Waarschuwingen
Indien één of meer van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren aanwezig zijn, moet met de vrouw besproken worden of CIBEL geschikt is.

In het geval van verergering of eerste optreden van één of meer van deze aandoeningen of risicofactoren dient de vrouw het advies te krijgen om contact op te nemen met haar arts, om te bepalen of het gebruik van CIBEL moet worden gestaakt.

Risico op veneuze trombo-embolie (VTE)
Het gebruik van ieder gecombineerd hormonaal anticonceptivum (CHC) verhoogt het risico op veneuze trombo-embolie (VTE), in vergelijking met geen gebruik.  Producten die levonorgestrel, norgestimaat (inclusief CIBEL) of norethisteron bevatten, zijn geassocieerd met het laagste risico op VTE.  De beslissing om CIBEL te gebruiken dient te worden genomen na een gesprek met de vrouw om te garanderen dat zij begrijpt wat het risico van VTE bij CIBEL is, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden en dat haar risico op VTE het hoogste is in het allereerste jaar van het gebruik.  Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is wanneer opnieuw gestart wordt met een CHC nadat het gebruik gedurende 4 weken of langer werd onderbroken.

Bij vrouwen die geen CHC gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ongeveer 2 van de 10.000 vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder).

Er wordt geschat dat van elke 10.000 vrouwen die een CHC gebruiken dat levonorgestrel bevat, ca. 6¹ vrouwen per jaar een VTE ontwikkelen.

De huidige gegevens laten zien dat het risico op VTE bij het gebruik van norgestimaatbevattende CHC’s vergelijkbaar is met het risico bij levonorgestrelbevattende CHC’s.

Het aantal VTE's per jaar is lager dan het verwachte aantal in vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling.
VTE kan in 1-2% van de gevallen een dodelijke afloop hebben.

Aantal gevallen van VTE per 10.000 vrouwen in één jaar

In extreem zelden voorkomende gevallen is het optreden van trombose in andere bloedvaten gemeld bij gebruiksters van een CHC, bijv. in hepatische, mesenteriale, renale of retinale venen en arteriën.

Risicofactoren voor VTE
Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum kan substantieel verhoogd zijn bij een vrouw met additionele risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie de tabel).

CIBEL is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft waardoor zij een hoog risico op veneuze trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico op VTE.  Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een CHC niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

__________________________________________________________________________________
1 Middelste punt van het bereik ('mid-point of range') van 5-7 per 10.000 vrouwjaren, op basis van een relatief risico voor levonorgestrelbevattende gecombineerde hormonale anticonceptiva versus niet-gebruik van ongeveer 2,3 tot 3,6

Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de progressie van veneuze trombose.

Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium (voor informatie over “Zwangerschap en borstvoeding” zie rubriek 4.6).

Symptomen van VTE (diepe veneuze trombose en longembolie)
Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt.

De volgende symptomen kunnen wijzen op diepe veneuze trombose (DVT):
–                  unilaterale zwelling van een been en/of voet of langs een ader in het been;
–                     pijn of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan of lopen;
–                     verhoogde temperatuur in het aangetaste been, rode of verkleurde huid op het been.

De volgende symptomen kunnen wijzen op longembolie (PE):
–                     plotseling ontstaan van onverklaarde kortademigheid of snelle ademhaling;
–                     plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë;
–                     scherpe pijn op de borst;
–                     ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid;
–                     snelle of onregelmatige hartslag.

Sommige van deze symptomen (bijv. “kortademigheid”, “hoesten”) zijn niet-specifiek en kunnen ten onrechte worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (bijv. luchtweginfecties).

Andere verschijnselen die kunnen wijzen op vasculaire occlusie zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat.

Als de occlusie in het oog is gelokaliseerd, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien tot progressie tot verlies van het gezichtsvermogen.  Soms kan verlies van het gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden.

