Infecties

Deucravacitinib kan het risico op infecties verhogen (zie rubriek 4.8).

Behandeling met deucravacitinib mag niet worden gestart bij patiënten met een klinisch belangrijke, actieve infectie totdat de infectie is verdwenen of toereikend wordt behandeld (zie rubriek 4.3). Voorzichtigheid is geboden als u het gebruik van deucravacitinib overweegt bij patiënten met een chronische infectie of een voorgeschiedenis van terugkerende infecties.

Patiënten die worden behandeld met deucravacitinib moeten worden geïnstrueerd om medische hulp in te roepen wanneer tekenen of symptomen optreden die kunnen wijzen op een infectie. Als een patiënt een klinisch belangrijke infectie ontwikkelt of niet reageert op standaard behandeling, moet de patiënt zorgvuldig gecontroleerd worden en mag deucravacitinib pas weer worden gegeven wanneer de infectie is verdwenen.

Controle op tuberculose voorafgaand aan de behandeling

Voordat behandeling met deucravacitinib wordt gestart, moeten patiënten worden onderzocht op tuberculose. Deucravacitinib mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve tuberculose (zie rubriek 4.3). Behandeling voor latente tuberculose moet worden gestart voordat deucravacitinib wordt toegediend. Antituberculosebehandeling moet worden overwogen voorafgaand aan de start van behandeling met deucravacitinib bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tuberculose bij wie een toereikend behandeltraject niet kan worden bevestigd. Patiënten die deucravacitinib krijgen, moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van actieve tuberculose.

Maligniteiten

Maligniteiten, waaronder lymfomen en niet‑melanoom huidkanker (NMSC), werden waargenomen in klinische onderzoeken met deucravacitinib.

Het is niet bekend of tyrosinekinase 2 (TYK2)‑remming in verband kan worden gebracht met de bijwerkingen van JAK‑remming (Janus Kinase). In een groot gerandomiseerd, actief gecontroleerd onderzoek naar een JAK‑remmer bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met ten minste één aanvullende cardiovasculaire risicofactor werden hogere percentages maligniteiten, met name longkanker, lymfoom en NMSC, waargenomen met een JAK‑remmer in vergelijking met tumornecrosefactor (TNF)‑remmers.

Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar om het mogelijke verband tussen blootstelling aan deucravacitinib en het ontwikkelen van maligniteiten te beoordelen. Beoordelingen van de veiligheid op de lange termijn zijn nog gaande. De risico's en voordelen van behandeling met deucravacitinib moeten worden afgewogen voordat de behandeling wordt gestart bij patiënten.

Ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (major adverse cardiovascular events; MACE), diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (PE)

Het is niet bekend of TYK2-remming in verband kan worden gebracht met de bijwerkingen van JAK-remming. In een groot gerandomiseerd, actief gecontroleerd onderzoek naar een JAK‑remmer bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met ten minste één aanvullende cardiovasculaire risicofactor werden hogere percentages MACE, gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet‑fataal myocardinfarct en niet‑fataal cerebrovasculair accident, en een dosisafhankelijk hoger percentage veneuze trombo‑embolie waaronder DVT en PE waargenomen met een JAK-remmer, in vergelijking met TNF‑remmers.

Een verhoogd risico op MACE, DVT en PE werd niet waargenomen in klinische onderzoeken met deucravacitinib. Beoordelingen van de veiligheid op de lange termijn van deucravacitinib zijn nog gaande. De risico's en voordelen van behandeling met deucravacitinib moeten worden afgewogen voordat de behandeling bij patiënten wordt gestart.

Vaccinaties

Voordat behandeling met deucravacitinib wordt gestart, moet worden overwogen om alle vaccinaties die bij de leeftijd passen, af te ronden volgens de huidige vaccinatierichtlijnen. Het gebruik van levend-verzwakte vaccins bij patiënten die worden behandeld met deucravacitinib moet worden vermeden. De respons op levende of niet-levende vaccins is niet beoordeeld.

Hulpstoffen

Lactose
Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose‑galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Klinisch onderzoek wijst erop dat deucravacitinib geen klinisch relevante geneesmiddelinteracties heeft wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met de volgende andere geneesmiddelen en daarom zijn er geen dosisaanpassingen nodig.

