Hyperkaliëmie

Hyperkaliëmie is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met finerenon (zie rubriek 4.8).
Sommige patiënten lopen een groter risico op het ontwikkelen van hyperkaliëmie.
Risicofactoren bestaan uit een lage eGFR, een hogere serumkaliumwaarde en eerdere episoden van hyperkaliëmie. Bij deze patiënten moet een frequentere monitoring worden overwogen.

Instellen en voortzetting van de behandeling (zie rubriek 4.2)
Als het serumkalium > 5,0 mmol/l is, mag een behandeling met finerenon niet worden gestart.
Als het serumkalium > 4,8 tot 5,0 mmol/l is, kan overwogen worden om de behandeling met finerenon in te stellen met aanvullende monitoring van het serumkalium tijdens de eerste 4 weken op basis van de kenmerken van de patiënt en de serumkaliumwaarden.

Als het serumkalium > 5,5 mmol/l is, moet de behandeling met finerenon worden onderbroken. De lokale richtlijnen voor de behandeling van hyperkaliëmie moeten worden gevolgd.
Wanneer het serumkalium ≤ 5,0 mmol/l is, kan een behandeling met finerenon opnieuw worden gestart met 10 mg eenmaal daags.

Monitoring
Het serumkalium en de eGFR moeten bij alle patiënten 4 weken na het instellen, opnieuw starten of verhogen van een dosis finerenon opnieuw worden gemeten. Daarna moet het serumkalium regelmatig en wanneer de kenmerken van de patiënt en de serumkaliumwaarden dat noodzakelijk maken, opnieuw worden gemeten (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen
Het risico op hyperkaliëmie kan ook toenemen met de inname van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die de serumkaliumwaarde kunnen verhogen (zie rubriek 4.5). Zie ook ‘Gelijktijdig gebruik van stoffen die invloed hebben op de blootstelling aan finerenon’.

Finerenon mag niet gelijktijdig worden gegeven met

• kaliumsparende diuretica (bijvoorbeeld amiloride, triamtereen) en
• andere mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA’s), bijvoorbeeld eplerenon, esaxerenon, spironolacton, canrenon.

Finerenon moet met voorzichtigheid worden gebruikt en het serumkalium moet worden gemonitord wanneer het gelijktijdig wordt ingenomen met

• kaliumsupplementen.
• trimethoprim of trimethoprim/sulfamethoxazol. Het kan nodig zijn om de behandeling met finerenon tijdelijk te staken.

Nierfunctiestoornis

Het risico op hyperkaliëmie neemt toe naarmate de nierfunctie vermindert. De nierfunctie moet voortdurend worden gemonitord, zoals noodzakelijk is volgens de standaardpraktijk (zie rubriek 4.2).

Instellen van de behandeling
Omdat klinische gegevens beperkt zijn, mag een behandeling met finerenon niet worden gestart bij patiënten met een eGFR < 25 ml/min/1,73 m² (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Voortzetting van de behandeling
Vanwege beperkte klinische gegevens moet de behandeling met finerenon worden stopgezet bij patiënten die naar het eindstadium nierschade (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) zijn gevorderd (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis

Een behandeling met finerenon mag niet worden gestart bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). Er is geen onderzoek uitgevoerd bij deze patiënten (zie rubriek 5.2), maar een significante toename van blootstelling aan finerenon wordt verwacht.

Het gebruik van finerenon bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis kan, vanwege een toename van de blootstelling aan finerenon, aanvullende monitoring noodzakelijk maken. Aanvullende monitoring van het serumkalium en aanpassing van de monitoring aan de hand van de kenmerken van de patiënt moeten worden overwogen (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Hartfalen

Patiënten met de diagnose hartfalen met verminderde ejectiefractie en New York Heart Association II‑IV werden uitgesloten bij de fase III klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1).

Gelijktijdig gebruik van stoffen die invloed hebben op de blootstelling aan finerenon

Matige en zwakke CYP3A4-remmers
Het serumkalium moet worden gemonitord bij gelijktijdig gebruik van finerenon met matige of zwakke CYP3A4‑remmers (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Krachtige en matige CYP3A4-inductoren
Finerenon mag niet gelijktijdig worden gebruikt met krachtige of matige CYP3A4‑inductoren (zie rubriek 4.5).

