Niet voor acuut gebruik

Dit geneesmiddel is niet geïndiceerd voor de behandeling van acute episodes van bronchospasme en evenmin voor behandeling van een acute exacerbatie van de ziekte (d.w.z. als noodmedicatie).

Overgevoeligheid

Er zijn acute overgevoeligheidsreacties gemeld na toediening. Indien symptomen doen vermoeden dat zich allergische reacties voordoen, met name angio‑oedeem (waaronder problemen met ademen of slikken, zwelling van tong, lippen en gezicht), urticaria of huiduitslag, moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve therapie worden ingesteld.

Paradoxale bronchospasmen

Er kunnen paradoxale bronchospasmen optreden met een onmiddellijke toename van piepen en kortademigheid na de toediening. Dit dient direct te worden behandeld met een snelwerkende inhaleerbare bronchusverwijder (noodmedicatie). De behandeling moet onmiddellijk worden gestopt, de patiënt moet worden beoordeeld en indien nodig moet een alternatieve therapie worden ingesteld.

Verergering van de ziekte

Aanbevolen wordt om de behandeling niet abrupt te staken. Indien patiënten de behandeling niet effectief vinden, dienen ze met de behandeling door te gaan maar medisch advies te vragen. Toenemend gebruik van snelwerkende bronchusverwijders duidt op een achteruitgang van de onderliggende aandoening en vraagt om een herbeoordeling van de behandeling. Plotselinge of progressieve verslechtering van symptomen kan levensbedreigend zijn en de patiënt dient dan dringend een medische beoordeling te ondergaan.

Cardiovasculaire effecten

Vanwege de aanwezigheid van een langwerkende bèta‑2‑agonist en een langwerkende muscarineantagonist dient Trimbow met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met hartritmestoornissen, met name een derdegraads atrioventriculair blok en tachyaritmieën (versnelde en/of onregelmatige hartslag, waaronder atriumfibrillatie), idiopathische subvalvulaire aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige hartziekte (met name acuut myocardinfarct, ischemische hartziekte, congestief hartfalen), occlusieve vaatziekten (met name arteriosclerose), arteriële hypertensie en aneurysma.
Ook dient voorzichtigheid te worden betracht bij de behandeling van patiënten die verlenging van het QTc‑interval hebben of dit vermoedelijk hebben, (QTc > 450 milliseconden voor mannen of > 470 milliseconden voor vrouwen), hetzij congenitaal hetzij geïnduceerd door geneesmiddelen. Patiënten die de diagnose van de beschreven cardiovasculaire aandoeningen hadden, werden uitgesloten van klinische onderzoeken met Trimbow.

Indien anesthesie met gehalogeneerde anesthetica wordt gepland, dient te worden gewaarborgd dat Trimbow niet wordt toegediend gedurende ten minste 12 uur voor aanvang van de anesthesie, vanwege het risico op cardiale aritmieën.

Voorzichtigheid is tevens vereist bij de behandeling van patiënten met thyreotoxicose, diabetes mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie.

Pneumonie bij patiënten met COPD

Een toename van de incidentie van pneumonie, waaronder pneumonie waarvoor een ziekenhuisopname nodig was, is waargenomen bij patiënten met COPD die inhalatiecorticosteroïden kregen. Er zijn enkele aanwijzingen voor een toegenomen risico op pneumonie met een toenemende steroïddosis, maar dit is niet overtuigend aangetoond in alle onderzoeken.

Er is geen overtuigend klinisch bewijs voor intra‑klasseverschillen tussen inhalatiecorticosteroïden wat betreft de omvang van het risico op pneumonie.

Artsen moeten alert blijven op de mogelijke ontwikkeling van pneumonie bij patiënten met COPD, omdat de klinische kenmerken van dergelijke infecties een overlap vertonen met de symptomen van COPD‑exacerbaties.

Risicofactoren voor pneumonie bij patiënten met COPD zijn onder andere huidig rookgedrag, hogere leeftijd, lage body mass index (BMI) en ernstig COPD.

Systemische effecten van corticosteroïden

Systemische effecten kunnen met elke inhalatiecorticosteroïde optreden, met name indien gedurende lange tijd hoge doses worden voorgeschreven. De dagelijkse dosis Trimbow komt overeen met een middelmatige dosis inhalatiecorticosteroïde. De kans dat deze effecten optreden, is met inhalatiecorticosteroïden veel minder groot dan met orale corticosteroïden. Mogelijke systemische effecten zijn onder meer: het syndroom van Cushing, gezichtskenmerken van het syndroom van Cushing, bijniersuppressie, groeiretardatie, vermindering van de botmineraaldichtheid en, minder vaak, een reeks van psychologische of gedragseffecten, zoals psychomotorische hyperactiviteit, slaapstoornissen, angst, depressie of agressie (voornamelijk bij kinderen). Daarom is het belangrijk dat de patiënt regelmatig opnieuw wordt beoordeeld).