Invloed van deucravacitinib op andere geneesmiddelen

Deucravacitinib heeft geen betekenisvolle invloed op plasmablootstelling van rosuvastatine (substraat van ‘breast cancer resistance protein’ [BCRP] en OATP), methotrexaat (substraat van BCRP en andere transporteiwitten), mycofenolaatmofetil (MMF) (CES1- en 2‑substraat) of orale anticonceptiva (norethisteronacetaat en ethinylestradiol).

Invloed van andere geneesmiddelen op deucravacitinib

Geneesmiddelen die remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP)-enzymen of transporteiwitten, zoals cyclosporine (duale remmer van P-glycoproteïne [P‑gp]/BCRP]), fluvoxamine (krachtige CYP1A2‑remmer), ritonavir (matige CYP1A2‑inductor), diflunisal (uridineglucuronyltransferase (UGT)1A9‑remmer), pyrimethamine (OCT1‑remmer), famotidine (H2‑receptorantagonist) of rabeprazol (protonpompremmer) hebben geen betekenisvolle invloed op de plasmablootstelling aan deucravacitinib (zie rubriek 5.2).

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van deucravacitinib bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van deucravacitinib te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of deucravacitinib/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare gegevens bij dieren blijkt dat deucravacitinib in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met deucravacitinib moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Het effect van deucravacitinib op vruchtbaarheid bij mensen is niet beoordeeld. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Deucravacitinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Deucravacitinib is oraal toegediend aan gezonde proefpersonen in enkelvoudige doses tot maximaal 40 mg (> 6 maal de voor mensen aanbevolen dosis van 6 mg/dag) en in meervoudige doses tot maximaal 24 mg/dag (12 mg tweemaal daags) gedurende 14 dagen zonder dosisbeperkende toxiciteit.

Bij overdosering wordt aanbevolen om de patiënt te monitoren op tekenen of symptomen van bijwerkingen en om direct passende symptomatische behandeling in te stellen. Dialyse geeft geen substantiële klaring van deucravacitinib uit de systemisch circulatie (zie rubriek 5.2).

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, ATC‑code: L04AF07

Werkingsmechanisme

Deucravacitinib is een selectieve remmer van het TYK2-enzym (TYK2 behoort tot de JAK-familie). Deucravacitinib bindt aan het regulatoire domein van TYK2 en stabiliseert zo een remmende interactie tussen de regulatoire en katalytische domeinen van het enzym. De leidt tot een allosterische remming van receptorgemedieerde activatie van TYK2 en de hieruit voortvloeiende functies in cellen. TYK2 medieert de signalering van interleukine-23 (IL‑23), interleukine‑12 (IL‑12) en type I-interferonen (IFN), wat van nature voorkomende cytokines zijn die zijn betrokken bij ontstekings- en immuunreacties. Deucravacitinib remt het vrijkomen van pro‑inflammatoire cytokinen en chemokinen.

Farmacodynamische effecten

Bij patiënten met psoriasis verminderde deucravacitinib de aan psoriasis gerelateerde genexpressie bij psoriatische huid, waaronder vermindering in genen die door de IL‑23‑route en de type I IFN‑route worden gereguleerd. Deucravacitinib verlaagde IL‑17A, IL‑19 en β‑defensine met respectievelijk 47‑50%, 72% en 81‑84% na 16 weken eenmaaldaagse behandeling.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van deucravacitinib werden beoordeeld in twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde placebo- en apremilastgecontroleerde klinische onderzoeken (POETYK PSO‑1 en POETYK PSO‑2) bij patiënten van 18 jaar en ouder met matige tot ernstige plaque‑psoriasis die in aanmerking kwamen voor systemische behandeling of fototherapie. Patiënten hadden een aangedaan lichaamsoppervlak (body surface area, BSA) van ≥ 10%, een Psoriasis Area and Severity Index (PASI)-score ≥ 12 en een static Physician’s Global Assessment (sPGA) ≥ 3 (matig of ernstig) op een vijfpuntsschaal van algehele ernst van de ziekte.

In POETYK PSO‑1 en POETYK PSO‑2 werden in totaal 1686 patiënten beoordeeld, waarvan er 843 waren gerandomiseerd naar deucravacitinib 6 mg eenmaal daags, 422 naar apremilast 30 mg tweemaal daags en 421 naar placebo.