Grapefruit/pompelmoes
Grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap mogen niet worden geconsumeerd tijdens een behandeling met finerenon (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Embryofoetale toxiciteit

Finerenon mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het voordeel voor de moeder en het risico voor de foetus zorgvuldig zijn afgewogen. Als een vrouw zwanger wordt tijdens het gebruik van finerenon, moet zij worden geïnformeerd over de potentiële risico’s voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten geadviseerd worden dat ze effectieve anticonceptie moeten gebruiken tijdens de behandeling met finerenon.
Vrouwen moeten geadviseerd worden dat ze geen borstvoeding mogen geven tijdens de behandeling met finerenon.
Zie rubriek 4.6 en 5.3 voor meer informatie.

Informatie over hulpstoffen

Kerendia bevat lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose‑intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose‑galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Kerendia bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De klaring van finerenon vindt vrijwel uitsluitend plaats via het door cytochroom P450 (CYP)‑gemedieerde oxidatieve metabolisme (hoofdzakelijk CYP3A4 [90%] en in geringe mate CYP2C8 [10%]).

Gelijktijdig gebruik gecontra‑indiceerd

Krachtige CYP3A4‑remmers
Gelijktijdig gebruik van Kerendia met itraconazol, claritromycine en andere krachtige CYP3A4‑remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, telitromycine of nefazodon) is gecontra‑indiceerd (zie rubriek 4.3), omdat een aanzienlijke toename van de blootstelling aan finerenon wordt verwacht.

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

Krachtige en matige CYP3A4‑inductoren
Kerendia mag niet gelijktijdig worden gebruikt met rifampicine en andere krachtige CYP3A4‑inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint‑janskruid) of met efavirenz en andere matige CYP3A4‑inductoren. De verwachting is dat deze CYP3A4‑inductoren leiden tot een aanzienlijke daling van de plasmaconcentratie van finerenon en tot een verminderd therapeutisch effect (zie rubriek 4.4).

Bepaalde geneesmiddelen die leiden tot een stijging van het serumkalium
Kerendia mag niet gelijktijdig worden gebruikt met kaliumsparende diuretica (bijvoorbeeld amiloride, triamtereen) en andere MRA’s (bijvoorbeeld eplerenon, esaxerenon, spironolacton, canrenon). De verwachting is dat deze geneesmiddelen leiden tot een groter risico op hyperkaliëmie (zie rubriek 4.4).

Grapefruit/pompelmoes
Grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap mogen niet worden geconsumeerd tijdens een behandeling met finerenon, omdat verwacht wordt dat deze leiden tot een stijging van de plasmaconcentraties van finerenon door een remmend effect op CYP3A4 (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen

Matige CYP3A4‑remmers
In een klinisch onderzoek leidde het gelijktijdige gebruik van erytromycine (500 mg driemaal daags) tot een 3,5‑voudige stijging van de AUC en een 1,9‑voudige stijging van de C_max van finerenon. In een ander klinisch onderzoek leidde verapamil (tablet van 240 mg met gereguleerde afgifte eenmaal daags) tot een 2,7‑ en 2,2‑voudige stijging van respectievelijk de AUC en de C_max van finerenon.
Het serumkalium kan stijgen en daarom wordt monitoring van het serumkalium aanbevolen, met name tijdens het instellen of wijzigingen aan de dosering van finerenon of de CYP3A4‑remmer (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Zwakke CYP3A4‑remmers
De fysiologisch-gebaseerde farmacokinetische (PBPK‑) simulaties duiden erop dat fluvoxamine (100 mg tweemaal daags) leidt tot een stijging van de AUC (1,6‑voud) en de C_max (1,4‑voud) van finerenon.
Serumkalium kan stijgen en daarom wordt monitoring van het serumkalium aanbevolen, met name tijdens het instellen van of wijzigingen aan de dosering van finerenon of de CYP3A4‑remmer (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Bepaalde geneesmiddelen die leiden tot een stijging van het serumkalium (zie rubriek 4.4)
De verwachting is dat het gelijktijdige gebruik van Kerendia met kaliumsupplementen en trimethoprim of trimethoprim/sulfamethoxazol leidt tot een groter risico op hyperkaliëmie. Monitoring van het serumkalium is vereist.
Het kan noodzakelijk zijn om de behandeling met Kerendia tijdelijk te staken tijdens een behandeling met trimethoprim of trimethoprim/sulfamethoxazol.

