Retrovir geneest geen hiv-infectie of aids. Patiënten die Retrovir of elke andere antiretrovirale therapie krijgen blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie.

De gelijktijdige toediening van zidovudine met rifampicine of stavudine moet vermeden worden (zie rubriek 4.5).

Hematologische bijwerkingen: Anemie (gewoonlijk waargenomen na 6 weken behandeling met Retrovir, maar soms eerder), neutropenie (gewoonlijk waargenomen na 4 weken behandeling maar soms eerder), en leukopenie (gewoonlijk als gevolg van neutropenie), kunnen voorkomen bij patiënten behandeld met Retrovir; deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen (1200 – 1500 mg/dag) en bij patiënten die vóór de behandeling een slechte beenmergstatus hebben, met name in het geval van een gevorderd stadium van de hiv-aandoening (zie rubriek 4.8).

Derhalve dienen de hematologische parameters van nabij gevolgd te worden. Bij patiënten met symptomatische hiv-aandoening in een gevorderd stadium, verdient het aanbeveling om gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling minstens om de 2 weken een bloedonderzoek uit te voeren, en daarna minstens éénmaal per maand. Bloedcontroles mogen minder frequent uitgevoerd worden, bijvoorbeeld om de één tot 3 maanden, afhankelijk van de algemene toestand van de patiënt.

Indien de hemoglobinewaarde afneemt tot tussen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) en 9 g/dl (5,59 mmol/l) of indien het aantal neutrofielen afneemt tot tussen 0,75 x 10⁹/l en 1,0 x 10⁹/l  kan de dagelijkse dosering worden gereduceerd totdat er aanwijzingen zijn voor beenmergherstel; ook kan het herstel worden versterkt door een korte onderbreking (2 tot 4 weken) van de behandeling met Retrovir. Herstel van het beenmerg treedt dan gewoonlijk binnen 2 weken op, waarna de behandeling kan worden hervat met een lagere dosering Retrovir. Bij patiënten met een aanzienlijke anemie zal een aanpassing van de dosering de behoefte aan bloedtransfusie niet altijd opheffen (zie rubriek 4.3).

Lactaatacidose: bij het gebruik van zidovudine is melding gemaakt van lactaatacidose, die meestal gepaard gaat met ernstige hepatomegalie en leversteatose. Vroege symptomen (symptomatische hyperlactacidemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn) niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).

Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan gepaard gaan met pancreatitis, leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.

Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden behandeling.

De behandeling met zidovudine dient te worden gestaakt indien er sprake is van symptomatische hyperlactatemie, metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.

Voorzichtigheid is geboden wanneer zidovudine wordt toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en leversteatose (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa-interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.

Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero: Nucleo(s)(t)ide‑analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv‑negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside‑analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleo(s)(t)ide‑analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Lipoatrofie: Behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat samenhangt met mitochondriale toxiciteit. De incidentie en de ernst van lipoatrofie hangen samen met cumulatieve blootstelling. Dit verlies van vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen, kan irreversibel zijn indien wordt overgestapt op een regime zonder zidovudine. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met zidovudine en zidovudine-bevattende middelen (Combivir en Trizivir). Er moet op een alternatief regime worden overgegaan indien er een verdenking is op het ontstaan van lipoatrofie.

Gewicht en metabole parameters: Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch geïndiceerd is.

Leverziekte: De zidovudineklaring bij patiënten met licht verminderde leverfunctie zonder cirrose [Child-Pugh scores 5-6] is vergelijkbaar met deze bij gezonde personen. Daarom moet de dosis zidovudine niet aangepast worden. Voor patiënten met matige tot ernstige leverziekte [Child-Pugh scores 7-15] kunnen geen specifieke doseringsaanbevelingen gegeven worden gezien de grote variabiliteit in blootstelling aan zidovudine. Daarom is gebruik van zidovudine bij deze groep patiënten niet aanbevolen.