Risico op arteriële trombo-embolie (ATE)
In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of cerebrovasculair accident (bijv. transiënte ischemische aanval, beroerte).  Arteriële trombo-embolische voorvallen kunnen een dodelijke afloop hebben.

Risicofactoren voor ATE
Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of van een CVA bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum is verhoogd bij vrouwen met risicofactoren (zie de tabel).  CIBEL is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige of meerdere risicofactoren voor ATE heeft waardoor zij een hoog risico op arteriële trombose heeft (zie rubriek 4.3).  Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een CHC niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Symptomen van ATE
Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt.
De volgende symptomen kunnen wijzen op een cerebrovasculair accident (CVA):
–                     plotseling verdoofd gevoel of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam;
–                     plotselinge moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie;
–                     plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen;
–                     plotselinge moeite met zien in één of beide ogen;
–                     plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak;
–                     bewustzijnsverlies of flauwvallen met of zonder epileptische aanval.
Symptomen van voorbijgaande aard suggereren dat het voorval een transiënte ischemische aanval (TIA) is. De volgende symptomen kunnen wijzen op een myocardinfarct (MI):
–                   pijn, ongemak, druk, of een zwaar, beklemd of vol gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen;
–                     ongemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag;
–                     vol gevoel, indigestie of naar adem snakken;
–                     transpireren, misselijkheid, braken of duizeligheid;
–                     extreme zwakte, angst of kortademigheid;
–                     snelle of onregelmatige hartslag.

Hepatische adenomen

In zeldzame gevallen zijn bij gebruiksters van combinatie-OAC’s goedaardige levertumoren gevonden en in nog zeldzamere gevallen kwaadaardige levertumoren. Deze tumoren hebben in geïsoleerde gevallen geleid tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen. Een hepatische tumor dient overwogen te worden in de differentiaaldiagnose wanneer zich ernstige pijn in de bovenbuik, leververgroting of tekenen van intra-abdominale hemorragie voordoet bij vrouwen die combinatie-OAC’s gebruiken.

Borstkanker
Een meta-analyse van 54 epidemiologische onderzoeken heeft laten zien dat bij gebruiksters die nu combinatie-OAC’s gebruiken een licht verhoogd relatief risico bestaat dat borstkanker wordt gediagnosticeerd (RR = 1,24).  Het waargenomen verhoogde risicopatroon zou het gevolg kunnen zijn van een vroegere diagnose van borstkanker bij gebruiksters van een combinatie-OAC, van de biologische effecten van combinatie-OAC’s, of van een combinatie van beide.  Van de overige borstkankers die worden gediagnosticeerd bij de huidige gebruiksters van combinatie-OAC's of bij vrouwen die de afgelopen 10 jaar combinatie-OAC's hebben gebruikt, is het waarschijnlijker dat ze in de borst gelokaliseerd zijn dan bij vrouwen die nooit combinatie-OAC’s hebben gebruikt.
Borstkanker komt weinig voor bij vrouwen onder de 40 jaar, ongeacht of ze combinatie-OAC’s gebruiken. Alhoewel dit achtergrondrisico bij het ouder worden toeneemt, is het verhoogde aantal diagnosen van borstkanker bij actuele en recente gebruiksters van een combinatie-OAC klein ten opzichte van het algehele risico op borstkanker (zie staafdiagram).
De belangrijkste risicofactor voor borstkanker bij gebruiksters van combinatie-OAC’s is de leeftijd waarop de vrouwen het gebruik ervan staken; hoe ouder de vrouw is bij het stoppen, hoe meer gevallen van borstkanker gediagnosticeerd worden. De duur van het gebruik is minder van belang en het bovenmatige risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na staking van het gebruik van het combinatie-OAC zodat er na 10 jaar geen bovenmatig risico meer lijkt te zijn.

De mogelijke toename van het risico op borstkanker moet met de gebruikster worden besproken en worden afgewogen tegen de voordelen van combinatie-OAC’s, waarbij rekening moet worden gehouden met het bewijs dat zij een aanzienlijke bescherming bieden tegen het risico op bepaalde andere vormen van kanker (bijvoorbeeld ovarium- en endometriumcarcinoom).