Antihypertensieve geneesmiddelen
Het risico op hypotensie neemt toe met gelijktijdig gebruik van meerdere andere antihypertensieve geneesmiddelen. Bij deze patiënten wordt monitoring van de bloeddruk aanbevolen.

Anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met finerenon (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van finerenon bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Kerendia mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met finerenon noodzakelijk maakt. Als de vrouw zwanger wordt tijdens het gebruik van finerenon, moet zij worden geïnformeerd over de potentiële risico’s voor de foetus (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Het is niet bekend of finerenon/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren is gebleken dat finerenon en zijn metabolieten in melk worden uitgescheiden. Jongen van ratten die via deze route werden blootgesteld, vertoonden bijwerkingen (zie rubriek 5.3).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Kerendia moet worden gestaakt dan wel niet moet worden gestart, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen (zie rubriek 4.4).

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van finerenon op de vruchtbaarheid bij mensen.
Uit dieronderzoek is een verminderde vrouwelijke vruchtbaarheid gebleken bij blootstellingen die hoger zijn dan de maximale blootstelling bij mensen, wat duidt op een geringe klinische relevantie (zie rubriek 5.3).

Kerendia heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

De meest waarschijnlijke manifestatie van overdosering is naar verwachting hyperkaliëmie. Als hyperkaliëmie ontstaat, moet een standaardbehandeling worden ingesteld.
Het is onwaarschijnlijk dat finerenon efficiënt wordt verwijderd met hemodialyse vanwege de aan plasma-eiwitten gebonden fractie van ongeveer 90%.

Farmacotherapeutische categorie: diuretica, aldosteronantagonisten, ATC‑code: C03DA05

Werkingsmechanisme

Finerenon is een niet‑steroïdale, selectieve antagonist van de mineralocorticoïdreceptor (MR) die wordt geactiveerd door aldosteron en cortisol en die gentranscriptie reguleert. De binding ervan aan de MR leidt tot een specifiek receptor-ligand‑complex dat een blokkerend effect heeft op de rekrutering van transcriptionale coactivatoren, geïmpliceerd in de expressie van pro‑inflammatoire en profibrotische mediatoren.

Farmacodynamische effecten

In FIDELIO‑DKD en FIGARO‑DKD, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter fase III‑onderzoeken bij volwassen patiënten met CKD en DM2, bedroeg op maand 4 de voor placebo gecorrigeerde, relatieve vermindering van de albumine/creatinine‑ratio (UACR) in de urine respectievelijk 31% en 32% bij patiënten die naar finerenon waren gerandomiseerd. Gedurende beide onderzoeken bleef de UACR verminderd.

In ARTS‑DN, een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter fase IIb‑onderzoek bij volwassen patiënten met CKD en DM2, bedroeg op dag 90 de voor placebo gecorrigeerde, relatieve vermindering van de UACR 25% en 38% bij de patiënten die eenmaal daags met respectievelijk 10 mg en 20 mg finerenon werden behandeld.

Elektrofysiologie van het hart
Uit een specifiek QT‑onderzoek bij 57 gezonde deelnemers bleek dat finerenon geen effect heeft op de repolarisatie van het hart. Na enkelvoudige doses van 20 mg (therapeutisch) of 80 mg (supratherapeutisch) was er geen indicatie van een verlengend effect van finerenon op de QT/QTc.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Het FIDELIO‑DKD‑onderzoek en het FIGARO‑DKD‑onderzoek waren onderzoeken naar het effect van finerenon, vergeleken met placebo, op de renale en cardiovasculaire (CV) uitkomsten bij volwassen patiënten met CKD en DM2.
Patiënten moesten een behandeling krijgen volgens de standaardzorg, waaronder een volgens de productinformatie maximale verdraagbare dosis van een angiotensin‑converting enzyme‑remmer (ACE‑remmer) of angiotensinereceptorblokker (ARB).
Patiënten met de diagnose hartfalen met verminderde ejectiefractie en New York Heart Association II‑IV werden uitgesloten vanwege de klasse 1A‑aanbeveling voor MRA-behandeling.

In het FIDELIO‑DKD‑onderzoek kwamen patiënten in aanmerking op basis van bewijs van persisterende albuminurie (> 30 mg/g tot 5.000 mg/g), een eGFR van 25 tot 75 ml/min/1,73 m² en een serumkaliumwaarde van ≤ 4,8 mmol/l bij de screening.