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante Samenvatting van de productkenmerken van deze geneesmiddelen.

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antiretrovirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een onderbreking of staking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.2).

Immuunreactiveringssyndroom: Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Patiënten dienen te worden gewaarschuwd aangaande het gelijktijdige gebruik van zelfmedicatie (zie rubriek 4.5).

Ouderen en patiënten met verminderde nier-of leverfunctie: zie rubriek 4.2.

Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv‑infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Patiënten geco-infecteerd met het hepatitis C-virus: Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aangeraden wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen:

Maltitol: Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.

Natriumbenzoaat: Stijging van bilirubine in het bloed na verdringing van albumine kan icterus neonatorum verergeren. Deze kan overgaan in kernicterus (ophopingen van ongeconjugeerd bilirubine in het hersenweefsel).

Natrium: Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Propyleenglycol: Gelijktijdige toediening met een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol, kan ernstige bijwerkingen teweegbrengen bij pasgeborenen.

Beperkte gegevens laten zien dat na gelijktijdige toediening van zidovudine met rifampicine de AUC-waarde (oppervlakte onder de curve) van zidovudine met 48% ± 34% afneemt. Dit kan leiden tot een vermindering of verlies van de doeltreffendheid van zidovudine. Het gelijktijdig gebruik van rifampicine samen met zidovudine moet vermeden worden (zie rubriek 4.4).

In vitro wordt het effect van zidovudine geantagoniseerd door stavudine. Het gelijktijdig gebruik van zidovudine samen met stavudine moet vermeden worden (zie rubriek 4.4).

Probenecid verhoogt de AUC van zidovudine met 106 % (interval van 100 tot 170 %). Patiënten die deze twee geneesmiddelen krijgen, moeten nauwkeurig opgevolgd worden om eventuele hematologische toxiciteit op te sporen.

Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een geringe toename in C_max (28 %) van zidovudine waargenomen, de totale blootstelling (AUC) wordt echter niet significant beïnvloed. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetische eigenschappen van lamivudine.

Er is melding gemaakt van lage bloedspiegels van fenytoïne bij enkele patiënten aan wie Retrovir werd toegediend, terwijl bij één patiënt een hoge spiegel werd vastgesteld. De bloedspiegels van fenytoïne dienen derhalve nauwkeurig gecontroleerd te worden bij patiënten, die met beide geneesmiddelen behandeld worden.

Atovaquon: Zidovudine blijkt de farmacokinetiek van atovaquon niet te beïnvloeden. Farmacokinetische gegevens wijzen er echter op dat atovaquon de snelheid waarmee zidovudine tot zijn glucuronidemetaboliet wordt omgezet, verlaagt (de AUC van zidovudine bij steady-state was met 33% vergroot en de piekplasmaconcentratie van het glucuronide was met 19% gedaald). Bij doseringen van zidovudine van 500 of 600 mg/dag lijkt het echter onwaarschijnlijk dat een drie weken durende, gelijktijdige behandeling met atovaquon voor de behandeling van acute Pneumocystis jirovecii pneumonie (PJP) zou leiden tot een verhoogde incidentie van bijwerkingen die te wijten zijn aan hogere plasmaspiegels van zidovudine. Patiënten die langdurig behandeld worden met atovaquon moeten extra zorgvuldig gemonitord worden

Gelijktijdige toediening van valproïnezuur, fluconazol of methadon met zidovudine geeft een toename van de AUC-waarde van zidovudine met een overeenkomstige afname van de klaring van zidovudine. Gezien de beperkte beschikbare gegevens is de klinische relevantie van deze resultaten onzeker. Alleszins moeten, bij een gelijktijdige toediening van zidovudine met valproïnezuur, fluconazol of methadon, de patiënten van nabij gevolgd worden om een eventuele zidovudine-toxiciteit te kunnen vaststellen.

Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het regime voor de behandeling van hiv, hoewel het exacte mechanisme nog moet worden opgehelderd. Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aangeraden wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een antiretrovirale combinatietherapie (ART) indien deze al is ingesteld. Dit is vooral van belang bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.

Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijv. systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan het risico op bijwerkingen van zidovudine eveneens verhogen. Indien gelijktijdige behandeling met een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, dient bijzondere zorg te worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.

Uit beperkte gegevens uit klinische studies blijkt geen significant verhoogd risico voor bijwerkingen van zidovudine met co-trimoxazol, verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in dosissen die voor profylaxe gebruikt worden.

Clarithromycine tabletten verminderen de absorptie van zidovudine. Dit kan vermeden worden door minstens twee uren tussentijd te laten tussen de toediening van zidovudine en van clarithromycine.

Zwangerschap:
Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op verticale transmissie van hiv naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens (zie rubriek 5.3) als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen. In dit geval is aangetoond dat het gebruik van zidovudine door zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, de mate van hiv-overdracht van moeder op foetus vermindert.

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 3000 zwangerschapsuitkomsten over blootstelling tijdens het eerste trimester en meer dan 3000 zwangerschapsuitkomsten over blootstelling tijdens het tweede en derde trimester) duidt niet op misvormende toxiciteit. Retrovir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat klinisch nodig is. Gebaseerd op dit grote aantal gegevens is het risico op misvormingen bij mensen onwaarschijnlijk.

In dieronderzoek is zidovudine in verband gebracht met reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). De werkzame stoffen in Retrovir kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen en in één dieronderzoek werd aangetoond dat zidovudine een transplacentair carcinogeen is. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. Het is aangetoond dat placentaire overdracht van zidovudine kan voorkomen bij de mens.

Mitochondriale disfunctie: voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn mitochondriale disfuncties gemeld bij hiv-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4). 

Vruchtbaarheid:
Bij ratten bleek zidovudine in orale doses tot 450 mg/kg/dag de fertiliteit van de mannelijke en de vrouwelijke dieren niet te verminderen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van zidovudine op de fertiliteit van vrouwen. Bij mannen blijkt Retrovir het aantal, de morfologie of de motiliteit van de spermatozoïden niet te beïnvloeden.

Borstvoeding:
Na het toedienen van een enkelvoudige dosering van 200 mg zidovudine aan met hiv-geïnfecteerde vrouwen was de gemiddelde concentratie zidovudine in moedermelk en serum vergelijkbaar.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen met HIV hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.

Er zijn geen studies verricht over het effect van Retrovir op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Een nadelig effect op dergelijke activiteiten kan niet worden afgeleid uit de farmacologie van het geneesmiddel. Nochtans dient de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Retrovir in acht genomen te worden bij het bepalen van de bekwaamheid van de patiënt om een voertuig te besturen of machines te bedienen.

Symptomen en tekenen:
Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen vastgesteld na toediening van een acute overdosis zidovudine behalve de opgesomde bijwerkingen.

Behandeling:
De patiënt dient van dichtbij gevolgd te worden om eventuele toxiciteit op te sporen (zie rubriek 4.8) en indien nodig moet een ondersteunende behandeling toegepast worden.
Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken slechts een beperkt effect te hebben op de eliminatie van zidovudine, maar bevorderen de eliminatie van de glucuronide metaboliet.
De verdere behandeling moet plaatsvinden zoals klinisch geïndiceerd of zoals, indien van toepassing, geadviseerd door het Nationaal Antigifcentrum.

Farmacotherapeutische categorie: nucleoside-analoog, ATC code: J05A F01.

Werkingsmechanisme:
Zidovudine is een antivirale stof die in vitro zeer actief is tegen retrovirussen waaronder het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).