In beide onderzoeken schakelden patiënten die placebo kregen in week 16 over naar deucravacitinib en bleven dit gebruiken tot week 52. Patiënten die waren gerandomiseerd naar apremilast en die in week 24 geen PASI 50 (POETYK PSO‑1) of PASI 75 (POETYK PSO‑2) hadden bereikt, schakelden over naar deucravacitinib en bleven dit gebruiken tot week 52. In POETYK PSO‑1 bleven patiënten die waren gerandomiseerd naar deucravacitinib de behandeling voortzetten tot week 52. In POETYK PSO‑2 werden patiënten die werden behandeld met deucravacitinib en in week 24 een PASI 75 bereikten opnieuw gerandomiseerd in een verhouding 1:1 naar voortzetting van deucravacitinib (onderhoud) of overschakeling naar placebo (terugtrekking).

Ziektekenmerken bij baseline kwamen overeen voor de onderzoekspopulatie in beide onderzoeken: de meerderheid van de patiënten was man (67%), de gemiddelde leeftijd was ongeveer 47 jaar waarbij de meerderheid van de patiënten tussen 40 en 64 jaar oud was. 10% van de patiënten was ≥ 65 jaar. De algehele mediane PASI‑score was 18,7 en de mediane BSA was 20%. De sPGA‑score bij baseline was 3 (matig) bij 79,8% van de patiënten en 4 (ernstig) bij 20,2%. De mediane Dermatology Life Quality Index (DLQI)-score was 11. In totaal had 18,4% van de patiënten een voorgeschiedenis van psoriatische artritis.

Verdeeld over beide onderzoeken had 40% van de patiënten eerdere fototherapie gehad, had 42,4% geen eerdere systemische behandeling (inclusief biologische en niet‑biologische behandeling) gehad, had 41% eerdere niet‑biologische systemische behandeling gehad en had 34,8% een eerdere biologische behandeling gehad (16,1% TNF-, 4,9% IL‑12/23, 16,6% IL‑17- en 4,4% IL‑23‑remmers).

De co-primaire eindpunten in de twee onderzoeken waren het aandeel patiënten dat het volgende bereikte: 1) ten minste een 75% verbetering in PASI‑scores (PASI 75) ten opzichte van baseline en 2) een sPGA‑score van vrij of bijna vrij (0 of 1) in week 16 versus placebo.

In onderzoek POETYK PSO‑1 werd PASI 75 bereikt met deucravacitinib bij 58,4%, met apremilast bij 35,1% en met placebo bij 12,7% van de patiënten in week 16. Een sPGA van vrij of bijna vrij in week 16 werd bereikt bij 53,6%, 32,1% en 7,2% van de patiënten in de groepen met respectievelijk deucravacitinib, apremilast en placebo. Voor deze coprimaire eindpunten werd superioriteit van deucravacitinib ten opzichte van placebo aangetoond. In onderzoek POETYK PSO‑2 werden consistente resultaten waargenomen.

Tabel 2 geeft de belangrijkste werkzaamheidsresultaten weer voor de coprimaire en andere eindpunten.

Tabel 2:  Belangrijkste werkzaamheidsresultaten bij volwassenen met plaque‑psoriasis

Bij onderzoek naar leeftijd, geslacht, ras, lichaamsgewicht, ziekteduur, ernst van de ziekte bij baseline en eerdere behandeling met biologische of niet‑biologische middelen werden geen verschillen tussen deze subgroepen geconstateerd in respons op deucravacitinib.

Respons na verloop van tijd
Deucravacitinib liet een snel optreden van werkzaamheid zien met een maximale PASI 75‑respons die werd bereikt in week 24 (POETYK PSO‑1 en PSO‑2) en die aanhield tot en met week 52 (POETYK PSO‑1) (zie figuur 1).

Figuur 1:  PASI 75‑respons (NRI) tot en met week 52 per bezoek in POETYK PSO‑1

Behoud en duurzaamheid van de respons
In POETYK PSO‑2 werden patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar deucravacitinib en een PASI 75‑respons bereikten in week 24, opnieuw gerandomiseerd naar ofwel voortzetten van de behandeling met deucravacitinib of ontvangen van placebo, om behoud en duur van de respons te beoordelen. Voor responders in week 24 die opnieuw werden gerandomiseerd naar placebo, was de mediane tijd tot verlies van de PASI 75‑respons ongeveer 12 weken. Figuur 2 toont de PASI 75‑respons in de 2 groepen van week 24‑52.

