Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Anafylaxie

Zoals bij alle injecteerbare vaccins moet er altijd een passende medische behandeling en toezicht beschikbaar zijn voor het geval er een zeldzame anafylactische reactie optreedt na vaccinatie.

Gelijktijdige ziekte

Vaccinatie moet worden uitgesteld bij een acute ernstige ziekte met koorts of een acute infectie. De vaccinatie hoeft niet uitgesteld te worden bij een lichte infectie of lichte verhoging.

Trombocytopenie en stollingsstoornissen

Zoals bij andere intramusculaire injecties moet het vaccin voorzichtig worden toegediend aan personen die antistollingsmiddelen gebruiken, of aan personen met trombocytopenie of een andere stollingsstoornis zoals hemofilie. Zij kunnen bloedingen of blauwe plekken krijgen na intramusculaire toediening.

Angstgerelateerde reacties

Angstgerelateerde reacties kunnen voorkomen bij een vaccinatie als reactie op de injectie met een naald. Dit zijn bijvoorbeeld vasovagale reacties (syncope), hyperventilatie of stressgerelateerde reacties. Stressgerelateerde reacties zijn tijdelijk en verdwijnen vanzelf. Het is belangrijk dat er voorzorgsmaatregelen worden genomen om letsel door flauwvallen te voorkomen.

Personen met een verzwakt immuunsysteem

Gegevens over de veiligheid en immunogeniciteit van CAPVAXIVE zijn niet beschikbaar voor immuungecompromitteerde personen. Vaccinatie moet per persoon worden overwogen.

Op basis van ervaring met pneumokokkenvaccins kunnen personen met een verzwakt immuunsysteem een verminderde immuunrespons op CAPVAXIVE hebben. Hieronder vallen ook personen die een immunosuppressieve behandeling krijgen.

Bescherming

Zoals bij elk vaccin beschermt vaccinatie met CAPVAXIVE mogelijk niet iedereen die het vaccin krijgt. Dit vaccin beschermt alleen tegen de Streptococcus pneumoniae-serotypes die in het vaccin zitten en tegen het kruisreactieve serotype 15B (zie rubriek 2 en 5.1).

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Polysorbaat 20

Dit medicijn bevat 0,5 mg polysorbaat 20 in elke dosis. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Verschillende injecteerbare vaccins moeten altijd op verschillende injectieplaatsen worden toegediend.

Personen van 18 jaar en ouder

CAPVAXIVE kan tegelijk met een quadrivalent vaccin tegen seizoensgriep (gesplitst virion, geïnactiveerd) worden toegediend. Er zijn geen gegevens over gelijktijdige toediening van CAPVAXIVE met andere vaccins dan de griepprik.

Kinderen en jongeren van 2 tot 18 jaar

Er zijn geen gegevens over de gelijktijdige toediening van CAPVAXIVE met andere vaccins.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van CAPVAXIVE bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Vaccinatie met CAPVAXIVE tijdens de zwangerschap mag alleen worden overwogen wanneer de mogelijke voordelen opwegen tegen mogelijke risico’s voor de moeder en de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of CAPVAXIVE in de moedermelk wordt uitgescheiden.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van CAPVAXIVE op de vruchtbaarheid bij de mens. Dieronderzoeken bij vrouwtjesratten laten geen schadelijke effecten zien (zie rubriek 5.3).

CAPVAXIVE heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Toch kunnen sommige bijwerkingen die in rubriek 4.8 ‘Bijwerkingen’ staan, de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen tijdelijk beïnvloeden.

Overdosering met CAPVAXIVE is onwaarschijnlijk. Het vaccin zit in een voorgevulde spuit.