Het primaire eindpunt was een samenstelling van tijd tot eerste optreden van nierfalen (gedefinieerd als chronische dialyse of niertransplantatie, of een aanhoudende daling van de eGFR tot < 15 ml/min/1,73 m² gedurende een periode van ten minste 4 weken), een aanhoudende daling van de eGFR met 40% of meer ten opzichte van baseline over een periode van ten minste 4 weken, of renale sterfte. Het belangrijkste secundaire eindpunt was een samenstelling van tijd tot eerste optreden van CV overlijden, niet‑fataal myocardinfarct (MI), niet‑fatale beroerte of ziekenhuisopname voor hartfalen.

In totaal werden 5.674 patiënten gerandomiseerd om ofwel finerenon (N = 2.833) of placebo (N = 2.841) te ontvangen, en werden geïncludeerd in de analyses. De mediane follow‑up was 2,6 jaar. Tijdens het verloop van het onderzoek kon de dosis finerenon of placebo, voornamelijk op basis van de serumconcentratie van kalium, worden aangepast tussen 10 mg of 20 mg eenmaal daags. Op maand 24 werd 67% van de proefpersonen die behandeld werden met finerenon, behandeld met 20 mg eenmaal daags, 30% met 10 mg eenmaal daags en was bij 3% de behandeling onderbroken.
Op het einde van het onderzoek werd de vitale status verkregen voor 99,7% van de patiënten. 63% van de onderzoekspopulatie was wit, 25% Aziatisch en 5% zwart. De gemiddelde leeftijd bij opname in het onderzoek was 66 jaar en 70% van de patiënten was man. Bij baseline was de gemiddelde eGFR 44,3 ml/min/1,73 m², waarbij 55% van de patiënten een eGFR van < 45 ml/min/1,73 m² had. De mediane UACR was 852 mg/g en de gemiddelde HbA1c was 7,7%. 46% had een voorgeschiedenis van een atherosclerotische CV-aandoening, 30% een voorgeschiedenis van coronair arterieel vaatlijden, 8% een voorgeschiedenis van hartfalen, en de gemiddelde bloeddruk was 138/76 mmHg. De gemiddelde duur van DM2 bij baseline was 16,6 jaar en een voorgeschiedenis van diabetische retinopathie en diabetische neuropathie werd gemeld bij respectievelijk 47% en 26% van de patiënten. Bij baseline werden vrijwel alle patiënten behandeld met een ACE‑remmer (34%) of ARB (66%), en 97% van de patiënten gebruikte een of meer antidiabetische geneesmiddelen (insuline [64%], biguaniden [44%], glucagonachtige peptide‑1 [GLP‑1‑] receptoragonisten [7%], natrium‑glucose‑cotransporter 2 [SGLT2‑] remmers [5%]). De andere geneesmiddelen die het meest werden genomen bij baseline, waren statinen (74%) en calciumantagonisten (63%).
Een statistisch significant verschil in het voordeel van finerenon werd aangetoond voor het primaire, samengestelde eindpunt en het belangrijkste secundaire eindpunt (zie figuur 1/tabel 4 hieronder). Het behandelingseffect voor de primaire en de belangrijkste secundaire eindpunten was doorgaans consistent voor alle subgroepen, met inbegrip van regio, eGFR, UACR, systolische bloeddruk (SBD) en HbA1c bij baseline.

In het FIGARO‑DKD‑onderzoek kwamen patiënten in aanmerking op basis van bewijs van persisterende albuminurie met een UACR van ≥ 30 mg/g tot < 300 mg/g en een eGFR van 25 tot 90 ml/min/1,73 m², of een UACR van ≥ 300 mg/g en een eGFR van ≥ 60 ml/min/1,73 m² bij de screening. Patiënten moesten een serumkaliumwaarde van ≤ 4,8 mmol/l hebben bij de screening.