Figuur 2:  PASI 75‑respons (NRI) na hernieuwde randomisatie in week 24 in POETYK PSO‑2
 

Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten
Significant grotere verbeteringen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, gemeten met de DLQI en in door de patiënt gerapporteerde psoriasissymptomen (jeuk, pijn, brandend gevoel, stekend gevoel en strak gespannen huid) en tekenen (droge, gebarsten of geschubde huid, vervellen of schilferen, roodheid, en bloeding) gemeten met de Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met deucravacitinib vergeleken met placebo in week 16 en vergeleken met apremilast in week 16 en week 24. Verbeteringen in deze responsen bij patiënten die voortdurend werden behandeld met deucravacitinib werden behouden tot en met week 52 in POETYK PSO‑1.

Tabel 3:  Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten in POETYK PSO‑1 en POETYK PSO‑2

Oudere patiënten

Van de 1519 patiënten met plaque‑psoriasis die in klinische onderzoeken werden behandeld met deucravacitinib, waren 152 patiënten 65 jaar of ouder, onder wie 21 patiënten die 75 jaar of ouder waren (zie rubriek 4.2). Er werden geen algehele verschillen in blootstelling, veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen oudere en jongere patiënten die deucravacitinib kregen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met SOTYKTU in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met psoriasis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Deucravacitinib vertoonde een bijna volledige orale absorptie, dosis-gerelateerde toename in blootstelling en geen duidelijke tijdsafhankelijke farmacokinetiek.

Absorptie

Na orale toediening van tabletten vertoonde deucravacitinib een snelle en bijna volledige absorptie. De mediane T_max liep uiteen van 2 tot 3 uur en de absolute orale biologische beschikbaarheid was 99% bij gezonde vrijwilligers. Matige accumulatie (< 1,4-maal bij steady state) werd waargenomen na eenmaaldaagse toediening.

Voedsel
Deucravacitinib kan worden toegediend zonder rekening te houden met voedsel of maagzuurremmers (H2‑receptorblokkers en protonpompremmers). Gelijktijdige toediening van voedsel of maagzuurremmers had geen invloed op de totale blootstelling (AUC_[INF]) van deucravacitinib.

Distributie

Het distributievolume bij steady state (Vss) is 140 l, wat groter is dan de totale hoeveel water in het lichaam [42 l] wat wijst op extravasculaire distributie. Deucravacitinib wordt voor 81,6% gebonden aan humane plasma-eiwitten, primair aan humaan serumalbumine.

Deucravacitinib wordt op vergelijkbare wijze gedistribueerd tussen plasma en rodebloedcelcomponenten met een bloed/plasmaconcentratieverhouding van 1,26.

Biotransformatie

Bij mensen wordt deucravacitinib gemetaboliseerd via vier primaire biotransformatieroutes, waaronder N‑demethylering bij de triazolgroep door CYP1A2 waarbij een belangrijk metaboliet BMT‑153261 wordt gevormd, cyclopropylcarboxamidehydrolyse door carboxylesterase 2 (CES2) waarbij een belangrijk metaboliet BMT‑158170 wordt gevormd, N‑glucuronidering door UGT waarbij BMT‑334616 wordt gevormd en mono‑oxidatie door CYP2B6/2D6 bij de gedeutereerde methylgroep waarbij M11 wordt gevormd.

Bij steady state is deucravacitinib de belangrijkste circulerende vorm, waarbij het 49% van de gemeten aan de verbindingsgerelateerde componenten vormt. Er werden twee belangrijke circulerende metabolieten, BMT‑153261 en BMT‑158170, geïdentificeerd, waarbij de halfwaardetijden van beide metabolieten vergelijkbaar waren met die van het oorspronkelijke deucravacitinib. BMT‑153261 heeft een vergelijkbare activiteit als de oorspronkelijke verbinding en BMT‑158170 is niet farmacologisch actief. De blootstelling aan circulerend BMT‑153261 is veel lager dan die aan de oorspronkelijke verbinding, waardoor de belangrijkste farmacologische werkzaamheid wordt toegeschreven aan de oorspronkelijke verbinding deucravacitinib.