Farmacotherapeutische categorie: Vaccins, pneumokokkenvaccins, ATC-code: J07AL02

Werkingsmechanisme

CAPVAXIVE bevat 21 pneumokokken-kapselpolysachariden van Streptococcus pneumoniae (3, 6A, 7F, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15A, deOAc15B, 16F, 17F, 19A, 20A, 22F, 23A, 23B, 24F, 31, 33F en 35B). Hiervan is bekend dat ze bijdragen aan de pathogeniteit van pneumokokken bij volwassenen. Elk geactiveerd polysacharide-serotype is afzonderlijk geconjugeerd aan een dragereiwit (CRM₁₉₇) en wekt antilichamen op die zorgen voor betere opsonisatie, fagocytose en vernietiging van pneumokokken om te beschermen tegen pneumokokkenziekte. CAPVAXIVE wekt een T-celafhankelijke immuunrespons op. Dragereiwit-specifieke helper-T-cellen ondersteunen de specificiteit, functionaliteit en rijping van serotype-specifieke B-cellen.

De immuunrespons na natuurlijke blootstelling aan Streptococcus pneumoniae of na pneumokokkenvaccinatie kan worden bepaald door het meten van de opsonofagocytische activiteitrespons (OPA-respons). Hiermee worden functionele antilichamen beoordeeld. Deze antilichamen zijn in staat om pneumokokken-kapselpolysachariden te opsoniseren voor aanbieding aan fagocyten voor omsluiting en daaropvolgende vernietiging. De OPA-respons wordt beschouwd als een belangrijke alternatieve immunologische maatstaf voor bescherming tegen pneumokokkenziekte bij volwassenen. Specifieke drempelwaarden die correleren met bescherming bij volwassenen zijn niet vastgesteld. Er is een positieve correlatie tussen de OPA-respons en de anticapsulaire immunoglobuline G (IgG)-respons.

De serotype-specifieke immuunresponsen (OPA en IgG) voor de 21 serotypes in CAPVAXIVE en het kruisreactieve serotype 15B werden gemeten met behulp van een gevalideerde multiplex opsonofagocytische gehaltebepaling (MOPA) en pneumokokken-elektrochemiluminescentie-gehaltebepaling (Pn ECL-gehaltebepaling). Serotype 15C vertegenwoordigt de immuunrespons op de polysacharide deOAc15B, aangezien de moleculaire structuur van deOAc15B en 15C vergelijkbaar zijn.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Ervaring met klinische onderzoeken bij personen van 18 jaar en ouder

Er zijn 6 klinische fase 3-onderzoeken (Protocol 003, Protocol 004, Protocol 005, Protocol 006, Protocol 007 en Protocol 010) in Noord- en Zuid-Amerika, Europa, Azië-Oceanië en Afrika uitgevoerd. Hierin werd de immunogeniciteit van CAPVAXIVE onderzocht bij 8369 personen van 18 jaar en ouder. Hiervan kregen 5450 personen CAPVAXIVE. De deelnemers aan de fase 3-onderzoeken bestonden uit volwassenen in verschillende leeftijdsgroepen. Ongeveer 32 % was 18 tot en met 49 jaar, 32 % was 50 tot en met 64 jaar, 29 % was 65 tot en met 74 jaar en 8 % was 75 jaar of ouder. Van de gevaccineerden had 14 % eerder andere pneumokokkenvaccins gekregen. 33 % had risicofactoren voor pneumokokkenziekte, bijvoorbeeld alcoholisme, chronische hartziekte, chronische leverziekte, chronische longziekte (waaronder astma), diabetes, nieraandoeningen of roken. Ongeveer 4 % waren volwassenen die leven met hiv. Dit wordt in verband gebracht met een hoog risico op pneumokokkenziekte.

In elk onderzoek werd de immunogeniciteit 1 maand na vaccinatie beoordeeld aan de hand van serotype-specifieke OPA- en IgG-responsen.

Klinische onderzoeken bij volwassenen die niet eerder een pneumokokkenvaccin kregen

De werkzaamheid van CAPVAXIVE tegen invasieve pneumokokkenziekte en pneumonie bij volwassenen werd beoordeeld op basis van een vergelijking van immunogeniciteit met een goedgekeurd pneumokokkenvaccin (20‑valent pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV20) en PPSV23).