Trimbow dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met actieve of latente pulmonaire tuberculose en aan patiënten met schimmel‑ en virusinfecties van de luchtwegen.

Hypokaliëmie

Mogelijk ernstige hypokaliëmie kan voortvloeien uit therapie met een bèta‑2‑agonist. Dit kan tot cardiovasculaire bijwerkingen leiden. Voorzichtigheid is met name geboden bij ernstig zieke patiënten, omdat dit effect kan worden versterkt door hypoxie. Hypokaliëmie kan ook toenemen door gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die hypokaliëmie kunnen induceren, zoals xanthinederivaten, steroïden en diuretica (zie rubriek 4.5).
Bovendien is voorzichtigheid geboden wanneer meerdere snelwerkende bronchusverwijders worden gebruikt. Aanbevolen wordt dat in zulke situaties de kaliumgehaltes in serum worden gecontroleerd.

Hyperglykemie

De inhalatie van formoterol kan een stijging van de bloedglucosegehaltes veroorzaken. Daarom moet tijdens behandeling de bloedglucose worden gecontroleerd met inachtneming van vastgelegde richtlijnen voor patiënten met diabetes.

Anticholinerg effect

Glycopyrronium moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nauwekamerhoekglaucoom, prostaathyperplasie of urineretentie. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de klachten en symptomen van acute nauwehoekglaucoom, dat de behandeling moet worden gestaakt en dat ze onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts als zich een van deze klachten of symptomen ontwikkelt.
Bovendien wordt, vanwege het anticholinerge effect van glycopyrronium, de langdurige gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen die anticholinergica bevatten, niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, waaronder patiënten met nierfalen dat dialyse vereist, met name indien dit gepaard gaat met een significante daling van het lichaamsgewicht, mag Trimbow alleen worden gebruikt indien het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico (zie rubriek 5.2). Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen.

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mag Trimbow alleen worden gebruikt indien het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico (zie rubriek 5.2). Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen.

Preventie van orofaryngeale infecties

Om het risico op orofaryngeale candida‑infectie tot een minimum te beperken, moeten patiënten worden geadviseerd om na inhalatie van de voorgeschreven dosis de mond te spoelen of te gorgelen met water zonder het in te slikken of om de tanden te poetsen.

Visusstoornis

Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien een patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR) die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

Lactosegehalte

Dit geneesmiddel bevat lactose.
Lactose bevat kleine hoeveelheden melkeiwitten, wat allergische reacties kan veroorzaken.

Farmacokinetische interacties

Aangezien glycopyrronium hoofdzakelijk via de nieren wordt uitgescheiden, kunnen zich interacties voordoen met geneesmiddelen die invloed hebben op de uitscheidingsmechanismen van de nieren (zie rubriek 5.2). Het remmende effect van organische kationtransporteiwitten (met gebruikmaking van cimetidine als “probe”-remmer van de transporteiwitten OCT2 en MATE1) in de nieren op dispositie van geïnhaleerd glycopyrronium duidde op een beperkte toename van zijn totale systemische blootstelling (AUC_0‑t) met 16% en een lichte afname in renale klaring met 20% vanwege gelijktijdige toediening van cimetidine.

Beclometason is minder afhankelijk van het CYP3A‑metabolisme dan sommige andere corticosteroïden, en in het algemeen zijn interacties onwaarschijnlijk; de mogelijkheid van systemische effecten bij gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A‑remmers (bijv. ritonavir, cobicistat) kan echter niet worden uitgesloten en derhalve worden voorzichtigheid en passende controle geadviseerd bij het gebruik van dergelijke geneesmiddelen.

Farmacodynamische interacties

Gerelateerd aan formoterol
Niet‑cardioselectieve bètablokkers (waaronder oogdruppels) moeten worden vermeden bij patiënten die formoterol voor inhalatie gebruiken. Als ze om dwingende redenen worden toegediend, zal het effect van formoterol afnemen of verdwijnen.

Gelijktijdig gebruik van andere bèta‑adrenerge geneesmiddelen kan potentieel aanvullende effecten hebben; daarom is voorzichtigheid vereist wanneer andere bèta‑adrenerge geneesmiddelen gelijktijdig met formoterol worden voorgeschreven.

Gelijktijdige behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, antihistaminica, monoamineoxidaseremmers, tricyclische antidepressiva en fenothiazines kan leiden tot een verlengd QT‑interval en tot een toename van het risico op ventriculaire aritmieën. Bovendien kunnen L‑dopa, L‑thyroxine, oxytocine en alcohol leiden tot verminderde tolerantie van het hart met betrekking tot bèta‑2‑sympathicomimetica.

Gelijktijdige behandeling met monoamineoxidaseremmers, waaronder geneesmiddelen met vergelijkbare eigenschappen, zoals furazolidon en procarbazine, kan een versterkende werking hebben op hypertensieve reacties.

Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die gelijktijdige anesthesie met gehalogeneerde koolwaterstoffen krijgen.

Gelijktijdige behandeling met xanthinederivaten, steroïden of diuretica kan een versterkende werking hebben op het hypokaliëmische effect van bèta‑2‑agonisten (zie rubriek 4.4). Hypokaliëmie kan de dispositie verhogen met betrekking tot aritmieën bij patiënten die worden behandeld met digitalisglycosiden.

Gerelateerd aan glycopyrronium
De langdurige gelijktijdige toediening van Trimbow met andere geneesmiddelen die anticholinergica bevatten, is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Trimbow bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Van glucocorticoïden is bekend dat ze effecten veroorzaken in de vroege fase van de zwangerschap, terwijl bèta‑2‑sympathicomimetica, zoals formoterol tocolytische effecten hebben. Uit voorzorg heeft het daarom de voorkeur het gebruik van Trimbow te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de baring.

Trimbow mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Zuigelingen en pasgeborenen van moeders die aanzienlijke doses krijgen, moeten worden opgevolgd voor bijniersuppressie.

Borstvoeding

Er zijn geen relevante klinische gegevens over het gebruik van Trimbow tijdens de borstvoeding bij de mens.

Glucocorticoïden worden uitgescheiden in de moedermelk. Het is redelijk te veronderstellen dat beclometasondipropionaat en zijn metabolieten ook worden uitgescheiden in de moedermelk.
Het is niet bekend of formoterol of glycopyrronium (met inbegrip van hun metabolieten) in de moedermelk worden uitgescheiden, maar ze zijn gedetecteerd in de melk van zogende dieren. Anticholinergica, zoals glycopyrronium, kunnen borstvoeding onderdrukken.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Trimbow moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met Trimbow met betrekking tot de veiligheid op de vruchtbaarheid bij de mens. Uit dieronderzoek is verminderde vruchtbaarheid gebleken (zie rubriek 5.3).

Trimbow heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Een overdosering van Trimbow kan klachten en symptomen veroorzaken die het gevolg zijn van de farmacologische werking van de afzonderlijke componenten, waaronder degene die worden waargenomen bij overdosering van andere bèta‑2‑agonisten of anticholinergica en overeenstemmen met de bekende effecten van de klasse van inhalatiecorticosteroïden (zie rubriek 4.4). Indien overdosering voorkomt, moeten de symptomen van de patiënt worden behandeld en zo nodig worden opgevolgd met passende controle.

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor obstructieve luchtwegaandoeningen, adrenergica in combinatie met anticholinergica, waaronder tripeltherapie met corticosteroïden. ATC‑code: R03AL09.

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Trimbow bevat beclometasondipropionaat, formoterol en glycopyrronium (BDP/FF/G) in een formulering van een droog poeder dat een extrafijne aerosol met extrafijne deeltjes oplevert en gelijktijdige afgifte van de drie componenten. De aerosoldeeltjes van Trimbow zijn gemiddeld veel kleiner dan de deeltjes die worden afgegeven bij niet‑extrafijne formuleringen. Voor beclometasondipropionaat leidt dit tot een sterker effect dan bij formuleringen met een niet‑extrafijne deeltjesgrootteverdeling (100 microgram extrafijn beclometasondipropionaat in Trimbow komt overeen met 250 microgram beclometasondipropionaat in een niet‑extrafijne formulering).

Beclometasondipropionaat
Beclometasondipropionaat gegeven als inhalatie bij de aanbevolen doses heeft een ontstekingsremmende glucocorticoïde werking in de longen. Glucocorticoïden worden veelvuldig gebruikt voor de onderdrukking van een ontsteking bij chronische ontstekingsziekten van de luchtwegen. Hun werking wordt gemedieerd door de binding aan glucocorticoïde receptoren in het cytoplasma, resulterend in de verhoogde transcriptie van genen die coderen voor anti‑inflammatoire proteïnen.

Formoterol
Formoterol is een selectieve bèta‑2‑adrenerge agonist die de gladde spieren van de bronchiën ontspant bij patiënten met een omkeerbare obstructie van de luchtwegen. Het bronchodilaterende effect treedt snel in, binnen 1‑3 minuten na inhalatie en duurt 12 uur na een enkelvoudige dosis.