Het cellulaire thymidinekinase fosforyleert het zidovudine tot zijn monofosfaatderivaat, zowel in de geïnfecteerde als niet geïnfecteerde cel. De verdere fosforylaties van het zidovudine-monofosfaat tot zijn difosfaat en verder tot zijn trifosfaat worden respectievelijk gekatalyseerd door het cellulaire thymidylaatkinase en door niet specifieke kinases. Zidovudine trifosfaat werkt als remmer van en als substraat voor het virale reverse-transcriptase. De vorming van nieuw proviraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van het zidovudine monofosfaat in het DNA waardoor de synthese van de DNA-keten wordt onderbroken.
De affiniteit van het zidovudine trifosfaat voor het reverse transcriptase van hiv is ongeveer 100x groter dan voor het cellulaire DNA-alfa-polymerase.

Klinische virologie:
De verbanden tussen de in-vitrogevoeligheid van hiv voor zidovudine en de klinische respons op de therapie blijven in onderzoek. In-vitrogevoeligheidsbepalingen zijn nog niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen derhalve variëren afhankelijk van de gebruikte methode. Er is een verminderde in-vitrogevoeligheid voor zidovudine gemeld van hiv-isolaten afkomstig van patiënten die langdurige behandelingen met Retrovir ontvingen. De beschikbare informatie geeft aan dat de frequentie en de mate van verminderde in-vitrogevoeligheid aanzienlijk minder zijn in een vroeg stadium van de hiv-aandoening dan in een gevorderd stadium.

De afname van de gevoeligheid met het verschijnen van zidovudine resistente stammen beperkt in klinisch opzicht de bruikbaarheid van zidovudine in monotherapie. De resultaten van klinische studies duiden erop dat zidovudine, met name in combinatie met lamivudine, en ook met didanosine en zalcitabine, resulteert in een significante daling van het risico op ziekteprogressie en mortaliteit. Het is aangetoond dat het gebruik van een proteaseremmer samen met zidovudine en lamivudine extra voordelen biedt ten aanzien van het vertragen van het ziekteproces en de overleving verbetert in vergelijking met een tweevoudige therapie.

De anti-virale in-vitrodoeltreffendheid van combinaties van anti-retrovirale middelen wordt onderzocht. Klinische studies en in-vitrostudies met zidovudine in combinatie met lamivudine tonen aan dat zidovudine resistente virus isolaten weer gevoelig voor zidovudine kunnen worden wanneer zij  tegelijkertijd resistent worden tegen lamivudine. Bovendien is er klinisch bewijs dat de combinatie van zidovudine met lamivudine het ontstaan van resistentie tegen zidovudine vertraagt bij patiënten die nooit met antiretrovirale geneesmiddelen werden behandeld.

Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met zidovudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine en interferon-alfa).

De resistentie tegen thymidine-analogen (waaronder  zidovudine) is goed bekend en is te wijten aan de progressieve accumulatie van specifieke mutaties van het reverse transcriptase van hiv, die kunnen gaan tot 6 mutaties, ter hoogte van de codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219. De virussen verwerven een fenotypische resistentie tegen de thymidine-analogen via de associatie van mutaties ter hoogte van de codons 41 en 215 of door accumulatie van minstens 4 van de 6 mutaties. De typische mutaties voor de thymidine-analogen kunnen op zich alleen niet leiden tot een sterke kruisresistentie tegen een ander nucleoside, vandaar de mogelijkheid om later om het even welke andere geregistreerde reverse-transcriptaseremmer, toe te dienen.

Er bestaan twee mutatieschema’s die leiden tot een resistentie tegen verschillende geneesmiddelen. Het eerste wordt gekenmerkt door mutaties van het reverse transcriptase van hiv ter hoogte van de codons 62, 75, 77, 116 en 151. Het tweede impliceert de T69S-mutatie, plus een insertie van 6 basenparen in dezelfde positie. Deze twee schema’s leiden tot een fenotypische resistentie tegen AZT, alsook tegen alle andere geregistreerde reverse transcriptaseremmers. Allebei deze schema’s van multipele resistentie tegen de nucleoside-analogen beperken in aanzienlijke mate de latere therapeutische opties.