Cervixcarcinoom
Sommige epidemiologische studies hebben een verhoogd risico op cervixcarcinoom aangetoond bij vrouwen die combinatie-OAC’s langdurig gebruikt hebben (> 5 jaar). Er blijft echter verdeeldheid bestaan over de vraag in hoeverre deze bevinding kan worden toegeschreven aan het verstorend effect van seksueel gedrag en andere factoren zoals het humaan papillomavirus (HPV).

Andere tumoren
Met het gebruik van de hoger gedoseerde combinatie-OAC’s (50 μg ethinylestradiol) is het risico op endometrium- en ovariumcarcinoom verminderd. Of dit tevens geldt voor laaggedoseerde combinatie-OAC’s, moet nog bevestigd worden.

Overige aandoeningen
•      Bij vrouwen met hypertriglyceridemie of een positieve familieanamnese voor hypertriglyceridemie kan bij gebruik van CHC’s een verhoogd risico op pancreatitis bestaan.
•      Hoewel bij veel vrouwen die een CHC gebruiken geringe verhogingen van de bloeddruk zijn gemeld, zijn klinisch relevante bloeddrukstijgingen zeldzaam. Er is geen verband vastgesteld tussen het gebruik van CHC’s en klinische hypertensie. Indien zich echter tijdens het gebruik van een CHC een aanhoudende, klinisch relevante hypertensie ontwikkelt, dient de arts voorzichtigheidshalve de CHC te laten staken en de verhoogde bloeddruk te behandelen.  Indien dit passend wordt geacht, mag het gebruik van het CHC worden hervat als met een bloeddrukverlagende behandeling normale bloeddrukwaarden bereikt kunnen worden.
•      Van de volgende aandoeningen is gemeld dat deze kunnen optreden of verslechteren tijdens zowel de zwangerschap als het gebruik van CHC’s, maar er is geen eenduidig bewijs dat er een verband bestaat met het gebruik van CHC’s: geelzucht en/of pruritus in verband met cholestase; de vorming van galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematosus; hemolytisch-uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis; gehoorverlies in verband met otosclerose; ernstige depressie of eerder doorgemaakte depressies.
•      Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem induceren of verergeren.

• Depressieve stemming en depressie zijn bekende bijwerkingen van het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.8). Depressie kan ernstig zijn en is een bekende risicofactor voor
  suïcidaal gedrag en zelfmoord. Vrouwen moet worden aanbevolen om contact met hun arts op te
  nemen in geval van stemmingswisselingen en symptomen van depressie, ook kort na aanvang van de behandeling.

•      Bij acute of chronische leverfunctiestoornissen kan het noodzakelijk zijn het gebruik van het CHC te staken totdat de leverwaarden genormaliseerd zijn. Alvorens een CHC toe te dienen moeten er ten minste drie maanden verstrijken vanaf het moment dat de leverfunctietests weer normaal zijn geworden na een eventuele hepatitis. Staking van het gebruik van CHC’s is noodzakelijk wanneer cholestatische icterus recidiveert nadat deze klacht zich voor het eerst heeft voorgedaan tijdens de zwangerschap of eerder gebruik van geslachtshormonen. Galblaasaandoeningen, waaronder cholecystitis en cholelithiasis, zijn in verband gebracht met het gebruik van CHC’s.
•      Hoewel combinatie-OAC’s een effect op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie kunnen hebben, is er geen bewijs voor de noodzaak om het behandelingsregime te wijzigen bij diabetespatiënten die laaggedoseerde gecombineerde orale anticonceptiva gebruiken (die
< 0,05 μg ethinylestradiol bevatten).  Diabetespatiënten die een combinatie-OAC gebruiken, moeten echter met name in de eerste gebruiksmaanden onder zorgvuldige controle blijven
•      Verergering van epilepsie, de ziekte van Crohn en ulceratieve colitis zijn in verband gebracht met het gebruik van CHC’s.
•      Chloasma kan een enkele maal optreden, met name bij vrouwen met chloasma gravidarum in de anamnese. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of ultraviolette straling te vermijden zolang zij een CHC gebruiken.