Glycopyrronium
Glycopyrronium is een langwerkende muscarinereceptorantagonist (anticholinergicum) met hoge affiniteit die wordt gebruikt voor inhalatie als luchtwegverwijdende behandeling. Glycopyrronium oefent een werking uit door de bronchoconstrictieve werking van acetylcholine op de gladde spiercellen van de luchtwegen te blokkeren, waardoor de luchtwegen verwijden. Glycopyrroniumbromide is een muscarinereceptorantagonist met hoge affiniteit met een selectiviteit die meer dan het 4‑voud is van de humane M3‑receptoren ten opzichte van de humane M2‑receptor, zoals is bewezen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Trimbow inhalatiepoeder
Het ontwikkelingsprogramma van Trimbow inhalatiepoeder werd uitgevoerd met BDP/FF/G 88/5/9 en bestond uit één 4 weken durend onderzoek naar non‑inferioriteit. Onderzoek TRI‑D was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy, 3‑wegs cross‑overonderzoek met werkzame controle ter vergelijking van 3 behandelingsperiodes van elk 4 weken met BDP/FF/G inhalatiepoeder, BDP/FF/G aerosol of een combinatie met vaste doses beclometasondipropionaat en formoterol 100/6 microgram aerosol, die elk werden afgegeven als 2 inhalaties tweemaal daags, gescheiden door een 2 weken durende wash-outperiode bij patiënten met stabiele, matige-tot-ernstige COPD. De coprimaire werkzaamheidseindpunten waren de veranderingen ten opzichte van de uitgangssituatie in FEV₁ AUC_0‑12uur genormaliseerd volgens tijd en in dalwaarde van FEV₁ na 24 uur op dag 28.

Effecten op de longfunctie
366 patiënten werden gerandomiseerd. Non‑inferioriteit van BDP/FF/G inhalatiepoeder ten opzichte van BDP/FF/G aerosol werd aangetoond voor beide coprimaire eindpunten, waarbij de ondergrenzen van het betrouwbaarheidsinterval van de aangepaste gemiddelde verschillen boven de drempel van ‑50 ml voor non‑inferioriteit vielen: de aangepaste gemiddelde verschillen (95%‑BI) waren ‑20 ml (‑35; ‑6) voor FEV₁ AUC_0‑12uur en 3 ml (‑15; 20) voor de dalwaarde van FEV₁ na 24 uur op dag 28.

Zowel BDP/FF/G inhalatiepoeder als BDP/FF/G aerosol verbeterde de FEV₁ AUC_0‑12uur significant ten opzichte van de combinatie met vaste doses van beclometasondipropionaat en formoterol aerosol met respectievelijk 85 ml (95%‑BI: 70; 99) en 105 ml (95%‑BI: 90, 120) (p < 0,001 voor beide).

Inspiratoire flow
Een open‑label onderzoek met placebo is uitgevoerd om na te gaan of de inspiratoire flow die door de inhalator kon worden gegenereerd, niet werd beïnvloed door de leeftijd van de patiënt, de ziekte en de ernst van de ziekte, en dat daardoor de activering en afgifte van de werkzame stoffen vanuit het hulpmiddel bij alle patiënten kon worden bereikt. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten in elke leeftijdsgroep en ziektegroep die de inhalator konden activeren. Negenentachtig patiënten, in het leeftijdsbereik van 5‑84 jaar, waaronder patiënten met matig en ernstig astma (FEV₁ respectievelijk > 60% en ≤ 60% voorspeld) en patiënten met matige en ernstige COPD (FEV₁ respectievelijk ≥ 50% en < 50% voorspeld) namen aan het onderzoek deel. Alle patiënten, ongeacht de leeftijd, de ziekte en de ernst van de ziekte, waren in staat voldoende inspiratoire flow te genereren om de inhalator te activeren. In een aanvullend open‑label onderzoek met placebo waren patiënten met lichte tot ernstige COPD, ongeacht hun functionele beperking, in staat de inhalator effectief te activeren en te gebruiken.

Trimbow aerosol
Het ontwikkelingsprogramma van Trimbow aerosol voor COPD werd uitgevoerd met BDP/FF/G 87/5/9 en bestond uit twee 52 weken durende onderzoeken met werkzame controle. Het TRILOGY‑onderzoek vergeleek BDP/FF/G met een vaste combinatie van 100/6 microgram beclometasondipropionaat en formoterol twee inhalaties tweemaal daags (1.368 gerandomiseerde patiënten). Het TRINITY‑onderzoek vergeleek BDP/FF/G met 18 microgram tiotropium inhalatiepoeder, harde capsule, één inhalatie eenmaal daags; bovendien werden effecten vergeleken met een vrije tripeltherapie die bestond uit een vaste combinatie van 100/6 microgram beclometasondipropionaat en formoterol (overeenkomend met een afgegeven dosis van 84,6/5,0 microgram) twee inhalaties tweemaal daags plus 18 microgram tiotropium inhalatiepoeder, harde capsule, één inhalatie eenmaal daags (2.691 gerandomiseerde patiënten). In het TRIBUTE‑onderzoek werd BDP/FF/G vergeleken met een vaste combinatie van indacaterol/glycopyrronium 85/43 microgram inhalatiepoeder, harde capsule, één inhalatie eenmaal daags (1.532 gerandomiseerde patiënten).