In de Amerikaanse studie ACTG076 werd een verminderd risico van moeder-foetusoverdracht van hiv-1 aangetoond (infectiepercentage van 23 % voor placebo versus 8 % voor zidovudine) na toediening van Retrovir (100 mg, vijfmaal/dag) aan zwangere vrouwen (14 tot 34 weken zwanger), die besmet waren met hiv, en hun pasgeborenen (2 mg/kg om de 6 uur) tot de leeftijd van 6 weken. In de CDC-studie, uitgevoerd in Thailand in 1998 met een kortere behandelingsduur, verminderde het gebruik van Retrovir enkel via orale weg (300 mg, tweemaal/dag) van de 36^ste zwangerschapsweek tot aan de bevalling eveneens het percentage van moeder-foetustransmissie van hiv op significante wijze (infectiepercentage van 19% voor placebo versus 9% voor zidovudine). Deze gegevens, alsook een gepubliceerde studie die bij de preventie van de moeder-foetustransmissie van hiv verschillende behandelingen vergelijkt met zidovudine, toonde dat de kortdurende behandelingen (vanaf de 36ste zwangerschapsweek) van de moeder minder doeltreffend zijn dan de langere behandelingen (van de 14de tot de 34ste zwangerschapsweek) wat betreft vermindering van de perinatale hiv-transmissie.

Volwassenen:

Absorptie:
Zidovudine wordt goed geresorbeerd ter hoogte van het maag- darmkanaal en in alle bestudeerde doseringen lag de biologische beschikbaarheid tussen 60-70 %. Bij een bioequivalentiestudie bij 16 patiënten die zidovudine tabletten van 300 mg twee maal per dag kregen, bedroegen de gemiddelde C_ss max., C_ss min. en de AUC_ss waarden bij steady-state (CV%), respectievelijk 8,57 (54 %) µM (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µM (0,02 µg/ml) en 8,39 (40 %) u.µM (2,24 u.µg/ml).

Distributie:
Uit studies met intraveneus toegediend Retrovir blijkt dat de gemiddelde halfwaardetijd ongeveer           1,1 uur was, de gemiddelde totale lichaamsklaring 27,1 ml/min/kg en het schijnbaar distributievolume 1,6 l/kg.

Bij volwassenen bleek de gemiddelde concentratieverhouding zidovudine in cerebrospinaal vocht/plasma 2 tot 4 uur na dosering ongeveer 0,5. Data geven aan dat zidovudine doorheen de placenta gaat en teruggevonden wordt in amnionvocht en foetaal bloed. Zidovudine werd ook teruggevonden in semen en moedermelk.

De plasma-eiwitbinding is eerder laag (34 tot 38 %) en er worden geen geneesmiddeleninteracties verwacht door verdrijving van de bindingsplaatsen.

Biotranformatie:
Zidovudine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden via leverconjugatie onder vorm van een inactieve geconjugeerde glucuronmetaboliet. De voornaamste metaboliet, zowel in het plasma als in de urine is het 5'-glucuronide van zidovudine. Deze bedraagt ongeveer 50 à 80 % van de toegediende dosis en wordt via de nieren uitgescheiden. 
Na intraveneuze toediening is 3’-amino-3’-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.

Eliminatie:
De nierklaring van zidovudine is veel groter dan de creatinineklaring, wat wijst op belangrijke tubulaire secretie.

Kinderen:

Absorptie:
De farmacokinetiek bij kinderen vanaf 5-6 maanden is vergelijkbaar met die bij volwassenen. Zidovudine wordt goed geresorbeerd ter hoogte van het maag-darmkanaal en in alle doseringen ligt de biobeschikbaarheid tussen 60-74 % met een gemiddelde van 65 %. De plasmapieken (Css max), na een orale dosis (in oplossing) van 120 mg/m² en 180 mg/m² lichaamsoppervlakte bedragen respectievelijk 4,45 µM (1,19 µg/ml) en 7,7 µM (2,06 µg/ml). Dosissen van 180 mg/m² lichaamsoppervlakte, viermaal per dag, bij kinderen gaven een vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC: 40,0 u.µM  of 10,7 µg.u/ml) als een dosis van 200 mg, zesmaal per dag, bij volwassenen (24 uur AUC 40,7 u.µM of 10,9 µg.u/ml).