Deze informatie moet worden meegewogen bij het voorschrijven van deze CHC. Bij de advisering over de keuze van de anticonceptiemethode(n) moet rekening worden gehouden met alle bovenstaande informatie.

Medisch onderzoek/consultatie
Voordat met CIBEL wordt begonnen en ook wanneer het gebruik na een onderbreking wordt hervat, moet een volledige anamnese (inclusief familiegeschiedenis) worden afgenomen en moet zwangerschap worden uitgesloten. De bloeddruk moet worden gemeten en er moet een lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd, op geleide van contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4).  Het is belangrijk om de vrouw attent te maken op de informatie over veneuze en arteriële trombose, met inbegrip van het risico van CIBEL ten opzichte van andere gecombineerde hormonale anticonceptiva, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in het geval van een vermoede trombose.

De vrouw moet ook worden geïnstrueerd om de bijsluiter goed te lezen en zich te houden aan het gegeven advies.  De frequentie en aard van de onderzoeken dienen gebaseerd te zijn op gangbare praktijkrichtlijnen en op individuele basis te worden aangepast.

Vrouwen dienen erop te worden gewezen dat orale anticonceptiva niet beschermen tegen hiv-infecties (aids) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen.

Verminderde werkzaamheid
De werkzaamheid van CHC’s kan verminderd zijn in geval van vergeten tabletten (zie rubriek 4.2), braken (zie rubriek 4.2) of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Onregelmatigheden bij het bloeden: Bij alle CHC’s kan zich onregelmatig bloedverlies (spotting of doorbraakbloedingen) voordoen, met name tijdens de eerste gebruiksmaanden.  Daarom is beoordeling van onregelmatig bloedverlies pas zinvol na een aanpassingsperiode van ongeveer 3 cycli.

Als het onregelmatige bloedverlies aanhoudt of optreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, moet rekening gehouden worden met niet-hormonale oorzaken en zijn passende diagnostische maatregelen geïndiceerd om maligniteit of zwangerschap uit te sluiten. Curettage kan eveneens hieronder vallen.

Bij sommige vrouwen kan de onttrekkingsbloeding uitblijven tijdens de tabletvrije periode. Als de vrouw de CHC heeft ingenomen volgens de aanwijzingen in rubriek 4.2, is het onwaarschijnlijk dat zij zwanger is. Als het CHC echter niet volgens de aanwijzingen is ingenomen in de periode voorafgaand aan de eerste uitgebleven onttrekkingsbloeding of als er twee keer geen onttrekkingsbloeding optreedt, moet zwangerschap worden uitgesloten voordat het gebruik van het CHC wordt voortgezet.

Hulpstoffen
De tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Let op: controleer de voorschrijvingsinformatie van de geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend om eventuele interacties vast te stellen.

Pharmacodynamische interacties
Tijdens klinische studies met patiënten die werden behandeld voor hepatitis C-virusinfecties (HCV) met medicijnen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten met of zonder ribavirin, kwamen transaminase (ALAT)-verhogingen meer dan 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiolbevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (CHC’s). Bovendien werden bij patiënten die werden behandeld met glecaprevir / pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir verhogingen in ALT-waarden waargenomen bij vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die ethinyloestradiol bevatten, zoals CHC’s (zie rubriek 4.3).

Daarom moeten gebruiksters van CIBEL op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen (bijv. anticonceptiva met alleen progestageen of niet-hormonale methoden) voordat de behandeling met deze combinatiekuur wordt gestart. CIBEL kan 2 weken na afloop van de behandeling met deze combinatiekuur worden hervat.