Het primaire eindpunt was een samenstelling van tijd tot eerste optreden van CV overlijden, niet‑fataal MI, niet‑fatale beroerte of ziekenhuisopname voor hartfalen. Het secundaire eindpunt was een samenstelling van tijd tot nierfalen, een aanhoudende daling van de eGFR met 40% of meer ten opzichte van baseline over een periode van ten minste 4 weken, of renale sterfte.
In totaal werden 7.352 patiënten gerandomiseerd om ofwel finerenon (N = 3.686) of placebo (N = 3.666) te ontvangen en geïncludeerd in de analyses. De mediane follow‑up was 3,4 jaar. Tijdens het verloop van het onderzoek kon de dosis finerenon of placebo worden aangepast tussen 10 mg en 20 mg eenmaal daags, voornamelijk op basis van de serumkaliumconcentratie. Op maand 24 werd 82% van de proefpersonen die behandeld werden met finerenon behandeld met 20 mg eenmaal daags, 15% met 10 mg eenmaal daags en was bij 3% de behandeling onderbroken. Op het einde van het onderzoek werd de vitale status verkregen voor 99,8% van de patiënten. 72% van de onderzoekspopulatie had een witte huidskleur , 20% was Aziatisch en 4% had een donkere huidskleur. De gemiddelde leeftijd bij opname in het onderzoek was 64 jaar en 69% van de patiënten was man. Bij baseline was de gemiddelde eGFR 67,8 ml/min/1,73 m², waarbij 62% van de patiënten een eGFR van ≥ 60 ml/min/1,73 m² had. De mediane UACR was 308 mg/g en de gemiddelde HbA1c was 7,7%. 45% van de patiënten had een voorgeschiedenis van een atherosclerotische CV aandoening, 8% een voorgeschiedenis van hartfalen, en de gemiddelde bloeddruk was 136/77 mmHg. De gemiddelde duur van DM2 bij baseline was 14,5 jaar en een voorgeschiedenis van diabetische retinopathie en diabetische neuropathie werd gemeld bij respectievelijk 31% en 28% van de patiënten. Bij baseline werden vrijwel alle patiënten behandeld met een ACE‑remmer (43%) of ARB (57%), en 98% van de patiënten gebruikte een of meer antidiabetische geneesmiddelen (insuline [54%], biguaniden [69%], GLP‑1‑receptoragonisten [7%], SGLT2‑remmers [8%]). De andere geneesmiddelen die het meest werden genomen bij baseline waren statinen (71%).
Een statistisch significant verschil in het voordeel van finerenon werd aangetoond voor het CV primaire, samengestelde eindpunt (zie figuur 2/tabel 5 hieronder). Het behandelingseffect voor het primaire eindpunt was consistent voor alle subgroepen, met inbegrip van regio, eGFR, UACR, SBD en HbA1c bij baseline.
Een lagere incidentie van de secundaire samengestelde uitkomst van nierfalen, een aanhoudende daling van de eGFR met 40% of meer of renale sterfte werd waargenomen in de finerenon‑groep vergeleken met placebo, hoewel dit verschil geen statistische significantie bereikte (zie tabel 5 hieronder). Het behandelingseffect voor het secundaire samengestelde eindpunt voor de nieren was consistent voor alle subgroepen van eGFR bij baseline, maar voor de subgroep van patiënten met UACR < 300 mg/g bedroeg de HR 1,16 (95% BI 0,91; 1,47) en voor de subgroep van patiënten met UACR ≥ 300 mg/g bedroeg de HR 0,74 (95% BI 0,62; 0,90). Aanvullende vooraf gespecificeerde secundaire eindpunten voor tijd‑tot‑voorval worden in tabel 5 gegeven.

Tabel 4: Analyse van de primaire en secundaire eindpunten voor tijd‑tot‑voorval (en de individuele componenten ervan) in fase III‑onderzoek FIDELIO‑DKD

*  Behandeling met 10 of 20 mg eenmaal daags als aanvulling op volgens de productinformatie verdraagbare maximumdoses van een ACE‑remmer of ARB.
**  p = niet statistisch significant na aanpassing voor multipliciteit
BI:  betrouwbaarheidsinterval
HR:  hazard ratio
pjr:  patiëntjaren

Figuur 1: Tijd tot eerste optreden van nierfalen, aanhoudende daling van de eGFR met ≥ 40% t.o.v. baseline of renale sterfte in het FIDELIO‑DKD‑onderzoek

Tabel 5: Analyse van de primaire en secundaire eindpunten voor tijd‑tot‑voorval (en de individuele componenten ervan) in fase III‑onderzoek FIGARO‑DKD

*              Behandeling met 10 of 20 mg eenmaal daags als aanvulling op de volgens de productinformatie verdraagbare maximumdoses van een ACE‑remmer of ARB.
**  niet statistisch significant na aanpassing voor multipliciteit
BI:  betrouwbaarheidsinterval
HR:  hazard ratio
pjr:  patiëntjaren