Daling van exacerbaties van COPD
BDP/FF/G verlaagde de frequentie van matige/ernstige exacerbaties over een periode van 52 weken met 23% vergeleken met een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol (frequentie: 0,41 versus 0,53 voorvallen per patiënt/jaar; p = 0,005), met 20% vergeleken met tiotropium (frequentie: 0,46 versus 0,57 voorvallen per patiënt/jaar; p = 0,003) en met 15% vergeleken met een vaste combinatie van indacaterol en glycopyrronium (frequentie: 0,50 versus 0,59 voorvallen per patiënt/jaar; p = 0,043). Er werden geen verschillen waargenomen wanneer BDP/FF/G werd vergeleken met de vrije tripeltherapie bestaande uit een vaste combinatie beclometasondipropionaat en formoterol plus tiotropium (frequentie van matige/ernstige exacerbaties: 0,46 versus 0,45 voorvallen per patiënt/jaar).

Effecten op de longfunctie
Vergeleken met een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol verbeterde BDP/FF/G de FEV₁ vóór de dosis met 71 ml na 28 dagen, met 81 ml na een behandeling van 26 weken en met 63 ml na een behandeling van 52 weken. Vergeleken met tiotropium verbeterde BDP/FF/G de FEV₁ vóór de dosis met 51 ml na een behandeling van 26 weken en met 61 ml na een behandeling van 52 weken. Deze verbeteringen waren statistisch significant (p < 0,001). Vergeleken met een vaste combinatie van indacaterol en glycopyrronium verbeterde BDP/FF/G de gemiddelde FEV₁ vóór de dosis over de behandelingsperiode van 52 weken met 22 ml (p = 0,018). Vergelijkbare verbeteringen werden waargenomen op week 26 en 52, hoewel deze niet statistisch significant waren.
Er werden geen verschillen waargenomen wanneer BDP/FF/G werd vergeleken met de vrije tripeltherapie bestaande uit een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol plus tiotropium (verschil van 3 ml in FEV₁ vóór de dosis na een behandeling van 52 weken).

Symptomatische uitkomsten
BDP/FF/G was statistisch significant superieur ten opzichte van een vaste combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol, ten opzichte van tiotropium, en ten opzichte van een vaste combinatie van indacaterol en glycopyrronium met betrekking tot een verbetering in de kwaliteit van leven (gemeten aan de hand van de Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ - totale score).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Trimbow in alle subgroepen van pediatrische patiënten met COPD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Trimbow – vaste combinatie

De farmacokinetiek van beclometasondipropionaat (en zijn actieve metaboliet beclometason‑17‑monopropionaat), formoterol en glycopyrroniumbromide is onderzocht in een farmacokinetisch onderzoek dat is uitgevoerd bij gezonde proefpersonen, waarbij Trimbow inhalatiepoeder werd vergeleken met de formulering van een aerosol, die beide beclometasondipropionaat, formoterolfumaraat en glycopyrroniumbromide afgaven met een sterkte van 100/6/12,5 µg/inhalatie (8 inhalaties komen overeen met een totale dosis van 800/48/100 µg). De relatieve totale systemische blootstelling werd beoordeeld zonder het gebruik van inname van actieve kool om de werkzame stof geabsorbeerd uit zowel de longen als uit het maagdarmkanaal te beoordelen, terwijl de relatieve biologische beschikbaarheid in de longen werd onderzocht door gebruik te maken van inname van actieve kool om absorptie van de werkzame stof uit het maagdarmkanaal uit te sluiten.
Beclometasondipropionaat werd snel geabsorbeerd en toonde 10 minuten na de dosis een piek in plasmaconcentratie voor zowel Trimbow inhalatiepoeder als Trimbow aerosol. Toediening van het inhalatiepoeder leidde tot een stijging van de totale systemische blootstelling (1,2‑voudig voor C_max en 2,4‑voudig voor AUC_0‑t) en de biologische beschikbaarheid in de longen (1,3‑voudig voor C_max en 2,5‑voudig voor AUC_0‑t) in vergelijking met de aerosol. Beclometason‑17‑monopropionaat werd snel gevormd en vertoonde ongeveer 15‑30 minuten na toediening van het geneesmiddel een piek in plasmaconcentratie. Toediening van het inhalatiepoeder leidde tot een enigszins lagere totale systemische blootstelling in vergelijking met de aerosol (‑17% voor C_max en ‑16% voor AUC_0‑t), terwijl de biologische beschikbaarheid in de longen overeenkwam voor AUC_0‑t, maar enigszins lager was voor C_max (‑13%).
Formoterol werd snel geabsorbeerd en vertoonde 10 minuten na de dosis een piek in plasmaconcentratie voor zowel het inhalatiepoeder als de aerosol. Toediening van het inhalatiepoeder leidde tot een stijging van de totale systemische blootstelling (1,6‑voudig voor C_max en 1,2‑voudig voor AUC_0‑t) en de biologische beschikbaarheid in de longen (1,8‑voudig voor C_max en 1,9‑voudig voor AUC_0‑t) in vergelijking met de aerosol.
Het farmacokinetische profiel van glycopyrroniumbromide werd gekenmerkt door een snelle absorptie met 10 minuten na de dosis een piek in plasmaconcentratie voor zowel het inhalatiepoeder als de aerosol. De totale systemische blootstelling was vergelijkbaar voor het inhalatiepoeder en de aerosol, maar was 2,2‑voudig hoger bij een beoordeling als maximumconcentratie. De biologische beschikbaarheid in de longen was hoger voor het inhalatiepoeder, met een 2,9‑voudige stijging voor C_max en een 1,2‑voudige stijging voor AUC_0‑t.