Distributie:
De gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd is ongeveer 1,5 u. en de totale lichaamsklaring                 30,9 ml/min/kg na intraveneuze toediening.

Bij kinderen bedroeg de gemiddelde concentratieverhouding zidovudine in cerebrospinaal vocht/plasma tussen 0,52 tot 0,85 bij meting tijdens orale behandeling, 0,5 tot 4 uur na inname. Deze bedroeg 0,87 bij meting tijdens intraveneuze behandeling 1-5 uur na een 1 uur durende infusie. Tijdens continue intraveneuze infusie bedroeg de gemiddelde steady-state concentratieverhouding in cerebrospinaal vocht/plasma 0,24.

Biotransformatie:
De belangrijkste metaboliet is het 5'-glucuronide. Na i.v.-toediening wordt 29% van de dosis onveranderd in de urine teruggevonden en 45% onder de vorm van het glucuronide.

Eliminatie:
De renale klaring van zidovudine is veel groter dan de creatinineklaring wat wijst op een significante tubulaire secretie.

De beschikbare gegevens over de farmacokinetiek bij neonaten en jonge zuigelingen geven aan dat de glucuronidering van zidovudine verminderd is met als gevolg een toename van de biologische beschikbaarheid, een vermindering van de klaring en een langere halfwaardetijd bij zuigelingen jonger dan 14 dagen. Na deze leeftijd blijkt de farmacokinetiek vergelijkbaar te zijn aan die bij volwassenen.

Zwangerschap:
De farmacokinetiek van zidovudine is onderzocht gedurende het laatste trimester van de zwangerschap bij 8 vrouwen. Tijdens het verloop van de zwangerschap werd geen accumulatie van het geneesmiddel waargenomen. De farmacokinetiek van zidovudine was vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen. Als gevolg van de passieve passage door de placenta was bij de geboorte de plasmaconcentratie van zidovudine bij het kind gelijk aan die van de moeder bij de bevalling.

Ouderen:
Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van zidovudine bij ouderen.

Nierinsufficiëntie:
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie was de klaarblijkelijke zidovudineklaring na orale toediening ongeveer 50% van de klaring bij gezonde personen met een normale nierfunctie. Hemodialyse en peritoneale dialyse hebben geen significant effect op de eliminatie van zidovudine, terwijl de eliminatie van de inactieve glucuronidemetaboliet verhoogd is (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie:
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van zidovudine bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Mutageniciteit:
In de Amestest zijn er geen aanwijzingen voor mutageniciteit waargenomen. Zidovudine was evenwel zwak mutageen in de “Mouse Lymphoma cell”-test en positief in een  in-vitroceltransformatietest.
Clastogene effecten werden geobserveerd in een in-vitrotest op humane lymfocyten en in in-vivomicronucleusstudies, uitgevoerd op ratten en muizen, na een herhaalde orale dosis. Een in-vivocytogenetische studie bij de rat duidde niet op chromosoombeschadiging. Een studie van de perifere bloedlymfocyten van 11 aidspatiënten heeft een hogere incidentie van chromosoombeschadiging aangetoond bij de patiënten die Retrovir toegediend kregen dan bij niet-behandelde patiënten. Een verkennende studie toonde aan dat zidovudine ingebouwd wordt in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van hiv-1-infectie of ter preventie van moeder-foetus virustransmissie. Zidovudine wordt ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van pasgeborenen waarvan de moeder met zidovudine behandeld wordt. Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan deze van mensen. Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan dosissen van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