Figuur 2: Tijd tot eerste optreden van CV overlijden, niet‑fataal myocardinfarct, niet‑fatale beroerte of ziekenhuisopname voor hartfalen in het FIGARO‑DKD‑onderzoek

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kerendia in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van chronische nierschade (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie

Na orale toediening wordt finerenon vrijwel volledig geabsorbeerd. De absorptie vindt snel plaats, waarbij maximale plasmaconcentraties (C_max) optreden tussen 0,5 en 1,25 uur na inname van de tablet in nuchtere toestand. De absolute biologische beschikbaarheid van finerenon is 43,5% vanwege het first‑pass‑metabolisme in de darmwand en de lever. Finerenon is een substraat van het effluxtransporteiwit P‑glycoproteïne in vitro, wat evenwel door de hoge permeabiliteit van finerenon niet als relevant wordt beschouwd voor de in vivo-absorptie ervan.

Effect van voedsel
Inname met vetrijk, calorierijk voedsel leidde tot een stijging van de AUC met 21% bij finerenon, een daling van de C_max met 19% en een verlenging tot 2,5 uur voor de tijd om de C_max te bereiken. Aangezien dit niet als klinisch relevant wordt beschouwd, kan finerenon met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie

Het distributievolume bij steady state (Vd_ss) van finerenon is 52,6 l. In vitro is de binding van finerenon aan humaan plasma‑eiwit 91,7%, waarbij serumalbumine het belangrijkste eiwit van de binding is.

Biotransformatie

Ongeveer 90% van het metabolisme van finerenon wordt gemedieerd door CYP3A4 en 10% door CYP2C8. Er werden vier belangrijke metabolieten in plasma gevonden. Alle metabolieten zijn farmacologisch inactief.

Eliminatie

De eliminatie van finerenon uit plasma vindt snel plaats met een eliminatiehalfwaardetijd (t_½) van ongeveer 2 tot 3 uur. De systemische klaring van finerenon uit het bloed bedraagt ongeveer 25 l/uur. Ongeveer 80% van de toegediende dosis werd uitgescheiden via de urine en ongeveer 20% van de dosis werd uitgescheiden via feces. De uitscheiding vond vrijwel uitsluitend plaats in de vorm van metabolieten, terwijl de uitscheiding van ongewijzigd finerenon beperkt was (< 1% van de dosis in de urine vanwege de glomerulaire filtratie; < 0,2% in feces).

Lineariteit

De farmacokinetiek van finerenon is lineair voor het gehele onderzochte dosisbereik van 1,25 tot 80 mg, gegeven als tabletten in enkelvoudige toediening.

Speciale populaties

Ouderen
Van de 2.827 patiënten die finerenon kregen in het FIDELIO‑DKD‑onderzoek was 58% van de patiënten 65 jaar en ouder, en 15% was 75 jaar en ouder. Van de 3.683 patiënten die finerenon kregen in het FIGARO‑DKD‑onderzoek was 52% van de patiënten 65 jaar en ouder, en 13% was 75 jaar en ouder.
In beide onderzoeken werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten.
In een fase I‑onderzoek (N = 48) vertoonden oudere gezonde deelnemers (≥ 65 jaar) hogere plasmaconcentraties van finerenon dan jongere gezonde deelnemers (≤ 45 jaar), waarbij de gemiddelde AUC‑ en C_max‑waarden respectievelijk 34% en 51% hoger waren bij de ouderen (zie rubriek 4.2). Farmacokinetische populatieanalyses identificeerden leeftijd niet als een covariabele voor de AUC of de C_max van finerenon.

Nierfunctiestoornis
Een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring [CrCl] 60 tot < 90 ml/min) had geen invloed op de AUC en de C_max van finerenon.
In vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie (CrCl ≥ 90 ml/min) was het effect van een matige nierfunctiestoornis (CrCl 30 tot < 60 ml/min) of ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) op de AUC van finerenon vergelijkbaar, met stijgingen met 34‑36%. Een matige of ernstige nierfunctiestoornis had geen effect op de C_max (zie rubriek 4.2).
Vanwege de sterke binding aan plasma‑eiwit wordt niet verwacht dat finerenon met dialyse kan worden verwijderd.