Effect van een nierfunctiestoornis
Systemische blootstelling (AUC_0-t) aan beclometasondipropionaat, aan zijn metaboliet beclometason-17‑monopropionaat en aan formoterol werd niet beïnvloed door een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis. Voor glycopyrronium was er geen invloed bij proefpersonen met een lichte en matige nierfunctiestoornis. Een stijging in totale systemische blootstelling tot het 2,5‑voudige werd echter waargenomen bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid lager dan 30 ml/min/1,73 m²), als gevolg van een significante daling van de hoeveelheid die wordt uitgescheiden in urine (een daling met ongeveer 90% van de renale klaring van glycopyrronium). Simulaties die zijn uitgevoerd met een farmacokinetisch model toonden aan dat, zelfs bij extreme waarden van covariabelen (lichaamsgewicht minder dan 40 kg en gelijktijdige glomerulaire filtratiesnelheid lager dan 27 ml/min/1,73 m²), blootstelling aan de werkzame stoffen van Trimbow binnen ongeveer het 2,5‑voudige bereik blijft vergeleken met de blootstelling in een typische patiënt met mediane waarden van covariabelen.

Beclometasondipropionaat

Beclometasondipropionaat is een prodrug met zwakke bindingsaffiniteit voor glucocorticoïdenreceptoren die wordt gehydrolyseerd via esterase‑enzymen aan een actieve metaboliet beclometason-17‑monopropionaat, die een krachtigere topische activiteit tegen ontstekingen bezit in vergelijking met de prodrug beclometasondipropionaat.

Absorptie, distributie en biotransformatie
Beclometasondipropionaat voor inhalatie wordt snel geabsorbeerd via de longen; voorafgaand aan absorptie is er een uitgebreide conversie tot beclometason-17‑monopropionaat via esterase‑enzymen die in de meeste weefsels worden aangetroffen. De systemische beschikbaarheid van de actieve metaboliet is afkomstig van absorptie van de geïnhaleerde dosis via de longen (36%) en ingeslikte dosis via het maag-darmkanaal. De biologische beschikbaarheid van het doorgeslikte beclometasondipropionaat is verwaarloosbaar; presystemische conversie tot beclometason-17‑monopropionaat leidt er echter toe dat 41% van de dosis wordt geabsorbeerd als de actieve metaboliet. Er is een nagenoeg lineaire toename in systemische blootstelling bij toename van de geïnhaleerde dosis. De absolute biologische beschikbaarheid na inhalatie is ongeveer 2% en 62% van de nominale dosis voor respectievelijk ongewijzigd beclometasondipropionaat en beclometason-17‑monopropionaat. Na intraveneuze dosering wordt de dispositie van beclometasondipropionaat en zijn actieve metaboliet gekenmerkt door hoge plasmaklaring (respectievelijk 150 en 120 l/u), met een klein distributievolume bij steady state voor beclometasondipropionaat (20 l) en een grotere weefseldistributie voor zijn actieve metaboliet (424 l). Binding aan plasma‑eiwit is matig hoog.

Eliminatie
Excretie via feces is de belangrijkste eliminatieroute van beclometasondipropionaat als polaire metabolieten. De renale uitscheiding van beclometasondipropionaat en zijn metabolieten is verwaarloosbaar. De terminale eliminatiehalfwaardetijden bedragen 0,5 uur en 2,7 uur voor respectievelijk beclometasondipropionaat en beclometason-17‑monopropionaat.

Patiënten met een leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van beclometasondipropionaat bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet onderzocht, maar aangezien beclometasondipropionaat een zeer snel metabolisme ondergaat via esterase‑enzymen die aanwezig zijn in vocht in de darmen, serum, longen en lever en zo de meer polaire producten beclometason-21‑monopropionaat, beclometason-17‑monopropionaat en beclometason vormen, wordt niet verwacht dat een leverfunctiestoornis leidt tot een gewijzigde farmacokinetiek en een gewijzigd veiligheidsprofiel van beclometasondipropionaat.