Carcinogeniciteit:
In carcinogeniteitstesten bij muizen en ratten werden na orale toediening van zidovudine laat verschijnende vaginale epitheliale tumoren gezien. In een daaropvolgende intravaginale carcinogeniteitsstudie bij knaagdieren werd de hypothese bevestigd dat vaginale tumoren het resultaat zijn van een langdurige lokale blootstelling van het vaginaal epitheel van het knaagdier aan hoge concentraties van niet-gemetaboliseerd zidovudine in de urine. Er werden geen andere tumoren geobserveerd verbonden aan het gebruik van geneesmiddelen in beide geslachten van deze twee species.

Bovendien zijn er twee transplacentaire carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij muizen. In een studie, opgezet door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werd de maximaal verdraagbare doses zidovudine toegediend aan drachtige muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de draagtijd. In het nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/kg geboortegewicht) werd 1 jaar na de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke voortplantingssysteem.

In een tweede carcinogeniteitsstudie werden muizen in de prenatale fase gedurende 24 maanden blootgesteld aan doses zidovudine gaande tot 40 mg/kg vanaf dag 10 van de dracht. De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkte zich tot laat verschijnende epitheliale tumoren van de vagina met een vergelijkbare incidentie en op hetzelfde moment als die in de standaard carcinogeniteitsstudies na orale toediening. De tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over een transplacentaire carcinogene werking van zidovudine.

Er kan worden geconcludeerd dat op grond van de gegevens van de eerste transplacentaire carcinogeniteitsstudie een hypothetisch risico aanwezig is voor carcinogeniteit, terwijl duidelijk aangetoond werd dat het risico van overdracht van hiv van moeder op een niet-geïnfecteerde foetus door het gebruik van zidovudine wordt verminderd.

Reproductietoxiciteit:
Studies met drachtige ratten en konijnen die zidovudine per os toegediend kregen in doseringen tot respectievelijk 450 en 500 mg/kg/dag tijdens de belangrijkste periode van de organogenese, leverden geen aanwijzingen voor teratogeniciteit. Er werd echter een statistisch significante stijging gezien van de foetale resorptie bij ratten die 150 tot 450 mg/kg/dag kregen en bij konijnen die 500 mg/kg/dag kregen. 

Vervolgens werd in een afzonderlijke studie gemeld dat er bij ratten die een dosering van 3000 mg/kg/dag kregen, wat vrijwel gelijk is aan de mediane orale letale dosis (3683 mg/kg), een opmerkelijke toxiciteit bij de moederdieren optrad, alsook een hogere incidentie van foetale misvormingen. In deze studie werden geen aanwijzingen gezien van teratogeniciteit in de lagere geteste doseringen (600 mg/kg/dag of minder).

Maltitoloplossing (E965)
Glycerol
Citroenzuur
Natriumbenzoaat (E211)
Saccharinenatrium
Aardbeiensmaakstof (bevat propyleenglycol (E1520))
Suikersmaakstof (bevat propyleenglycol (E1520))
Gezuiverd water.

Wegens het ontbreken van compatibiliteitstudies mag de drank niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

De drank niet langer dan één maand na opening bewaren.

Bewaren beneden 30°C. De fles in de buitenverpakking bewaren.

Retrovir 100 mg/10 ml drank:
Bruine glazen fles à 200 ml met een plastieken of metalen dop en polyethyleen inleg. De verpakking bevat een 10 ml doseerspuit voor orale toediening met adapter die vóór gebruik op de fles dient te worden gezet.

Retrovir 100 mg/10 ml drank (Neonate pack: verpakking specifiek voor pasgeborenen):
Bruine glazen fles à 200 ml met een plastieken of metalen dop en polyethyleen inleg. De verpakking bevat een 1 ml doseerspuit voor orale toediening met adapter die vóór gebruik op de fles dient te worden gezet.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30/03/1993
Datum van laatste verlenging: 18/02/2009