de 12de week van de behandeling, en op leverfunctiestoornissen tussen de 2de en de 5de week van de behandeling.
• Aan het begin van de behandeling met NOZINAN moeten leverfunctietests uitgevoerd worden. Tijdens chronische behandeling moeten ten minste elke 6-12 maanden follow-uptests uitgevoerd worden.
• vooral tijdens langdurige behandelingen: Tardieve dyskinesie treedt soms op bij het stopzetten van het neurolepticum en verdwijnt als het opnieuw wordt geïntroduceerd of als de dosering wordt verhoogd.

Hulpstoffen met bekend effect
Nozinan 25 mg en 100 mg filmomhulde tabletten:
Lactose.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Tarwezetmeel (glutenbevattend)
Dit middel bevat slechts een zeer kleine hoeveelheid gluten (uit tarwezetmeel) en zal zeer waarschijnlijk geen klachten veroorzaken bij patiënten met coeliakie. Eén tablet bevat niet meer dan 100 microgram gluten. Patiënten die allergisch zijn voor tarwe (anders dan coeliakie) dienen dit middel niet te gebruiken.

Gewenste
Combinatie met incisieve neuroleptica (pipotiazine-prochloorperazine-thioproperazine) geeft vaak een bijkomend voordeel gezien de meest storende neveneffecten wederzijds gecorrigeerd worden.

Ongewenste
Geneesmiddelen die de drempel van insulten verlagen
Het gecombineerd gebruik van geneesmiddelen die proconvulsief zijn of de drempel van insulten verlagen, moet zorgvuldig beoordeeld worden gezien de ernst van het opgelopen risico. De belangrijkste voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn de meeste antidepressiva (imipramine-achtige, selectieve serotonineheropnameremmers), de neuroleptica (fenothiazinen, butyrofenonen), mefloquine, chloroquine, bupropion en tramadol.

Atropine-achtige geneesmiddelen
Het feit dat de bijwerkingen van atropine-achtige stoffen additief kunnen zijn en gemakkelijker tot urineretentie, een acute opflakkering van glaucoom, constipatie, droge mond enz. kunnen leiden, moet overwogen worden.
Voorbeelden van atropine-achtige geneesmiddelen zijn imipramine-achtige antidepressiva, de meeste atropine-achtige H1-antihistaminica, anticholinerge antiparkinsonmiddelen, atropine-achtige antispasmodica, disopyramide, fenothiazine neuroleptica en clozapine.

Antacida kunnen de resorptie van fenothiazinen verminderen.

Afgeraden combinaties (zie rubriek 4.4):
+ Dopaminergica Wederzijds antagonisme tussen dopaminergica en neuroleptica. Dopaminergica kunnen psychotische stoornissen veroorzaken of verergeren. Als behandeling met neuroleptica vereist is bij patiënten met de ziekte van Parkinson die met dopaminergica behandeld zijn, moeten deze laatste geleidelijk worden afgebouwd (plotseling stoppen met dopaminerge middelen stelt de patiënt bloot aan een risico op ‘neuroleptisch maligne syndroom’).

Een verhoogd risico op aritmieën wanneer antipsychotica gelijktijdig worden gebruikt met QT-verlengende geneesmiddelen (waaronder bepaalde anti-aritmica, antidepressiva en andere antipsychotica) en geneesmiddelen die een elektrolytevenwichtstoornis veroorzaken.

Een verhoogd metabolisme van fenothiazinen kan optreden bij gebruik van barbituraten, van griseofulvine, van fenytoïne en van carbamazepine.

Orale contraceptiva verminderen het metabolisme van fenothiazinen.

Cytochroom P450 2D6 metabolisatie: Levomepromazine en zijn non-hydroxyl metabolieten worden beschreven als cytochroom P450 2D6 (CYP2D6) remmers (zie rubriek 5.2). Er bestaat mogelijks een farmacokinetische interactie tussen CYP2D6-remmers, zoals fenothiazines, en CYP2D6-substraten. De gelijktijdige toediening van Nozinan en geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door het CYP2D6 enzymsysteem, kan leiden tot een stijging van de plasmaspiegels van deze geneesmiddelen. Volg patiënten nauwlettend op voor doeltreffendheid en mogelijk ernstige dosisafhankelijke bijwerkingen gerelateerd aan het samen toedienen met CYP2D6-substraten zoals codeïne, flecainide, amitriptyline/amitriptylinoxide, nortriptyline.

Te overwegen combinaties

+ Alcohol (drank of hulpstof)
Alcohol verhoogt het kalmerende effect van deze stoffen. Onderdrukte ademhaling kan optreden.

Verminderde alertheid kan het besturen van voertuigen en het gebruik van machines gevaarlijk maken.
Vermijd het gebruik van alcoholische dranken en andere geneesmiddelen die alcohol bevatten.

+ Lithium
Risico op het ontwikkelen van neuropsychiatrische symptomen die wijzen op een neuroleptisch maligne syndroom of op lithiumvergiftiging.

+ Andere kalmerende geneesmiddelen en barbituraten
Toegenomen CZS depressie. Verminderde alertheid kan het besturen van voertuigen en het gebruik van machines gevaarlijk maken.

+ Geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen

Verhoogd risico op hypotensie, met name orthostatische hypotensie.
+ Guanethidine
Remming van het antihypertensief effect van guanethidine (remming van opname van guanethidine in de sympathische vezels, de plaats van de werking).

Combinaties die met voorzichtigheid moeten worden gebruikt:
+ Andere geneesmiddelen die de drempel van insulten verlagen
Verhoogd risico op insulten.