Protocol 003
In een dubbelblind onderzoek werden 2362 personen van 50 jaar en ouder die niet eerder een pneumokokkenvaccin hadden gekregen, gerandomiseerd naar behandeling met CAPVAXIVE of PCV20. De immuunrespons beoordeeld aan de hand van de geometrische gemiddelde titer (GMT)-ratio (CAPVAXIVE/PCV20) staat in tabel 2.

Vergeleken met PCV20 voldeed CAPVAXIVE aan het vooraf gedefinieerde statistische non-inferioriteitscriterium voor de 10 serotypes in beide vaccins. Dit werd beoordeeld aan de hand van de geometrisch gemiddelde titer (GMT)-ratio (CAPVAXIVE/PCV20), waarbij aan het statistische criterium voor non-inferioriteit werd voldaan als de ondergrens van het 2‑zijdige 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) ˃ 0,5 was. Vergeleken met PCV20 voldeed CAPVAXIVE aan het vooraf gedefinieerde superioriteitscriterium voor alle behalve één (15C) van de 11 extra serotypes in CAPVAXIVE. Dit werd beoordeeld aan de hand van de GMT-ratio (CAPVAXIVE/PCV20), waarbij aan het statistische superioriteitscriterium werd voldaan als de ondergrens van het 2‑zijdige 95 %-BI ˃ 2,0 was (zie tabel 2).

Tabel 2: Serotype-specifieke OPA-GMT's bij personen ≥ 50 jaar die niet eerder een pneumokokkenvaccin kregen (Protocol 003)

* De GMT's, GMT-ratio en het 95 %-BI werden geschat op basis van een beperkt model voor longitudinale gegevensanalyse.
^† Aan het criterium voor non-inferioriteit werd voldaan als de ondergrens van het 2-zijdige 95 %-BI voor de geschatte GMT-ratio (CAPVAXIVE/PCV20) ˃ 0,5 was.
^‡ Aan het superioriteitscriterium werd voldaan als de ondergrens van het 2-zijdige 95 %-BI voor de geschatte GMT-ratio (CAPVAXIVE/PCV20) ˃ 2,0 was.
N=Aantal gerandomiseerde en gevaccineerde personen; n=Aantal personen dat bijdroeg aan de analyse.

Vergeleken met PCV20 voldeed CAPVAXIVE aan het superioriteitscriterium voor 10 van de 11 extra serotypes (behalve 15C) in CAPVAXIVE. Dit werd beoordeeld door het percentage personen dat een ≥ 4‑voudige stijging in de OPA-responsen bereikte van prevaccinatie tot 1 maand na vaccinatie. Het superioriteitscriterium werd gedefinieerd als een verschil tussen CAPVAXIVE en PCV20 van ˃ 10 procentpunten.

'Immunobridging' bij personen van 18 tot en met 49 jaar die niet eerder een pneumokokkenvaccin kregen
In een dubbelblind onderzoek werden personen van 18 tot en met 49 jaar die niet eerder een pneumokokkenvaccin hadden gekregen, gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar CAPVAXIVE (N=200) of PCV20 (N=100). Om de OPA-responsen te beoordelen werd de groep van 18 tot en met 49 jaar die CAPVAXIVE kreeg (N=200) vergeleken met de groep van 50 tot en met 64 jaar (N=589) die ook CAPVAXIVE had gekregen.

CAPVAXIVE heeft bewezen vergelijkbare serotype-specifieke immuunresponsen op elk van de 21 vaccinserotypes op te leveren bij personen van 18 tot en met 49 jaar als bij personen van 50 tot en met 64 jaar. De ondergrens van het 2-zijdige 95 %-BI voor de GMT-ratio was namelijk voor elk serotype > 0,5 (zie tabel 3).