Invloed van andere geneesmiddelen op CIBEL
Interacties kunnen optreden met geneesmiddelen die microsomale enzymen induceren welke kunnen leiden tot een verhoogde klaring van geslachtshormonen en welke kunnen leiden tot doorbraakbloeding en/of falen van anticonceptiemiddelen.

Beleid
Al na enkele dagen van behandeling kan een inductie van de enzymen worden gezien. De maximale enzymeninductie wordt in het algemeen na enkele weken gezien. Na afloop van het toedienen van het medicijn houdt de enzymeinductie nog ca. 4 weken aan.

Korte-termijnbehandeling
Vrouwen die in behandeling zijn met enzym-inducerende geneesmiddelen moeten tijdelijk een barrièremethode of een andere anticonceptiemethode gebruiken naast het combinatie-OAC. De barrièremethode moet worden gebruikt tijdens de hele gelijktijdige behandeling en nog 28 dagen na het stoppen van de behandeling.

Als gelijktijdige geneesmiddelentoediening verder reikt dan het einde van de tabletten in de combinatie-AOC-strip, moet de volgende combinatie-AOC-strip direct na de voorgaande worden begonnen zonder de gebruikelijke tabletvrije interval.

Lange-termijnbehandeling
Vrouwen die een lange-termijnbehandeling ondergaan met enzym-inducerende actieve stoffen wordt een andere betrouwbare, niet-hormonale anticonceptiemethode aangeraden.

De volgende interacties zijn gemeld in de literatuur.

Stoffen die de klaring van combinatie-OAC's verhogen (verminderde werkzaamheid van combinatie-OAC's door enzym-inductie), bijv.: barbituraten, bosentan, carbamazepine, fenytoïne, primidon, rifampicine, en hiv-medicatie ritonavir, nevirapine en efavirenz en mogelijk ook felbamaat, griseofulvine, oxcarbazepine, topiramaat en producten die het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.

Stoffen met variabele effecten op de klaring van combinatie-OAC’s
Veel combinaties van hiv-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers, waaronder combinaties met HCV-proteaseremmers kunnen, wanneer gelijktijdig toegediend met combinatie-OAC’s, de plasmaconcentraties van oestrogeen of progestagenen verhogen of verlagen. In sommige gevallen kan het netto-effect van deze veranderingen klinisch relevant zijn.

Daarom moet de voorschrijfinformatie van hiv/HCV-geneesmiddelen die gelijktijdig worden toegediend, worden geraadpleegd om mogelijke interacties vast te stellen en alle daarmee samenhangende aanbevelingen. In geval van twijfel dient een extra barrièrevormende anticonceptiemethode te worden gebruikt door vrouwen die een behandeling ondergaan met een proteaseremmer of niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers.

Stoffen die de klaring van combinatie-OAC’s verlagen (enzymremmers)
De klinische relevantie van mogelijke interacties met enzymremmers blijft onbekend.
Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers kan de plasmaconcentraties van oestrogenen of progestagenen of beide verhogen.
Etoricoxibdoseringen van 60 tot 120 mg/dag lieten respectievelijk een 1,4- tot 1,6-voudige verhoging van de plasmaconcentratie van ethinylestradiol zien, wanneer gelijktijdig ingenomen met een gecombineerd hormonaal anticonceptivum dat 0,035 mg ethinylestradiol bevatte.

Effecten van CIBEL op andere geneesmiddelen
Orale anticonceptiemiddelen kunnen invloed hebben op het metabolisme van bepaalde andere actieve stoffen. Daardoor kunnen plasma- en weefselconcentraties hetzij toenemen (bijv. ciclosporine) of afnemen (bijv. lamotrigine).

Klinische gegevens suggereren dat ethinylestradiol de klaring van CYP1A2-substraten remt met als gevolg een lichte (bv. theofylline) of matige (bv. tizanidine) verhoging in de plasmaconcentratie.

Laboratoriumtests
Het gebruik van anticonceptiesteroïden kan invloed hebben op bepaalde laboratoriumtests, waaronder biochemische parameters van lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctie, plasmaspiegels van (carrier-) eiwitten, bijv. corticosteroïdenbindende globuline- en lipide-/lipoproteïnefracties, parameters van koolhydraatmetabolisme en parameters van coagulatie en fibrinolyse. Veranderingen blijven in het algemeen binnen het normale laboratoriumbereik.

Het folaatgehalte van het serum kan door orale anticonceptietherapie worden verlaagd. Dit kan van klinische betekenis zijn als een vrouw kort na het stoppen met orale anticonceptiemiddelen zwanger wordt.

Zwangerschap
Als zwangerschap optreedt tijdens het gebruik van CIBEL, moet verdere inname worden gestopt. Uit de meeste epidemiologische onderzoeken is echter geen verhoogd risico op geboortedefecten gebleken bij kinderen van vrouwen die voorafgaand aan de zwangerschap ethinylestradiolbevattende combinatie-AOC's gebruikten, noch een teratogeen effect bij onbedoeld gebruik van ethinylestradiolbevattende combinatie-AOC’s vroeg in de zwangerschap. Het verhoogde risico op VTE tijdens de postpartumperiode moet bij het opnieuw starten van CIBEL in overweging worden genomen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Borstvoeding
Het geven van borstvoeding kan worden beïnvloed door combinatie-OAC’s omdat deze de kwantiteit kan verminderen en de samenstelling van moedermelk kan veranderen. Daarom moet het gebruik van combinatie-OAC's in het algemeen niet worden aanbevolen tot de borstvoedinggevende moeder het kind compleet van de borstvoeding heeft afgewend.  Kleine hoeveelheden van de anticonceptiesteroïden en/of hun metabolieten kunnen worden uitgescheiden met de melk bij gebruik van combinatie-AOC's. Deze hoeveelheden kunnen invloed hebben op het kind.

Vruchtbaarheid
CIBEL is geïndiceerd voor het voorkomen van zwangerschap. Voor informatie over het terugkeren van fertiliteit, zie rubriek 5.1.

CIBEL heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er zijn geen meldingen van ernstige schadelijke gevolgen van een overdosis van orale anticonceptiva. Symptomen die kunnen optreden zijn misselijkheid, braken en - bij jonge meisjes - een lichte vaginale bloeding.  Er bestaat geen antidotum en verdere behandeling is symptomatisch.

Farmacotherapeutische categorie: progestativa en oestrogenen in vaste combinatie, ATC-code: G03AA11
Werkingsmechanisme
CIBEL werkt door de onderdrukking van gonadotrofine door de oestrogene en progestationele werking van ethinylestradiol en norgestimaat.
De contraceptieve werking van CIBEL is gebaseerd op de interactie tussen verschillende factoren. De belangrijkste van deze factoren zijn de remming van de ovulatie en veranderingen in het endometrium. 

Farmacodynamische effecten
Studies van receptor- en geslachtshormoonbindende globuline (SHBG) hebben, evenals studies bij dieren en mensen, aangetoond dat zowel norgestimaat (NGM) als norelgestromin, de belangrijkste serummetaboliet van norgestimaat na orale toediening, een hoge progestationele activiteit vertoont met een minimale intrinsieke androgene werking, wat de selectieve werking van Norgestimate/Ethinylestradiol illustreert. Norgestimaat, in combinatie met ethinylestradiol, werkt de oestrogeen-geïnduceerde toename van SHBG niet tegen, waardoor er een lager niveau van vrij testosterone in het serum ontstaat, vergeleken met de basislijn.

  Norgestimaat

Absorptie: Norgestimaat wordt na de orale inname snel geabsorbeerd. Na enkelvoudige of meervoudige (drie cycli) toediening van norgestimaat/ethinylestradiol blijven de serumconcentraties van norgestimaat onder de kwantificatielimiet van de test (0,1 ng/mL). Metabolieten van norgestimaat, norelgestromin en norgestrel worden gevonden in meetbare concentraties in circulatie, waarbij de maximale serumniveaus ongeveer 1,5 uur na toediening worden bereikt. Toename in Cmax en AUC voor norelgestromin staat in proportie tot de dosis na toediening van 180 tot 0,250 mg norgestimaat.

Distributie: Norelgestromin en norgestrel zijn sterk (>97%) gebonden aan de plasma-eiwitten Norelgestromin is gebonden aan albumine maar niet aan SHBG, terwijl norgestrel primair verbonden is aan SHBG maar veel minder aan albumin.

Studies hebben aangetoond dat het gebrek aan binding van norelgestromin aan SHBG uniek is vergeleken met andere progestagenen in orale anticonceptiva en een belangrijke rol speelt aan het verbeteren van zijn biologische activiteit. Daarentegen is de norgestrel die uit het norgestimaat wordt gevormd, grotendeels gebonden aan SHBG, wat zijn biologische activiteit beperkt.

Biotransformatie: Norgestimaat wordt snel gemetaboliseerd door first-pass (darm en/of lever)
mechanismen naar norelgestromin (piekserumconcentraties waargenomen binnen 2 uur) en norgestrel, die beide farmacologisch actieve progestagenen zijn.

Eliminatie: Zowel norelgestromin en norgestrel worden vervolgens gemetaboliseerd en de metabolieten worden afgevoerd via de urine en de feces. De eliminatiehalfwaardetijden bij steady-state waren 24,9 uur voor norelgestromin en 45 uur voor norgestrel. Na toediening van 14C-norgestimaat werd 47% van de toegediende radioactiviteit in de urine geëlimineerd en 37% in de ontlasting.

Steady-state-pharmacokinetiek: Na toediening van 0,250 mg norgestimaate/0,035 mg ethinylestradiol was het gemiddelde AUC 0-24 bij steady-state, gebaseerd op niet-SHBG-gebonden serumniveaus, 18,1 h·ng/mL voor norelgestromin en 3,64 h·ng/mL voor norgestrel. De AUC voor norgestrel na toediening van 0,250 mg norgestimaat/0,035 mg ethinylestradiol, komt overeen met de blootstelling na een dosis levonorgestrel van ongeveer 30 microgram in combinatie met ethinylestradiol.

Ethinylestradiol

Absorptie: ethinylestradiol wordt na orale inname snel opgenomen. De serumconcentraties van ethinylestradiol zijn binnen 0,5 uur na dosering meetbaar en bereiken ongeveer 1,2 uur na dosering een piekniveau.

Distributie: Ethinylestradiol wordt sterk gebonden aan serumalbumine.

Biotransformatie: Ethinylestradiol wordt gemetaboliseerd tot verschillende gehydroxyleerde metabolieten en hun glucuronide- en sulfaatconjugaten.

Eliminatie: Ethinylestradiol wordt vervolgens gemetaboliseerd en de metabolieten worden afgevoerd via de urine en de feces. De eliminatiehalfwaardetijdwaarden bij steady-state waren van 10 tot 15 uur voor ethinylestradiol.

Afgezien van de verwachte effecten op de voortplanting duiden niet-klinische gegevens niet op specifieke risico's voor mensen wanneer het product volgens de doseerinstructies wordt gebruikt. Deze conclusie is gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en reproductietoxiciteit. Het moet echter in gedachten worden gehouden dat sekssteroïden het risico op groei van bepaalde hormoonafhankelijke weefsels en tumoren kunnen bevorderen.

lactose
magnesiumstearaat (E470b)
gepregelaatiniseerd zetmeel
crospovidon (E1202)
indigotine (E132)

Niet van toepassing.

2 jaar

Bewaren beneden 25°C.
De blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Strip van PVC/PVDC/aluminiumfolie. Elke strip bevat 21 tabletten.
De buitenverpakking bevat 1x21, 3x21, 6x21 of 13x21 tabletten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28/09/2020
Datum van verlenging van de vergunning: 20/12/2024