Formoterol

Absorptie en distributie
Na inhalatie wordt formoterol geabsorbeerd uit zowel de longen als het maag-darmkanaal. De fractie van een geïnhaleerde dosis die is doorgeslikt na toediening met een inhalator met afgepaste dosis kan variëren tussen 60% en 90%. Ten minste 65% van de fractie die is doorgeslikt, wordt uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd. Piekplasmaconcentraties van de ongewijzigde werkzame stof vinden binnen 0,5 tot 1 uur na orale toediening plaats. Binding van formoterol aan plasma‑eiwit bedraagt 61‑64%, waarbij 34% aan albumine wordt gebonden. Er was geen verzadiging van binding in het concentratiebereik dat met therapeutische doses wordt bereikt. De eliminatiehalfwaardetijd vastgesteld na orale toediening bedraagt 2‑3 uur. Absorptie van formoterol is lineair na inhalatie van 12 tot 96 microgram formoterol.

Biotransformatie
Formoterol wordt in grote mate gemetaboliseerd en de belangrijkste route houdt directe conjugatie in bij de fenolhydroxylgroep. Glucuronidezuurconjugaat is niet actief. De tweede belangrijkste route houdt O‑demethylering in, waarna conjugatie plaatsvindt bij de fenol 2'‑hydroxylgroep. De cytochroom-P450‑iso‑enzymen CYP2D6, CYP2C19 en CYP2C9 spelen een rol bij de O‑demethylering van formoterol. De lever lijkt de belangrijkste plaats te zijn voor metabolisatie. Formoterol heeft geen remmende werking op CYP450‑enzymen bij therapeutisch relevante concentraties.

Eliminatie
De cumulatieve uitscheiding van formoterol in urine na een enkele inhalatie van een droogpoeder inhalator steeg evenredig in het dosisbereik van 12‑96 microgram. Gemiddeld werd 8% en 25% van de dosis uitgescheiden als respectievelijk ongewijzigd en totaal formoterol. Op basis van plasmaconcentraties, gemeten na inhalatie van een enkele dosis van 120 microgram door 12 gezonde proefpersonen, werd vastgesteld dat de gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd 10 uur bedroeg. De (R,R)‑ en (S,S)‑enantiomeren namen ongeveer respectievelijk 40% en 60% van ongewijzigde werkzame stof, uitgescheiden in de urine, voor hun rekening. De relatieve hoeveelheid van de twee enantiomeren bleef constant over het onderzochte dosisbereik en er was geen bewijs van relatieve accumulatie van één enantiomeer ten opzichte van de andere na herhaalde toediening. Na orale toediening (40 tot 80 microgram) werd bij gezonde proefpersonen 6% tot 10% van de dosis in urine herwonnen als ongewijzigde werkzame stof; tot 8% van de dosis werd herwonnen als glucuronide. In totaal wordt 67% van een orale dosis formoterol in de urine uitgescheiden (voornamelijk als metabolieten) en de rest in de feces. De renale klaring van formoterol bedraagt 150 ml/min.

Patiënten met een leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van formoterol is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis; aangezien formoterol voornamelijk via het metabolisme van de lever wordt uitgescheiden, kan echter een verhoogde blootstelling worden verwacht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Glycopyrronium

Absorptie en distributie
Glycopyrronium heeft een quaternaire ammoniumstructuur die zijn passage door biologische membranen beperkt en voor een langzame, variabele en onvolledige absorptie uit het maag-darmkanaal zorgt. Na inhalatie van glycopyrronium bedroeg de biologische beschikbaarheid in de longen 10,5% (met inname van actieve kool), terwijl de absolute biologische beschikbaarheid 12,8% bedroeg (zonder inname van actieve kool), hetgeen de beperkte absorptie uit het maag-darmkanaal bevestigt en hetgeen erop duidt dat meer dan 80% van de systemische blootstelling aan glycopyrronium afkomstig was van absorptie in de longen. Na herhaalde inhalatie van tweemaaldaagse doses die varieerden van 12,5 tot 50 microgram via een aerosol bij COPD‑patiënten, vertoonde glycopyrronium een lineaire farmacokinetiek met weinig systemische accumulatie bij steady state (mediane accumulatieverhouding 2,2‑2,5).
Het klaarblijkelijke distributievolume (V_z) van geïnhaleerd glycopyrronium was toegenomen in vergelijking met intraveneuze infusie (6.420 l versus 323 l), hetgeen de langzamere eliminatie na inhalatie weergeeft.

Biotransformatie
Het metabole patroon van glycopyrronium in vitro (levermicrosomen en hepatocyten bij mensen, honden, ratten, muizen en konijnen) was vergelijkbaar bij de verschillende species; de belangrijkste metabole reactie was de hydroxylering op de fenyl‑ of ciclopentylringen. CYP2D6 bleek het enige enzym te zijn dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van glycopyrronium.

Eliminatie
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van glycopyrronium bij gezonde vrijwilligers bedroeg ongeveer 6 uur na intraveneuze injectie, terwijl die na inhalatie bij COPD‑patiënten varieerde van 5 tot 12 uur bij steady state. Na een enkele intraveneuze injectie met glycopyrronium werd 40% van de dosis binnen 24 uur uitgescheiden in de urine. Bij COPD‑patiënten die herhaalde tweemaaldaagse toedieningen kregen met geïnhaleerd glycopyrronium varieerde de fractie van de dosis die in urine werd uitgescheiden van 13,0% tot 14,5% bij steady state. De gemiddelde renale klaring was vergelijkbaar over de diverse geteste doses alsook na een enkele en herhaalde inhalatie (bereik 281‑396 ml/min).