Zwangerschap
Zwangerschap
Het behoud van een goede moederlijke psychologische balans is wenselijk tijdens de zwangerschap om decompensatie te voorkomen. Als behandeling met geneesmiddelen nodig is om deze balans te garanderen, moet deze tijdens de zwangerschap met een effectieve dosis gestart of voortgezet worden.

Pasgeborenen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap blootgesteld worden aan antipsychotica (waaronder NOZINAN) lopen een risico op bijwerkingen, waaronder extrapiramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen, die na de geboorte in ernst en duur kunnen variëren. De volgende reacties werden gemeld: agitatie, hypertonie, hypotonie, beven, somnolentie, ademnood en voedingsstoornis.

De klinische gegevens met levomepromazine zijn geruststellend, maar nog beperkt, en studies bij dieren waren ontoereikend om tot een conclusie te komen over reproductietoxiciteit.

Gezien deze gegevens heeft het de voorkeur om het gebruik van NOZINAN tijdens de zwangerschap als voorzorgsmaatregel te vermijden en moeten neonaten in het geval van behandeling aan het einde van de zwangerschap nauwlettend opgevolgd worden.

Borstvoeding
Levomepromazine wordt bij de mens in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt, kan niet uitgesloten worden. Rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de therapie voor de vrouw, dient er beslist te worden de borstvoeding te staken of de therapie met Nozinan te stoppen of niet aan te vatten.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens bij dieren. Omwille van de interactie met dopaminereceptoren bij de mens, kan levomepromazine hyperprolactinaemie veroorzaken, wat in verband kan gebracht worden met een verminderde vruchtbaarheid bij vrouwen. Enkele gegevens suggereren een verband tussen levomepromazinebehandeling en onvruchtbaarheid bij de man.

De aandacht van bestuurders van voertuigen en gebruikers van machines wordt met name gevestigd op de risico's van sufheid, desoriëntatie en verwarring in verband met dit geneesmiddel, met name bij de start van de behandeling.

Men moet bedacht zijn op het versterkend effect van levomepromazine op depressoren van het centraal zenuwstelsel

Er bestaat een verhoogd gevaar voor overdosering in geval van gelijktijdige inname van fenothiazinen en alcohol of een ander geneesmiddel dat de werking van het centraal zenuwstelsel onderdrukt.

Symptomen

• Zeer ernstig Parkinson-syndroom, coma

Behandeling

• Symptomatische behandeling in een gespecialiseerd centrum
• Maagspoeling kan overwogen worden indien de patiënt snel na de inname van massale dosissen in het ziekenhuis opgenomen wordt
• In geval van hypotensie mag geen beroep gedaan worden op adrenaline vermits dit het omgekeerd effect heeft

Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica, fenothiazines
ATC-code: N05AA02

Werkingsmechanisme
De huidige hypothese ter staving van de antipsychotische werking berust op de blokkering van de limbische en/of corticale dopaminerge receptoren. Het blokkeert eveneens de alfa-adrenerge receptoren, wat het sederend effect ervan verklaart.

Klinsiche werkzaamheid en veiligheid
Anxiolytisch, sederend 'major' neurolepticum, alifatisch derivaat van fenothiazine met centrale werking die in vitro aanzienlijk krachtiger is dan die van chloorpromazine.

Absorptie
Na orale toediening wordt levomepromazine goed geabsorbeerd. De maximale serumspiegel wordt gemiddeld 2 tot 6 uur na inname bereikt. Er lijkt geen belangrijk verschil te bestaan tussen de oplossing en de tabletten.

Distributie
De plasma-eiwitbinding van de meeste fenothiazinen bedraagt meer dan 90%.

Biotransformatie
Levomepromazine wordt volledig gemetaboliseerd; de hoofdmetabolieten ervan zijn het actief gedemethyleerd N-derivaat en sulfoxide met minder krachtige activiteit. Metabolisme door cytochroom P450 2D6: levomepromazine en zijn non-hydroxyl metabolieten worden beschreven als cytochroom P450 2D6 inhibitoren.
De biologische halveringstijd van levomepromazine schommelt tussen 20 en 80 uur.

Eliminatie
Excretie gebeurt langzaam, zowel via de urine onder de vorm van gesulfoxideerd en aan glucuronzuur gebonden levomepromazine, als via de faeces onder de vorm van geoxideerd levomepromazine.

Er zijn geen andere gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek die relevant zijn voor de voorschrijver dan deze vermeld in de andere rubrieken van de Samenvatting van de Productkenmerken.

NOZINAN 25 mg filmomhulde tabletten
Lactose monohydraat – Tarwezetmeel – Gehydrateerd colloïdaal siliciumdioxide – Dextrine – Magnesiumstearaat – Hypromellose – Macrogol 20.000 – Titaanoxide (E171) – Geel Ijzeroxide (E172III)

NOZINAN 100 mg filmomhulde tabletten
Lactose monohydraat – Tarwezetmeel – Gehydrateerd colloïdaal siliciumdioxide – Dextrine – Magnesiumstearaat – Hypromellose – Macrogol 20.000 – Titaanoxide (E171) – Geel Ijzeroxide (E172III)

Niet van toepassing.

3 jaar.

Bewaren beneden 25°C ter bescherming tegen licht.

NOZINAN 25 mg filmomhulde tabletten
Dozen van 20, 60 en 100 tabletten (ziekenhuisverpakking) in een blisterverpakking (PVC/Aluminium).

NOZINAN 100 mg filmomhulde tabletten
Dozen van 20, 60 en 100 tabletten (ziekenhuisverpakking) in een blisterverpakking (PVC/Aluminium).

Geen bijzondere vereisten

Datum van eerste verlening van de vergunning: 01/07/1962
Datum van laatste verlenging: 23/10/2009