Verder werden geen metabolieten die uniek zijn voor mensen en geen langlevende metabolieten geïdentificeerd.

Eliminatie

Deucravacitinib wordt via verschillende routes geëlimineerd, waaronder fase I- en II‑metabolisme, samen met directe eliminatie via de nieren en feces. Daarnaast droeg geen enkel enzym voor meer dan 26% bij aan de totale klaring. Deucravacitinib wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij 59% van de oraal toegediende dosis [¹⁴C]‑deucravacitinib wordt geëlimineerd als metabolieten in de urine (37% van de dosis) en feces (22% van de dosis). Van onveranderd deucravacitinib is 13% van de dosis aanwezig in urine en 26% in feces.

De terminale eliminatiehalfwaardetijd van deucravacitinib 6 mg bij gezonde volwassenen is 10 uur, met een totale klaring van 15,3 l/u (CV 27%). Deucravacitinib is een substraat van effluxtransporteiwitten P‑gp en BCRP en uptaketransporteiwit OCT1. Wegens grote passieve permeabiliteit, hoge orale biologische beschikbaarheid en lage affiniteit voor deze transporteiwitten, is de bijdrage van deze transporteiwitten aan de farmacokinetiek van deucravacitinib minimaal.

Deucravacitinib is geen substraat van de transporteiwitten OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, of MATE2K.

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van enkelvoudige doses deucravacitinib toegediend als tabletten was lineair binnen het dosisbereik van 3 mg tot 36 mg.

Interacties

Invloed van deucravacitinib op andere geneesmiddelen
Bij in-vitro-onderzoeken is geen bewijs gevonden dat deucravacitinib en de belangrijke circulerende metabolieten ervan bij klinisch relevante blootstellingen een remmer zijn van belangrijke CYP’s (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT’s (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 en geneesmiddeltransporteiwitten (P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 en MATE2K). Daarnaast is deucravacitinib geen inductor van CYP1A2, -2B6 en -3A4 (zie rubriek 4.5).

Bijzondere populaties

Ouderen
Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse was de gemiddelde steady‑state blootstelling aan deucravacitinib (C_avg,ss) hoger, 31% bij patiënten van 65‑74 jaar (n = 87 van de 1387 [6,3%]) en 53% bij patiënten van 75‑84 jaar (n = 13 van de 1387 [0,94%]). Gegevens over blootstelling bij patiënten ≥ 85 jaar zijn niet beschikbaar.

Patiënten met een nierfunctiestoornis
Nierfunctiestoornissen hebben geen klinisch betekenisvol effect op blootstelling aan deucravacitinib (zie rubriek 4.2) op basis van een gericht onderzoek waarbij de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) werd berekend met de MDRD‑formule (modification of diet in renal disease). Vergeleken met de groep met een normale nierfunctie was de C_max van deucravacitinib maximaal 15% veranderd en nam de AUC[_INF] toe met maximaal 48% in de groepen met een nierfunctiestoornis (licht [eGFR: ≥ 60 tot < 90 ml/min], matig [eGFR: ≥ 30 tot < 60 ml/min], ernstig [eGFR: < 30 ml/min] en eindstadium nierfalen [eGFR: < 15 ml/min]). Vergeleken met de groep met een normale nierfunctie nam de C_max van BMT‑153261 toe met maximaal 34% en nam de AUC[_INF] toe met maximaal 84% verdeeld over alle groepen met een nierfunctiestoornis.

Dialyse geeft geen substantiële klaring van deucravacitinib uit de systemische circulatie (5,4% van de dosis wordt per dialyse geklaard).

Patiënten met een leverfunctiestoornis
Lichte (Child‑Pugh‑klasse A) en matige (Child‑Pugh‑klasse B) leverfunctiestoornis heeft geen klinisch betekenisvol effect op de blootstelling aan deucravacitinib (zie rubriek 4.2). Vergeleken met de groep met een normale leverfunctie nam de totale C_max en AUC[_INF] van deucravacitinib in de groep met een lichte en matige leverfunctiestoornis toe met respectievelijk maximaal 10% en 40%, terwijl de C_max en AUC(_INF) van ongebonden deucravacitinib toenam met respectievelijk maximaal 26% en 60%. Bij volwassenen met een ernstige (Child‑Pugh‑klasse C) leverfunctiestoornis, was de totale C_max van deucravacitinib vergelijkbaar met en de totale AUC 43% hoger ten opzichte van vergelijkbare gezonde volwassenen. Bij deze volwassenen nam de ongebonden C_max en AUC(_INF) toe met respectievelijk 62% en 131%. Gebruik van deucravacitinib wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).