Veiligheidsfarmacologie

In een inhalatieonderzoek bij met telemetrie gemeten honden, was het cardiovasculaire systeem een belangrijk doelsysteem voor acute effecten van Trimbow (stijging van de hartslag, daling van de bloeddruk, veranderingen in ECG bij hogere doses), effecten die waarschijnlijk voornamelijk verband hielden met de bèta‑2‑adrenerge activiteit van formoterol en de antimuscarine activiteit van glycopyrronium. Er was geen bewijs voor overmatig aanvullende effecten van de tripeltherapie in vergelijking met de afzonderlijke componenten.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

In onderzoeken met herhaalde inhalatiedosering met Trimbow bij ratten en honden die maximaal 13 weken duurden, hielden de belangrijkste waargenomen veranderingen verband met effecten op het immuunsysteem (waarschijnlijk vanwege systemische, corticosteroïde effecten van beclometasondipropionaat en zijn actieve metaboliet beclometason‑17‑monopropionaat) en op het cardiovasculaire systeem (waarschijnlijk in verband met de bèta‑2‑adrenerge activiteit van formoterol en de antimuscarine activiteit van glycopyrronium). Het toxicologische profiel van de tripeltherapie was een weerspiegeling van de afzonderlijke werkzame componenten zonder relevante toename van toxiciteit en zonder onverwachte bevindingen.

Reproductie‑ en ontwikkelingstoxiciteit

Beclometasondipropionaat/beclometason‑17‑monopropionaat werd verantwoordelijk gehouden voor effecten van reproductietoxiciteit bij ratten, zoals daling van het bevruchtingspercentage, vruchtbaarheidsindex, vroege ontwikkelingsparameters van het embryo (verlies van implantatie), vertraging in ossificatie en toegenomen incidentie van viscerale variaties, terwijl tocolytische en antimuscarine effecten die werden toegeschreven aan de bèta‑2‑adrenerge activiteit van formoterol en de antimuscarine activiteit van glycopyrronium, invloed hadden op drachtige ratten in de late fase van de dracht en/of de vroege fase van zogen, hetgeen leidde tot verlies van jongen.

Genotoxiciteit

Genotoxiciteit van Trimbow is niet geëvalueerd, hoewel de afzonderlijke werkzame componenten geen genotoxische activiteit vertoonden in de conventionele testsystemen.

Carcinogeniciteit

Onderzoek op het gebied van carcinogeniciteit is niet uitgevoerd met Trimbow. In een inhalatieonderzoek van 104 weken naar de carcinogeniciteit bij ratten en een oraal onderzoek van 26 weken naar de carcinogeniciteit bij transgene Tg.rasH2‑muizen vertoonde glycopyrroniumbromide geen carcinogeen potentieel en gepubliceerde gegevens met betrekking tot onderzoeken op lange termijn die zijn uitgevoerd met beclometasondipropionaat en formoterolfumaraat bij ratten duiden niet op een klinisch relevant carcinogeen potentieel.

Lactosemonohydraat (kan melkeiwitten bevatten)
Magnesiumstearaat

Niet van toepassing.

21 maanden.

Na het openen van de zak moet het geneesmiddel binnen 6 weken worden gebruikt en op een droge plaats worden bewaard.

Bewaren beneden 25 °C.
De inhalator in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen vocht en pas vlak vóór het eerste gebruik uit de zak nemen.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

De inhalator is een witte inhalator met een grijs beschermkapje voor het mondstuk en een teller voor de inhalaties. De inhalator bestaat uit een omhulsel met venster waarin het aantal resterende inhalaties wordt weergegeven en een geïntegreerd beschermkapje. Na opening legt het beschermkapje, dat ook het mechanisme voor het tellen van de doses aanstuurt, een mondstuk bloot waardoor het geneesmiddel wordt ingeademd.
Het omhulsel en het mondstuk zijn vervaardigd van acrylonitril-butadieen-styreen en het beschermkapje is vervaardigd van polypropyleen.
De inhalator is verpakt in een thermisch gelaste zak van polyamide/aluminium/polyethyleen (PA/Al/PE) of polyethyleen‑tereftalaat/aluminium/polyethyleen (PET/Al/PE).

Verpakkingsgrootten:
Verpakking van 1 inhalator die 120 inhalaties bevat.
Meervoudige verpakking die 240 inhalaties (2 inhalatoren met elk 120 inhalaties) bevat.
Meervoudige verpakking die 360 inhalaties (3 inhalatoren met elk 120 inhalaties) bevat.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juli 2017
Datum van laatste verlenging: