Melatonine kan slaperigheid veroorzaken. Daarom moet melatonine met voorzichtigheid worden gebruikt in situaties waarin slaperigheid een risico voor de patiëntveiligheid kan vormen.

Ouderen
Het blootstellingsniveau aan melatonine na orale toediening is vergelijkbaar tussen jongvolwassenen en personen van middelbare leeftijd. Het is niet duidelijk of significant oudere personen extra gevoelig zijn voor exogeen melatonine. Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van deze leeftijdsgroep. Individuele dosering wordt aangeraden.

Auto-immuunziekten
Er zijn incidentele gevallen beschreven van exacerbatie van een auto-immuunziekte bij patiënten die melatonine gebruikten. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende het gebruik van melatoninetabletten bij patiënten met een auto-immuunziekte. Melatonine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een auto-immuunziekte.

Epilepsie
Van melatonine is gemeld dat het een stijging, daling of geen effect veroorzaakt in de frequentie van de aanvallen. Vanwege de onzekerheid over het effect van melatonine op epileptische aanvallen is enige voorzichtigheid geboden bij het gebruik bij personen met epilepsie.

Diabetes
Beperkte gegevens suggereren dat wanneer melatonine wordt ingenomen rondom de inname van een koolhydraatrijke maaltijd, dit de bloedglucoseregulatie gedurende enkele uren kan verstoren.
Melatoninetabletten moeten minimaal 2 uur vóór en 2 uur na een maaltijd worden ingenomen; idealiter minimaal 3 uur na een maaltijd bij personen met een significant gestoorde glucosetolerantie of diabetes.

Farmacokinetische interacties
Melatonine wordt voornamelijk door CYP1A-enzymen gemetaboliseerd. Interacties tussen melatonine en andere werkzame stoffen die CYP1A-enzymen beïnvloeden, zijn daarom mogelijk.

CYP1A2-remmers
CYP1A2-remmers kunnen de plasmaconcentratie van melatonine aanzienlijk verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die worden behandeld met fluvoxamine, omdat dit geneesmiddel het gehalte van melatonine verhoogt (17 keer zo hoge AUC en 12 keer zo hoge Cmax in serum) door het metabolisme ervan via CYP1A2 en CYP2C19 te remmen. Deze combinatie moet worden vermeden.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die worden behandeld met oestrogenen (bijv. hormonale anticonceptiemiddelen of hormoonsubstitutietherapie), die het gehalte van melatonine verhogen (een 4–5-voudige verhoging voor gecombineerde anticonceptiva met ethinylestradiol en gestageen).

Door interactie met matige CYP1A2-remmers wordt een stijging van de plasmaconcentratie van melatonine verwacht. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten die 5- of 8-methoxypsoraleen (5- of 8-MOP), cimetidine of cafeïne gebruiken.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die cimetidine gebruikt, omdat dit middel het gehalte van melatonine in plasma verhoogt door het metabolisme ervan te remmen.

CYP1A2-inductoren
CYP1A2-inductoren kunnen de plasmaconcentratie van melanine doen dalen.
Dosisaanpassing van melatonine kan nodig zijn als het gelijktijdig wordt gegeven met de volgende CYP1A2-inductoren: carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, omeprazol en het roken van sigaretten (gehalveerde blootstelling in vergelijking met 7 dagen niet roken).

Farmacodynamische interacties
Adrenerge agonisten/antagonisten, opiaatagonisten/-antagonisten, antidepressiva, prostaglandineremmers, tryptofaan en alcohol beïnvloeden de endogene melatoninesecretie in de epifyse, maar hebben geen invloed op het metabolisme van melatonine. Het is niet bekend of deze interacties klinisch significant zijn.

Alcohol
Alcohol mag niet gelijktijdig met melatonine worden gebruikt, aangezien het mogelijk het effect van melatonine op de slaap vermindert.

Nifedipine
Melatonine kan het hypotensieve effect van nifedipine verminderen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met melatonine en dosisaanpassing van nifedipine kan nodig zijn. Aangezien het niet bekend is of dit een klassenbreed effect is, moet melatonine met voorzichtigheid worden gecombineerd met andere calciumantagonisten.

Warfarine
In casereports is gemeld dat gelijktijdig gebruik van melatonine en vitamine K-antagonisten als warfarine kan leiden tot een verhoogde of juist verlaagde protrombinespiegel. Ook toonde een onderzoek verlaagde spiegels van factor VIII-C en fibrinogeen aan. Combinatie van warfarine en andere vitamine K-antagonisten met melatonine kan dosisaanpassing van de anticoagulantia noodzakelijk maken en dient te worden vermeden.

Benzodiazepinegerelateerde hypnotica
Melatonine kan de sedatieve eigenschappen van aan benzodiazepine gerelateerde hypnotica zoals zolpidem versterken. Gelijktijdig gebruik met melatonine moet worden vermeden.

NSAID’s
Prostaglandinesyntheseremmers (NSAID’s) zoals acetylsalicylzuur en ibuprofen die ‘s avonds worden ingenomen, kunnen het niveau van endogeen melatonine onderdrukken. Toediening van NSAID’s in de avond dient zo mogelijk te worden vermeden.

Bètablokkers
Bètablokkers kunnen endogeen melatonine onderdrukken en dienen daarom ‘s ochtends toegediend te worden.

Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van melatonine bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek is onvolledig wat betreft effecten op de zwangerschap, embryofoetale ontwikkeling, bevalling en postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Exogeen melatonine passeert bij mensen snel de placenta. Daar klinische gegevens ontbreken, wordt behandeling met Melatonin Orifarm van zwangere vrouwen en vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptiva gebruiken, afgeraden.

Borstvoeding
Gegevens uit dieronderzoek wijzen op overdracht van melatonine van het moederdier naar de foetus via de placenta of in de melk. Endogeen melatonine is ook gemeten in de borstvoeding van vrouwen en dus wordt exogeen melatonine hoogstwaarschijnlijk ook in de moedermelk uitgescheiden. Melatonine wordt daarom niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid
Eer zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het effect van melatonine op de vruchtbaarheid bij mensen. Hoge doses melatonine en langer dan geïndiceerd gebruik kan de vruchtbaarheid bij mensen in gevaar brengen.

Melatonine heeft matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Melatonine kan slaperigheid veroorzaken en moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt in situaties waarin slaperigheid een veiligheidsrisico kan vormen.

De meest gemelde tekenen en symptomen van een overdosis oraal ingenomen melatonine zijn: slaperigheid, hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid.

In de literatuur zijn dagelijkse doses gemeld van 20-50 mg evenals 300 mg gedurende periodes van maximaal 2 jaar, zonder klinisch significante bijwerkingen.

Van één dosis van 250 mg, 4 maal daags ingenomen gedurende 25-30 dagen, werd alleen gemeld dat dit leidde tot sufheid/slaperigheid. Bovendien was in verschillende gevallen van gerapporteerde overdosering de meest gemelde bijwerking lichte tot matige somnolentie.

Na doses van 3,0-6,6 g gedurende 15-36 dagen meldden 6 van de 11 patiënten somnolentie overdag en meldden 4 van de 11 patiënten buikkramp, diarree of migrainehoofdpijn.

Klaring van de werkzame stof vindt naar verwachting binnen 12 uur na opname plaats. Een arts dient te beslissen of er standaardmaatregelen voor overdosering moeten worden getroffen.

Farmacotherapeutische categorie: hypnotica en sedativa, melatonine-receptoragonisten, ATC-code: N05CH01.

Melatonine is een hormoon dat door de glandula pinealis wordt geproduceerd. Qua structuur is het verwant aan serotonine. De melatoninesecretie stijgt kort na het invallen van de duisternis, bereikt zijn piek tussen 2 en 4 uur ‘s nachts, om in de tweede helft van de nacht weer te dalen. Melatonine is betrokken bij de synchronisatie van het circadiaan ritme en de aanpassing aan de licht-donker-cyclus. Melatonine wordt ook in verband gebracht met een sedatief effect en een verhoogde slaapneiging.

Werkingsmechanisme
Er wordt aan genomen dat de werking van melatonine op de MT1- en MT2-receptoren bijdraagt aan het effect op de slaap, doordat deze receptoren een rol spelen bij de regulatie van het circadiaan ritme en de slaap.

Farmacodynamische effecten
Melatonine heeft een slaapopwekkend/sedatief effect en verhoogt de neiging tot slapen. Wanneer melatonine vroeger of later dan de nachtelijke piek in melatonine-uitscheiding wordt toegediend, dan kan dit het circadiaan ritme van melatonine-uitscheiding respectievelijk versnellen of vertragen.
Wanneer melatonine rond bedtijd (tussen 22:00 uur en 00:00 uur) op de plaats van bestemming wordt ingenomen na een snelle reis door verschillende tijdzones (vliegreis), versnelt het de hersynchronisatie van het circadiaan ritme van de ‘vertrektijd’ naar de ‘bestemmingstijd’, en verbetert het de symptomen die bekend staan als jetlag, die het gevolg zijn van een desynchronisatie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Typische symptomen van jetlag zijn slaapstoornissen, moeheid overdag en vermoeidheid, maar ook lichte cognitieve stoornis, prikkelbaarheid en maag-darmstoornissen kunnen voorkomen.

Een jetlag is erger naarmate meer tijdzones worden gepasseerd, en is meestal erger bij reizen naar het oosten.

Uit 8 van 10 klinische onderzoeken is gebleken dat melatonine, ingenomen rondom de gewenste bedtijd op de bestemming (22:00 uur tot 00:00 uur), een jetlag van het doorkruisen van 6 of meer tijdzones verminderde. Het voordeel is vermoedelijk groter naarmate er meer tijdzones doorkruist worden, en kleiner bij vluchten naar het westen. Dagelijkse melatoninedoses tussen de 0,5 en 5 mg hebben een vergelijkbare werking, behalve dat personen sneller in slaap vallen en beter slapen na 5 mg dan na 0,5 mg.

Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat melatonine de door de patiënt beoordeelde algemene symptomen van jetlag met ~ 44 % vermindert en dat het de duur van een jetlag verkort. In 2 onderzoeken van vluchten door 12 tijdzones verminderde melatonine de duur van de jetlag effectief met ~ 33 %. Op de bestemming mag melatonine niet worden ingenomen vóór 20:00 uur of na 04:00 uur, omdat een incorrect getimede inname van melatonine mogelijk geen of een nadelig effect heeft op de hersynchronisatie van het circadiaan ritme / de jetlag.

Bijwerkingen die in onderzoeken naar jetlag werden gemeld bij doses melatonine van 0,5 tot 8 mg waren meestal licht van aard, en vaak moeilijk te onderscheiden van jetlagsymptomen. Tijdelijk sufheid/sedatie, hoofdpijn en duizeligheid/desoriëntatie werden gemeld; dit zijn dezelfde bijwerkingen, plus misselijkheid, als die gewoonlijk verband houden met kortdurend gebruik van melatonine in beoordelingen van de veiligheid van melatonine bij mensen.

Pediatrische patiënten
Behandeling met melatonine werd onderzocht in een 4 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, uitgevoerd onder 105 kinderen tussen de 6 en 12 jaar, met ADHD en chronische insomnia bij het inslapen. Deelnemers kregen melatonine (3 mg bij een lichaamsgewicht < 40 kg [n = 44]; of 6 mg bij een gewicht > 40 kg [n = 9]) als tabletten met directe afgifte, of placebo.
De gemiddelde actigrafische schatting van de tijd tot inslapen verbeterde met 26,9 ± 47,8 minuten bij melatonine, terwijl er bij placebo een vertraging optrad van 10,5 ± 37,4 minuten (p < 0,0001). Bij 48,8 % van de kinderen die melatonine kregen was een verkorting van de tijd tot inslapen te zien van > 30 minuten, vergeleken met 12,8 % met placebo (p = 0,001). De gemiddelde totale slaaptijd nam toe met 19,8 ± 61,9 minuten bij melatonine en nam af met 13,6 ± 50,6 minuten bij placebo (p = 0,01). In de melatoninegroep was een daling in de slaaplatentie te zien vergeleken met de placebogroep (p = 0,001) en een stijging in de slaapefficiëntie (p = 0,01). De gemiddelde score voor het item ‘moeite met inslapen’ in het slaaplogboek daalde met 1,2 ± 1,3 punten (35,3 % t.o.v. baseline) in de melatoninegroep en met 0,1 ± 0,8 punten (4,3 % t.o.v. baseline) in de placebogroep (p < 0,0001).
Er was geen significant effect op gedrag, cognitie en kwaliteit van leven. Er waren geen door bijwerkingen veroorzaakte stopzettingen of terugtrekkingen.

Absorptie
In 2 onderzoeken is de absolute biologische beschikbaarheid van melatonine geschat op gemiddeld 13 % van de via een oplossing toegediende dosis en 14-16 % van de via tabletten toegediende dosis. De maximumconcentratie van oraal toegediende melatonine wordt bereikt na 15-90 minuten (mediane t_max = 52 min.).

De maximale concentratie van en blootstelling aan melatonine na orale dosering van tabletten stijgt evenredig aan de dosis van 0,25 tot 10 mg.

Gegevens over het farmacokinetische effect van de inname van voedsel op of rond de tijd van inname van melatonine zijn beperkt, maar wijzen erop dat gelijktijdige inname van voedsel de absorptie met bijna een factor 2 kan verhogen. Voedsel blijkt een beperkt effect te hebben op de t_max voor melatonine met directe afgifte. Naar verwachting heeft dit geen negatieve gevolgen voor de werkzaamheid of veiligheid van Melatonin Orifarm, maar het wordt aanbevolen geen voedsel te eten in de periode van ongeveer 2 uur voor tot 2 uur na de inname van melatonine.

Distributie
De plasma-eiwitbinding van melatonine in vitro is ongeveer 60 %.

Biotransformatie
Melatonine wordt voornamelijk geëlimineerd door hydroxylering tot 6-hydroxymelatonine in de lever, hoofdzakelijk gemedieerd door CYP1A2 (in mindere mate door CYP1A1). Er treedt kwantitatief minder belangrijke O-demethylering op tot N-acetyl-5-hydroxytryptamine, gemedieerd door CYP2C19. Melatoninemetabolieten worden voornamelijk via de urine uitgescheiden, ~ 90 % als sulfaat- en glucuronideconjugaten van 6-hydroxymelatonine. Minder dan ~ 1 % van een melatoninedosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.

Eliminatie
De plasma-eliminatiehalfwaardetijd (t_½) is ~ 45 minuten (normaalbereik ~ 30-60 minuten) bij gezonde volwassenen. De halfwaardetijd is vergelijkbaar of iets korter bij kinderen dan bij volwassenen. Een eenmaaldaagse dosering in combinatie met de korte halfwaardetijd betekent een minimale accumulatie van melatonine tijdens de gebruikelijke behandeling.

Geslacht
Een hogere blootstelling en maximale plasmaconcentraties zijn gemeld bij vrouwen in vergelijking met mannen die oraal melatonine kregen; er is echter een grote variabiliteit in farmacokinetiek waargenomen. De halfwaardetijd van melatonine in plasma lijkt niet significant te verschillen tussen mannen en vrouwen. Er is geen dosisaanpassing voor vrouwen nodig.

Bijzondere populaties
Ouderen
In een vergelijkend onderzoek naar serummelatonine met en zonder exogene suppletie werden lagere concentraties gezien bij personen van middelbare leeftijd zonder behandeling, terwijl na behandeling een trend richting hogere concentraties werd waargenomen vergeleken met gezonde jongvolwassenen. Het verschil tijdens de behandeling was niet statistisch significant; voor zowel personen van middelbare leeftijd als voor jongvolwassenen kan dezelfde dosering worden aangeraden.

Leverinsufficiëntie
Beperkte gegevens wijzen erop dat overdag de bloedwaarden voor endogene melatonine duidelijk verhoogd zijn bij patiënten met levercirrose, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde klaring (metabolisering) van melatonine.
De t_½ van exogeen melatonine in serum was in een klein onderzoek bij cirrosepatiënten tweemaal zo hoog als bij de controlegroep. Omdat de lever de primaire plaats is van metabolisering van melatonine, zal leverinsufficiëntie naar verwachting leiden tot verhoogde blootstelling aan exogene melatonine.

Nierinsufficiëntie
Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van de farmacokinetiek van melatonine in eender welk stadium van nierinsufficiëntie, zie rubriek 4.2 Bijzondere populaties.

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen, op basis van beperkt onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit.

Een onderzoek bij drachtige ratten liet geen directe of indirecte schadelijke effecten zien voor wat betreft de dracht, foetale overleving of foetale ontwikkeling.

Gegevens uit dieronderzoek wijzen erop dat melatonine via de placenta bij de foetus terechtkomt en wordt uitgescheiden in moedermelk.
Er is geen veiligheidsonderzoek gedaan bij jonge dieren.

Microkristallijne cellulose (E460)
Maltodextrine
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij (E551)
Magnesiumstearaat (E470b)
Hypromellose (E464)

Niet van toepassing.

2 jaar.

Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

HDPE-container (witte polyethyleen fles) met HDPE/LDPE-dop (met veiligheidszegel) met droogmiddel.

Verpakkingsgrootten
10, 26, 30, 50, 60, 90, 100 filmomhulde tabletten.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26/02/2025