Tabel 3: Vergelijking tussen serotype-specifieke OPA-GMT's bij personen van 18-49 jaar en personen van 50-64 jaar die niet eerder een pneumokokkenvaccin kregen en die CAPVAXIVE kregen (Protocol 003)

* De GMT's, GMT-ratio en het 95 %-BI werden geschat op basis van een model voor longitudinale gegevensanalyse.
^† De conclusie van immunobridging was gebaseerd op de ondergrens van het 95 %-BI voor de geschatte GMT-ratio (18‑49 jaar / 50‑64 jaar) van > 0,5.
N=Aantal gerandomiseerde en gevaccineerde personen; n=Aantal personen dat bijdroeg aan de analyse.

Protocol 010
In een dubbelblind onderzoek werden 1484 personen van 50 jaar en ouder die niet eerder een pneumokokkenvaccin hadden gekregen, gerandomiseerd naar CAPVAXIVE of PPSV23. 46 % van de deelnemers was 50 tot en met 64 jaar, 54 % was 65 jaar of ouder en 10 % was 75 jaar of ouder. De immuunrespons beoordeeld aan de hand van de GMT-ratio (CAPVAXIVE/PCV20) staat in tabel 4.

Vergeleken met PPSV23 voldeed CAPVAXIVE aan het vooraf gedefinieerde statistische non-inferioriteitscriterium voor de 12 serotypes in beide vaccins. Dit werd beoordeeld aan de hand van de GMT-ratio (CAPVAXIVE/PPSV23), waarbij aan het statistische criterium voor non-inferioriteit werd voldaan als de ondergrens van het 2‑zijdige 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) ˃ 0,5 was. Vergeleken met PPSV23 voldeed CAPVAXIVE aan het vooraf gedefinieerde superioriteitscriterium voor de 9 extra serotypes in CAPVAXIVE. Dit werd beoordeeld aan de hand van de GMT-ratio (CAPVAXIVE/PPSV23), waarbij aan het statistische superioriteitscriterium werd voldaan als de ondergrens van het 2‑zijdige 95 %-BI ˃ 2,0 was (zie tabel 4).

Tabel 4: Serotype-specifieke OPA-GMT's bij personen van 50 jaar en ouder die niet eerder een pneumokokkenvaccin kregen (Protocol 010)

* De GMT's, GMT-ratio en het 95 %-BI werden geschat op basis van een beperkt model voor longitudinale gegevensanalyse.
^† Aan het criterium voor non-inferioriteit werd voldaan als de ondergrens van het 2-zijdige 95 %-BI voor de geschatte GMT-ratio (CAPVAXIVE/PPSV23) ˃ 0,5 was.
^‡ Aan het superioriteitscriterium werd voldaan als de ondergrens van het 2-zijdige 95 %-BI voor de geschatte GMT-ratio (CAPVAXIVE/PPSV23) ˃ 2,0 was.
N=Aantal gerandomiseerde en gevaccineerde personen; n=Aantal personen dat bijdroeg aan de analyse.

Vergeleken met PPSV23 voldeed CAPVAXIVE aan het superioriteitscriterium voor 8 van de 9 extra serotypes (behalve 15C) in CAPVAXIVE. Dit werd beoordeeld door het percentage personen dat een ≥ 4‑voudige stijging in de OPA-responsen bereikte van prevaccinatie tot 1 maand na vaccinatie. Het superioriteitscriterium werd gedefinieerd als een verschil tussen CAPVAXIVE en PPSV23 van ˃ 10 procentpunten.

Klinische onderzoeken bij volwassenen met eerdere pneumokokkenvaccinatie

Protocol 006
In een beschrijvend fase 3-onderzoek deden personen van 50 jaar en ouder mee die ten minste 1 jaar vóór deelname aan het onderzoek waren gevaccineerd met andere pneumokokkenvaccins. De proefpersonen werden gerandomiseerd naar behandeling met CAPVAXIVE of een ander pneumokokkenvaccin.

In alle 3 de cohorten was CAPVAXIVE immunogeen voor alle 21 serotypes in het vaccin. Dit werd beoordeeld aan de hand van serotype-specifieke OPA-GMT's. De OPA-GMT's waren in het algemeen vergelijkbaar bij de twee vaccinatiegroepen voor de gemeenschappelijke serotypes. Ze waren hoger in de CAPVAXIVE-groep voor de extra serotypes die alleen in CAPVAXIVE zitten.

