Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen, dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.

Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring. De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).

Triple nucleoside therapie: er zijn meldingen gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en vroeg optreden van resistentie, zowel wanneer lamivudine gecombineerd werd met tenofovirdisoproxilfumaraat en abacavir als wanneer lamivudine gecombineerd werd met tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine als eenmaaldaagse dosering.

Opportunistische infecties: patiënten die Epivir of een andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met hiv-geassocieerde ziekten.

Pancreatitis: gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen. Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende hiv-ziekte. De behandeling met Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero: nucleos(t)ide‑analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv‑negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside‑analogen, zijn gevallen van mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide‑analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Gewicht en metabole parameters: een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld zoals klinisch aangewezen is.

Immuunreactiveringssyndroom: bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy – CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie (vaak PCP genoemd). Alle symptomen van een ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Leverziekte: indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van Zeffix.

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.

Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er bewijs is voor een verergering van de leverziekte bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Hulpstoffen: Diabetische patiënten moeten erop worden gewezen dat elke dosis (150 mg = 15 ml) 3 g sacharose bevat.

Patiënten met één van de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.

Epivir drank bevat methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat. Deze kunnen allergische reacties (mogelijk vertraagd) veroorzaken.

Dit geneesmiddel bevat 39 mg natrium per 15 ml, overeenkomend met 1,95% van de door WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.

Pediatrische patiënten: in een studie die is uitgevoerd bij pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1 ARROW studie), zijn lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale resistentie gemeld bij kinderen die werden behandeld met de Epivir drank vergeleken met kinderen die de tabletformulering kregen.

Bij voorkeur moet – waar mogelijk – bij kinderen een regime met alleen tabletten worden gebruikt. Epivir drank mag alleen gelijktijdig met sorbitolbevattende geneesmiddelen worden gebruikt als een regime met alleen tabletten niet kan worden toegepast en de voordelen van de behandeling opwegen tegen de mogelijke risico’s, zoals een verminderde virologische suppressie. Een frequentere controle van de hiv-1 viruslast moet worden overwogen wanneer Epivir wordt gebruikt in combinatie met chronisch toegediende sorbitolbevattende geneesmiddelen [bijv. Ziagen drank]. Hoewel het niet is onderzocht, wordt een vergelijkbaar effect verwacht van andere osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol (zie rubriek 4.5)).

Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv‑infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Geneesmiddeleninteracties: Epivir dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine-bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine-bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma‑eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.

Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de blootstelling aan lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol-component vertoont geen interactie. Een aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2). Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd. Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co‑trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.

De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationen-transportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim. Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine. De nucleoside-analogen (bijv. didanosine) worden net als zidovudine niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.

Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in C_max (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).

Vanwege de gelijksoortigheid mag Epivir niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine analogen, zoals emtricitabine. Bovendien mag Epivir niet gebruikt worden met andere lamivudinebevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).

In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden gemetaboliseerd.

Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van 300 mg lamivudine drank resulteerde bij volwassenen in dosisafhankelijke afnames van de blootstelling aan lamivudine (AUC_∞) met respectievelijk 14%, 32% en 36% en van de C_max van lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien mogelijk het chronisch gelijktijdig toedienen van Epivir met geneesmiddelen die sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) bevatten. Overweeg een frequentere controle van de hiv-1 viruslast wanneer chronische gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap
In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en daarmee het risico op verticale overdracht van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.

Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename in vroege embryonale sterfte zien bij konijnen, maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is het optreden van overdracht van lamivudine via de placenta aangetoond.

Meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters lieten geen misvormend en geen foetaal/neonataal effect zien. Epivir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch gezien noodzakelijk is. Op basis van deze gegevens is het risico op misvorming bij de mens onwaarschijnlijk.

Bij patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met hepatitis en met lamivudine behandeld worden en die vervolgens zwanger worden, dient overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.

Mitochondriale disfunctie:
Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij baby’s die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen. Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd dat met hiv geïnfecteerde vrouwen hun baby’s in geen enkel geval borstvoeding geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid
Onderzoek bij dieren toonde aan dat lamivudine geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit. Er zijn geen specifieke tekenen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis met lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.

In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.

Farmacotherapeutische categorie: nucleoside-analogen, ATC‑code: J05AF05.

Werkingsmechanisme

Lamivudine is een nucleoside-analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (hiv) en het hepatitis-B-virus (HBV). Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5’‑trifosfaat. Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse-transcriptie. Het trifosfaat is een selectieve remmer van de hiv‑1 en hiv‑2 replicatie in vitro; het is ook actief tegen zidovudine‑resistente klinische isolaten van hiv. Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine, nevirapine en zidovudine).