De AUC(_0‑T) van BMT‑153261 nam af met 19%, 53% en 76% bij proefpersonen met respectievelijk een lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis, vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie, terwijl de C_max van BMT‑153261 afnam met 25%, 59%, en 79% bij proefpersonen met respectievelijk een lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis.

Geslacht
Op basis van de farmacokinetische populatiemodellering en simulatie wordt verwacht dat vrouwen een gemiddelde steady‑state blootstelling aan deucravacitinib (C_max,ss en C_avg,ss) hebben die ongeveer 30% hoger is in vergelijking met mannen.

Lichaamsgewicht
Op basis van de farmacokinetische populatiemodellering en simulatie wordt verwacht dat patiënten met een lager lichaamsgewicht (< 60 kg) een hogere geometrisch gemiddelde steady‑state blootstelling aan deucravacitinib hebben van 37,4% (C_maxss) en 24,8% (C_avgss). Van patiënten met een hoger lichaamsgewicht (> 90 kg) wordt verwacht dat ze een lagere geometrisch gemiddelde steady‑state blootstelling aan deucravacitinib hebben van 24,8% (C_maxss) en 19,6% (C_avgss) (in vergelijking met patiënten met een lichaamsgewicht van 60‑90 kg).

Intrinsieke factoren
Ras en etniciteit hadden geen klinisch betekenisvolle invloed op blootstelling aan deucravacitinib.

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Herhaalde dosistoxiciteit

In het chronische toxiciteitsonderzoek bij ratten werden een afname in lymfocytentellingen, beenmergcellulariteit en lymfoïde cellulariteit in weefsels van het immuunsysteem waargenomen bij blootstelling (AUC) op het laagste niveau waarbij een effect is waargenomen (LOEL) van ongeveer 9 maal de aanbevolen dosis voor mensen (recommended human dose, RHD). Deze effecten gingen niet gepaard met klinische tekenen van immuunsuppressie (bijv. infecties). Een afname in trombocytentelling en parameters voor de massa van rode bloedcellen werd waargenomen bij blootstelling (AUC) op een LOEL van ongeveer 42 maal de RHD. In het chronisch toxiciteitsonderzoek bij apen werden klinische en microscopische huidveranderingen en een afname in parameters voor de massa van rode bloedcellen waargenomen bij blootstelling (AUC) op een LOEL van ongeveer 7 maal de RHD.

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Deucravacitinib had geen invloed op de vruchtbaarheid of vroege embryonale ontwikkeling bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij blootstellingen (AUC) tot respectievelijk ongeveer 247 en 171 maal de RHD.
Deucravacitinib was niet dodelijk of teratogeen voor embryo’s bij maternale blootstellingen (AUC) tot ongeveer 266 maal de RHD bij ratten of 91/20 (totaal/vrij) maal de RHD bij konijnen.

In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten werd een tijdelijk lager lichaamsgewicht van de jongen waargenomen tijdens de periode vóór het spenen bij maternale blootstelling (AUC) van ongeveer 110 maal de RHD. Dit effect herstelde zich volledig in de periode na het spenen.

Na toediening van radioactief gemerkt deucravacitinib aan zogende ratten bleek dat deucravacitinib en/of de metabolieten hiervan aanwezig waren in de melk met een melk/plasmaconcentratieverhouding van 2,7 tot 30,9.

Tabletkern

Hypromellose-acetaatsuccinaat
Watervrije lactose
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Colloïdaal gehydrateerd silica
Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
Macrogol
Talk
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)

Niet van toepassing.

3 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Helder blister van polyvinylchloride/polychloorfluorethyleen (PVC/PCTFE) met aluminium doordrukfolie met 7 of 14 filmomhulde tabletten per blister (kalenderblisters of niet‑kalenderblisters).

Verpakkingsgrootten: 7, 14, 28 en 84 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 maart 2023