Speciale populaties

Volwassenen die leven met hiv

Protocol 007
In een dubbelblind onderzoek namen 313 volwassenen deel die leven met hiv en die wel of geen eerdere pneumokokkenvaccinatie hadden gehad. Zij werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel CAPVAXIVE, 8 weken later gevolgd door placebo, ofwel PCV15, 8 weken later gevolgd door PPSV23 (PCV15+PPSV23). Bij de screening had 6,7 % van de gevaccineerde deelnemers een CD4+ T-celtelling ≥ 50 tot < 350 cellen/μl. 18,6 % had een CD4+-T-celtelling ≥ 350 tot < 500 cellen/μl en 74,7 % had een CD4+-T-celtelling ≥ 500 cellen/μl. 83 % had een niet-detecteerbare virale hiv-belasting (< 20 kopieën/ml).

CAPVAXIVE was immunogeen voor alle 21 serotypes in het vaccin. Dit werd 1 maand na vaccinatie met CAPVAXIVE beoordeeld aan de hand van serotype-specifieke OPA-GMT's. CAPVAXIVE wekte een immuunrespons op die over het algemeen vergelijkbaar was met die van PCV15+PPSV23 voor de 13 veel voorkomende serotypes. Voor de 8 extra serotypes in CAPVAXIVE was de immuunrespons hoger. Dit werd 1 maand na vaccinatie met CAPVAXIVE en 1 maand na vaccinatie met PCV15+PPSV23 beoordeeld aan de hand van OPA-GMT’s.

Volwassenen met een verhoogd risico op pneumokokkenziekte

Protocol 008
In een dubbelblind onderzoek namen 518 personen van 18 tot en met 64 jaar deel met een of meer vooraf gespecificeerde chronische medische aandoeningen die het risico op pneumokokkenziekte verhogen (diabetes mellitus, chronische hartziekte, chronische nierziekte, chronische leveraandoening en chronische longaandoening). Zij werden gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 naar ofwel CAPVAXIVE, 8 weken later gevolgd door placebo, ofwel PCV15, 8 weken later gevolgd door PPSV23 (PCV15+PPSV23). De deelnemers aan het onderzoek hadden vooraf geen andere pneumokokkenvaccins gekregen dan de standaard PCV’s voor kinderen.

CAPVAXIVE was immunogeen voor alle 21 serotypes in het vaccin. Dit werd 1 maand na vaccinatie met CAPVAXIVE beoordeeld aan de hand van serotype-specifieke OPA-GMT’s. CAPVAXIVE wekte een immuunrespons op die over het algemeen vergelijkbaar was met die van PCV15+PPSV23 voor de 13 gemeenschappelijke serotypes en hoger voor de 8 extra serotypes in CAPVAXIVE. Dit werd 1 maand na vaccinatie met CAPVAXIVE en 1 maand na vaccinatie met PCV15+PPSV23 beoordeeld aan de hand van OPA-GMT’s.

Pediatrische patiënten

Ervaring uit klinische onderzoeken bij kinderen en jongeren van 2 tot 18 jaar

Protocol 013
In een dubbelblind onderzoek werden 874 personen van 2 tot 18 jaar met een of meer vooraf gespecificeerde chronische medische aandoeningen waarvan bekend is dat ze het risico op pneumokokkenziekte verhogen en die minstens 8 weken voor inclusie een primair pneumokokkenvaccinatieschema hadden voltooid, gerandomiseerd in een 3:2-verhouding naar ofwel CAPVAXIVE of PPSV23. Van de gevaccineerde deelnemers hadden er 135 (15,4 %) alleen diabetes mellitus, 143 (16,4 %) alleen chronische hartziekte, 76 (8,7 %) alleen chronische nierziekte, 60 (6,9 %) alleen chronische leverziekte, 499 (57,1 %) alleen chronische longziekte, en 36 (4,1 %) hadden ≥ 2 aandoeningen met verhoogd risico. Immunogeniciteit werd beoordeeld aan de hand van OPA-GMT’s 1 maand na vaccinatie met CAPVAXIVE of PPSV23.