Resistentie

Lamivudineresistentie van hiv‑1 omvat de ontwikkeling van een M184V-aminozuur-verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse-transcriptase (RT). Deze variant komt voor zowel in vitro als bij hiv‑1-geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine‑bevattende antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen in vitro een verlaagd viraal replicatievermogen. In vitro studies geven aan dat zidovudine‑resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.

In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite zeer beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.

Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt binnen de klasse van nucleoside-remmers van antiretrovirale middelen. Zidovudine en stavudine behouden hun antivirale activiteit tegen lamivudineresistente hiv‑1. Abacavir behoudt zijn antivirale activiteit tegen lamivudineresistente hiv‑1 die enkel de M184V-mutatie vertoont. De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend. In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de gebruikte methodologie variëren.

Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt‑macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de hiv‑1 viruslast en een toename van het aantal CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de verdere ontwikkeling van de ziekte en mortaliteit.

Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine-resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.

Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti‑retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse-transcriptaseremmers) of van andere klasses (proteaseremmers, niet‑nucleoside reverse-transcriptaseremmers).

Bewijsmateriaal verkregen uit klinische studies met pediatrische patiënten die lamivudine met andere antiretrovirale geneesmiddelen kregen toegediend (abacavir, nevirapine/efavirenz of zidovudine) heeft aangetoond dat het bij pediatrische patiënten waargenomen resistentieprofiel vergelijkbaar is met dat bij volwassenen in termen van de gedetecteerde genotypische substituties en hun relatieve frequentie.

Kinderen die in klinische studies lamivudine drank gelijktijdig kregen met andere antiretrovirale dranken ontwikkelden frequenter virale resistentie dan kinderen die tabletten kregen (zie de beschrijving van de klinische ervaring in de pediatrische populatie (ARROW studie) en rubriek 5.2).

Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat is zowel effectief bij niet eerder antiretroviraal behandelde patiënten als bij patiënten met virussen die M184V-mutaties hebben.

De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het hiv voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.

Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix). Echter, bij de behandeling van een hiv-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) doeltreffend bevonden.

Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met hiv die ook geïnfecteerd waren met HBV.

Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen Epivir eenmaaldaagse en Epivir tweemaaldaagse regimes. Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische hiv‑patiënten (CDC stadiumA).

Pediatrische patiënten: binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime met onder meer een eenmaal daagse vs een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine. 1.206 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de ARROW studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is gebaseerd op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met een regime dat onder meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond, werden 669 geschikte personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en lamivudine óf over te gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96 weken. Hierbij dient te worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar waren van kinderen jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus tweemaal daagse abacavir + lamivudine randomisering in ARROW (waargenomen analyse)

In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan 12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags regime. Drie personen hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico’s waargenomen.

Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze niet-inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde groep op basis van de vooraf gespecificeerde niet-inferioriteits marge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als op week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400 kopieën/ml, <1.000 kopieën/ml), die allemaal ruim binnen deze niet-inferioriteitsmarge vielen. Subgroep analyses waarbij getest werd op heterogeniteit van eenmaal vs tweemaal daags toonden geen significant effect aan door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies ondersteunen niet-inferioriteit ongeacht de analysemethode.

Ten tijde van de randomisatie voor eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse dosering (week 0) hadden die patiënten die tabletformuleringen hadden gekregen een hogere mate van suppressie van de viral load dan diegenen die op enig moment een formulering van welke oplossing dan ook hadden gekregen. Deze verschillen zijn waargenomen in elke verschillende bestudeerde leeftijdsgroep. Dit verschil in de mate van suppressie tussen tabletten en oplossingen hield aan tot en met week 96 met een eenmaaldaagse dosering.

Percentages personen in de eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse abacavir+lamivudine randomisatie in ARROW met plasma hiv-1 RNA <80 kopieën/ml: subgroepanalyse per formulering

Er werden genotypische resistentie-analyses uitgevoerd op monsters met een plasma hiv-1 RNA >1000 kopieën/ml. Er werden meer gevallen van resistentie gedetecteerd bij patiënten die de lamivudine oplossing hadden gekregen, in combinatie met andere antiretrovirale oplossingen, vergeleken met patiënten die vergelijkbare doseringen in tabletformuleringen hadden gekregen. Dit is consistent met de lagere mate van antivirale suppressie die bij deze patiënten is waargenomen.