Leverfunctiestoornis
Er was geen verandering in blootstelling aan finerenon bij cirrotische patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Bij cirrotische patiënten met een matige leverfunctiestoornis waren de totale en ongebonden AUC van finerenon toegenomen met respectievelijk 38% en 55%, terwijl er geen verandering in de C_max werd waargenomen in vergelijking met gezonde controledeelnemers (zie rubriek 4.2).
Er zijn geen gegevens over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Lichaamsgewicht
Farmacokinetische populatieanalyses identificeerden lichaamsgewicht als een covariabele voor de C_max van finerenon. De C_max van een proefpersoon met een lichaamsgewicht van 50 kg werd geschat 38% tot 51% hoger te zijn dan bij een proefpersoon met een lichaamsgewicht van 100 kg. Een dosisaanpassing op basis van lichaamsgewicht is niet gerechtvaardigd (zie rubriek 4.2).

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

De relatie concentratie‑effect in de loop van de tijd voor UACR werd gekenmerkt door een model van maximaal effect, wat duidt op saturatie bij hoge blootstellingen. De door het model voorspelde tijd om het volledige geneesmiddeleffect bij steady state te bereiken voor de UACR bedroeg 138 dagen. De farmacokinetische halfwaardetijd bedroeg 2‑3 uur en de farmacokinetische steady state werd na 2 dagen bereikt, wat duidt op een indirect en vertraagd effect op farmacodynamische responsen.

Klinische onderzoeken zonder relevante geneesmiddeleninteracties

Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (600 mg tweemaal daags), een krachtige remmer van CYP2C8, leidde tot een 1,1‑voudige en 1,2‑voudige stijging van respectievelijk de gemiddelde AUC en de gemiddelde C_max van finerenon. Dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd.

Voorafgaande en gelijktijdige behandeling met de protonpompremmer omeprazol (40 mg eenmaal daags) had geen effect op de gemiddelde AUC en de gemiddelde C_max van finerenon.

Gelijktijdig gebruik van de antacida aluminiumhydroxide en magnesiumhydroxide (70 mVal) had geen effect op de gemiddelde AUC van finerenon en verlaagde de gemiddelde C_max van finerenon met 19%. Dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd.

In vivo had een schema met meerdere doses van 20 mg finerenon, eenmaal daags gegeven gedurende 10 dagen, geen relevant effect op de AUC van het CYP3A4‑probesubstraat midazolam. Bijgevolg kan een klinisch relevant remmend of inducerend effect van CYP3A4 door finerenon worden uitgesloten.

Een enkele dosis van 20 mg finerenon had ook geen klinisch relevant effect op de AUC en de C_max van het CYP2C8‑probesubstraat repaglinide. Finerenon heeft dus geen remmend effect op CYP2C8.

De afwezigheid van wederzijdse farmacokinetische interactie werd aangetoond tussen finerenon en het CYP2C9‑substraat warfarine en tussen finerenon en het P‑gp‑substraat digoxine.

Meervoudige doses van 40 mg finerenon eenmaal daags hadden geen klinisch relevant effect op de AUC en de C_max van rosuvastatine, een substraat van het borstkankerresistentie‑eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP) en organisch‑anion‑transporterende polypeptiden (organic anion transporting polypeptides, OATP).

Niet‑klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij een enkele dosering, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, fototoxiciteit, carcinogeen potentieel, en de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Bij honden werd een verminderd gewicht en een geringere grootte van de prostaat waargenomen bij een AUC_ongebonden van ongeveer 10 tot 60 keer die bij mensen. De dosis zonder bevindingen geeft een veiligheidsmarge van ongeveer 2.

Carcinogeen potentieel

In 2 jaar durende onderzoeken naar de carcinogeniciteit vertoonde finerenon geen carcinogeen potentieel bij mannelijke en vrouwelijke ratten of vrouwelijke muizen. Bij mannelijke muizen leidde finerenon tot een toename van een adenoom van leydigcellen bij doses die 26 keer de AUC_ongebonden bij mensen vertegenwoordigden. Een dosis die 17 keer de AUC_ongebonden bij mensen vertegenwoordigde, veroorzaakte geen tumoren. Op basis van de bekende gevoeligheid van knaagdieren voor het ontwikkelen van deze tumoren en het op de farmacologie gebaseerde mechanisme bij supratherapeutische doses evenals adequate veiligheidsmarges, is de toename van tumoren van leydigcellen bij mannelijke muizen niet klinisch relevant.