CAPVAXIVE voldeed aan het vooraf gedefinieerde statistische criterium voor non-inferioriteit vergeleken met PPSV23 voor de 12 serotypes in beide vaccins. Dit werd beoordeeld aan de hand van de GMT-ratio (CAPVAXIVE/PPSV23), waarbij aan het criterium voor non-inferioriteit werd voldaan als de ondergrens van het 2‑zijdige 95 %-BI > 0,5 was. CAPVAXIVE voldeed aan het vooraf gedefinieerde statistische criterium voor non-inferioriteit vergeleken met PPSV23 voor de 9 extra serotypes in CAPVAXIVE. Dit werd beoordeeld aan de hand van de GMT-ratio (CAPVAXIVE/PPSV23), waarbij aan het statistische criterium voor superioriteit werd voldaan als de ondergrens van het 2‑zijdige 95 %-BI > 2,0 was (zie Tabel 5).

Tabel 5: Serotype-specifieke OPA-GMT’s bij kinderen en jongeren van 2 tot 18 jaar met een verhoogd risico op pneumokokkenziekte (Protocol 013)

* GMT’s, GMT-ratio en 95 %-BI werden geschat met een beperkt longitudinaal data-analysemodel.
^† Een conclusie van non-inferioriteit voor de gemeenschappelijke serotypes werd gebaseerd op de ondergrens van het 2-zijdige 95 %-BI voor de geschatte GMT-ratio (CAPVAXIVE/PPSV23) van ˃ 0,5.
^‡ Een conclusie van superioriteit voor de extra serotypes in CAPVAXIVE vergeleken met PPSV23 was gebaseerd op de ondergrens van het 2-zijdige 95 %-BI voor de geschatte GMT-ratio (CAPVAXIVE/PPSV23) van ˃ 2,0.
N=Aantal gerandomiseerde en gevaccineerde personen; n=Aantal personen dat bijdroeg aan de analyse.

Niet van toepassing.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Natriumchloride (NaCl)
Histidine
Polysorbaat 20 (E432)
Zoutzuur (HCl, voor pH-aanpassing)
Water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit vaccin niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

3 jaar

Bewaren in de koelkast (2 °C ‑ 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Wanneer CAPVAXIVE uit de koelkast is gehaald, moet het zo snel mogelijk worden toegediend.

Stabiliteitsgegevens tonen aan dat CAPVAXIVE 96 uur stabiel is bij temperaturen tot 25 °C. Aan het einde van deze periode moet CAPVAXIVE worden gebruikt of weggegooid. Deze gegevens zijn uitsluitend bedoeld als richtlijn voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg in geval van tijdelijke temperatuurafwijkingen.

0,5 ml oplossing in een voorgevulde spuit (type I-glas) met een enkele dosis, met een plunjerstop (broombutylrubber) en een dopje (styreen butadieen- of isopreen-broombutylrubber).

Verpakkingsgrootten van 1 of 10 voorgevulde spuiten, zonder naald, met 1 losse naald of met 2 losse naalden per voorgevulde spuit.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

• Gebruik het vaccin zoals het geleverd is.
• Controleer vóór het prikken of de oplossing deeltjes bevat of verkleurd is. Gooi het vaccin weg als er deeltjes in zitten en/of als het verkleurd lijkt.
• Draai een naald met Luer-lock-aansluiting op de spuit. Draai met de klok mee totdat de naald stevig op de spuit zit.
• CAPVAXIVE mag alleen worden gegeven als intramusculaire injectie. Dit vaccin moet bij voorkeur worden gegeven in de deltaspier van de bovenarm. Vermijd hierbij injectie in of bij zenuwen en bloedvaten.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 maart 2025