Absorptie

Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (t_max) die nodig is om de maximale serumconcentratie (C_max) te bereiken ongeveer een uur. Gebaseerd op gegevens uit een studie bij gezonde vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroegen de gemiddelde (variabiliteitscoëfficiënt: CV) "steady state" C_max en C_min van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 microgram/ml (24%) en 0,09 microgram/ml (27%). De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 microgram.u/ml (18%). Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags bedragen de gemiddelde (CV) "steady state" C_max en C_min en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 microgram/ml (26%), 0,04 microgram/ml (34%) en 8,9 microgram.u/ml (21%).

Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de t_max en een verlaging van de C_max (afname van 47%). De mate waarin lamivudine wordt geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) wordt echter niet beïnvloed.

Het is niet te verwachten dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof impact heeft op de farmaceutische kwaliteit, en daarom is niet te verwachten dat dit het klinische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-chemische en farmacokinetische gegevens in de veronderstelling dat de patiënt de tablet volledig fijnmaakt, voor 100% overbrengt in het voedsel of de vloeistof, en dit onmiddellijk inneemt.

Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de blootstelling aan zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties. Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.

Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt (>70%) via organisch kationentransport.

Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het bindt beperkt aan het voornaamste plasma‑eiwitalbumine (<16%‑36% aan serumalbumine in in vitro studies).

Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt. De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine-concentratie 2‑4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.

Biotransformatie

De plasma-lamivudine-halfwaardetijd na orale toediening is 18 tot 19 uur en de actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde terminale halfwaardetijd (16 tot 19 uur). Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers is aangetoond dat 300 mg Epivir eenmaal daags bij steady‑state farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de AUC₂₄ en C_max van het intracellulaire trifosfaat.

Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd geklaard via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5‑10%) en de geringe plasma-eiwitbinding.

Eliminatie

Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinineklaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).

Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de blootstelling aan lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2). Toediening van co‑trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.

Speciale patiëntengroepen

Kinderen: de absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58-66%) was verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij kinderen leverde het gelijktijdig toedienen van tabletten met andere antiretrovirale tabletten een hogere plasma-lamivudine AUC_ en C_max op dan het gelijktijdig toedienen van drank met andere antiretrovirale dranken. Kinderen die lamivudine drank krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-lamivudine blootstelling binnen het waardenbereik dat bij volwassenen is waargenomen. Kinderen die lamivudine orale tabletten krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-lamivudine blootstelling dan kinderen die de drank krijgen omdat hogere mg/kg doseringen met de tabletformulering worden toegediend en de tabletformulering een hogere biologische beschikbaarheid heeft (zie rubriek 4.2). Pediatrische farmacokinetiekstudies met zowel de drank als de tablet-formulering hebben aangetoond dat eenmaal daagse dosering een AUC_0-24 geeft die equivalent is aan een tweemaal daagse dosering van dezelfde totale dagelijkse dosis.

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan drie maanden. In neonaten van 1 week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie. Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is een geschikte dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag. Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, een geschikte dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.

Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15 en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn weergegeven in de onderstaande tabel:

Samenvatting van de steady-state plasma-lamivudine AUC (0-24) (microgram.uur/ml) en statistische vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies

In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-lamivudine AUCs (0-24) (95% BI) van de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een eenmaal daags regime (zie rubriek 5.1) 10,31 (6,26, 17,0) microgram.uur/ml bij de eenmaal daagse dosering en 9,24 (4,66, 18,3) microgram.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.

Zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet‑zwangere vrouwen.

In toxiciteitstudies bij dieren gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor lever‑ en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht. Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.

Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest. Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40‑50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.

Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen. Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er bewijs is voor meer telomeerverkorting dan bij diegenen die alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.

In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten is aangetoond dat lamivudine geen effect had op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

Sacharose 20% g/v (3 g/15 ml)
Methylparahydroxybenzoaat
Propylparahydroxybenzoaat
Citroenzuur (watervrij)
Propyleenglycol
Natriumcitraat
Kunstmatige aardbeien smaakstof
Kunstmatige bananen smaakstof
Gezuiverd water

Niet van toepassing.

2 jaar.

De drank een maand na eerste opening weggooien.

Bewaren beneden 25°C.

Doos bevat 240 ml drank in een witte fles van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) met een door kinderen moeilijk te openen sluiting. De verpakking bevat ook een polyethyleen verbindingsstuk voor de doseerspuit en een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik, bestaande uit een polypropyleen cilinder (met een maatverdeling in milliliters) en een polyethyleen zuiger.

De doseerspuit voor oraal gebruik is toegevoegd om nauwkeurig de hoeveelheid van de voorgeschreven dosis van de drank te kunnen toedienen. De instructie voor gebruik is bijgesloten in de verpakking.

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 augustus 1996
Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006