Toxiciteit voor de ontwikkeling

Bij het embryofoetale toxiciteitsonderzoek bij ratten leidde finerenon tot een verminderd gewicht van de placenta en tot tekenen van toxiciteit voor de foetus, waaronder een verminderd gewicht van de foetus en vertraagde ossificatie bij een voor het moederdier toxische dosis van 10 mg/kg/dag, wat overeenkomt met een AUC_ongebonden die het 19‑voud is van die bij mensen. Bij 30 mg/kg/dag was de incidentie van variaties in de ingewanden en het skelet toegenomen (licht oedeem, verkorte navelstreng, enigszins vergrote fontanel) en vertoonde één foetus complexe misvormingen, waaronder een zeldzame misvorming (dubbele aortaboog), bij een AUC_ongebonden die ongeveer het 25‑voud was van die bij mensen. De doses waarbij geen bevindingen werden vastgesteld (lage dosis bij ratten, hoge dosis bij konijnen), gaven veiligheidsmarges die het 10‑ tot 13‑voud waren van die voor AUC_ongebonden. Daarom geven de bevindingen bij ratten geen aanleiding tot grotere bezorgdheid voor schadelijke effecten voor de foetus.
Wanneer ratten in het onderzoek naar pre‑ en postnatale ontwikkelingstoxiciteit werden blootgesteld tijdens de dracht en de lactatie, werden bij jongen meer gevallen van mortaliteit en andere bijwerkingen (lager gewicht van de jongen, vertraagd ontvouwen van de oorschelp) waargenomen, bij ongeveer het 4‑voud van de AUC_ongebonden die bij mensen wordt verwacht. Bovendien vertoonden de nakomelingen een enigszins toegenomen locomotorische activiteit, maar geen andere neurologische gedragsveranderingen vanaf ongeveer het 4‑voud van de AUC_ongebonden die bij mensen wordt verwacht. De dosis waarbij er geen bevindingen werden vastgesteld, gaf een veiligheidsmarge van ongeveer 2 voor AUC_ongebonden. De toegenomen locomotorische activiteit bij nakomelingen kan duiden op een potentieel risico voor de foetus. Vanwege de bevindingen bij jongen kan bovendien een risico voor de pasgeborene/zuigeling die borstvoeding krijgt, niet worden uitgesloten.

Vrouwelijke vruchtbaarheid

Finerenon leidde tot een verminderde vrouwelijke vruchtbaarheid (verminderd aantal corpora lutea en innestelingsplaatsen) alsook tot tekenen van vroege toxiciteit voor het embryo (toegenomen verlies na innesteling en verminderd aantal levensvatbare foetussen) bij ongeveer het 21‑voud van de AUC_ongebonden bij mensen. Bovendien werd een verminderd gewicht van de eierstokken vastgesteld bij ongeveer het 17‑voud van de AUC_ongebonden bij mensen. Er werden geen effecten vastgesteld op de vrouwelijke vruchtbaarheid en de vroege ontwikkeling van het embryo bij het 10‑voud van de AUC_ongebonden bij mensen. Daarom zijn de bevindingen bij vrouwelijke ratten van gering klinisch belang (zie rubriek 4.6).

Kern van de tablet

Cellulose, microkristallijn
Croscarmellosenatrium
Hypromellose 2910
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Natriumlaurylsulfaat

Omhulling van de tablet

Hypromellose 2910
Titaandioxide
Talk

Kerendia 10 mg filmomhulde tabletten
Rood ijzeroxide (E 172)

Kerendia 20 mg filmomhulde tabletten
Geel ijzeroxide (E 172)

Niet van toepassing.

3 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Doorzichtige blisterverpakkingen van PVC/PVDC/aluminium, met vermelding van de dagen, met 14 filmomhulde tabletten. Verpakkingsgrootten met 14, 28 of 98 filmomhulde tabletten.
Doorzichtige, geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van PVC/PVDC/aluminium met 10 x 1 filmomhulde tabletten. Verpakkingsgrootte met 100 x 1 filmomhulde tabletten.
Witte, ondoorzichtige fles van HDPE met witte, ondoorzichtige kindveilige schroefdop van polypropyleen met afsluitende inleg. Verpakkingsgrootte met 100 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 februari 2022