Waarschuwingen

Indien er sprake is van één van de hierna vermelde aandoeningen of risicofactoren, moet met de vrouw worden besproken of Drovelis voor haar geschikt is voordat ze besluit om Drovelis te gebruiken.

Indien één van deze aandoeningen of risicofactoren verergert of voor het eerst optreedt, moet de vrouw het advies krijgen om contact op te nemen met haar arts, om te bepalen of het gebruik van Drovelis moet worden gestaakt. Alle onderstaande gegevens zijn gebaseerd op epidemiologische gegevens verkregen met CHC’s die ethinylestradiol bevatten. Drovelis bevat estetrol. Omdat er nog geen epidemiologische gegevens beschikbaar zijn voor CHC’s die estetrol bevatten, worden de waarschuwingen ook geacht van toepassing te zijn op het gebruik van Drovelis.

Indien een VTE of ATE wordt bevestigd of vermoed, moet het gebruik van het CHC worden stopgezet. In geval dat antistollingstherapie wordt gestart, moet adequate alternatieve niet-hormonale contraceptie worden begonnen omwille van de teratogeniciteit van therapie met anticoagulantia (coumarines).

Stoornissen in de bloedsomloop

Risico op VTE
Het gebruik van ieder CHC verhoogt het risico op VTE vergeleken met geen gebruik. Producten die een lage dosis ethinylestradiol (< 50 µg ethinylestradiol) in combinatie met levonorgestrel, norgestimaat of norethisteron bevatten zijn geassocieerd met het laagste risico op VTE. Het is nog niet bekend hoe het risico met Drovelis zich verhoudt tot deze producten met een lager risico. De beslissing om een product te gebruiken anders dan één waarvan bekend is dat deze het laagste risico op VTE heeft, mag uitsluitend worden genomen na een gesprek met de vrouw om er zeker van te zijn dat zij begrijpt dat gebruik van een CHC risico geeft op VTE, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden, en dat haar risico op VTE het hoogst is in het allereerste jaar dat zij het product gebruikt.

Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is als een CHC herstart wordt na een onderbreking van het gebruik van 4 weken of langer.

Bij vrouwen die geen CHC gebruiken en niet zwanger zijn, zullen over een periode van één jaar ongeveer 2 op de 10.000 vrouwen VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder).

Uit epidemiologisch onderzoek bij vrouwen die een CHC met lage dosis (< 50 µg ethinylestradiol) gebruiken, blijkt dat van de 10.000 vrouwen er tussen 6 en 12 over de periode van één jaar een VTE zullen ontwikkelen.

Geschat wordt^[1] dat van de 10.000 vrouwen die een CHC gebruiken die ethinylestradiol en drospirenon bevat, tussen 9 en 12 vrouwen over de periode van één jaar een VTE zullen ontwikkelen, in vergelijking met ongeveer 6^[2] op de 10.000 vrouwen die een gecombineerd hormonaal anticonceptivum met levonorgestrel gebruiken.

Het is nog niet bekend hoe het risico op VTE met een CHC die estetrol en drospirenon bevatten zich verhoudt tot het risico met een CHC die een lage dosis levonorgestrel bevatten.

Het aantal VTE’s per jaar bij een CHC met lage dosis is lager dan het aantal dat verwacht wordt bij vrouwen tijdens zwangerschap of in de postpartumperiode.

In 1-2 % van de gevallen kan VTE een fatale afloop hebben.

In extreem zelden voorkomende gevallen is bij gebruiksters van een CHC melding gemaakt van trombose in andere bloedvaten, zoals aders en slagaders van de lever, het mesenterium, de nieren of de retina.

Risicofactoren voor VTE
Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van CHC’s kan aanzienlijk verhoogd zijn bij een vrouw met extra risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie tabel 1).

Drovelis is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft die haar een hoger risico geven op veneuze trombose (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de toename van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval moet gelet worden op haar totale risico op VTE. Als de balans tussen voordelen en risico’s negatief wordt geacht, mag geen CHC worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel 1: Risicofactoren voor VTE

Er bestaat geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de progressie van veneuze trombose.

Er moet rekening worden gehouden met het hogere risico op trombo-embolie tijdens zwangerschap, en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium (zie rubriek 4.6 voor informatie over zwangerschap en borstvoeding).

De symptomen van VTE (diep-veneuze trombose en longembolie)
Als er symptomen optreden, moeten vrouwen het advies krijgen om spoedeisende medische hulp in te roepen en de zorgverlener te informeren dat zij een CHC gebruikt.

De volgende symptomen kunnen wijzen op diep-veneuze trombose (DVT):

• unilaterale zwelling van een been en/of voet, of langs een ader in het been;
• pijn of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan of lopen;
• verhoogde temperatuur in het aangedane been; rode of verkleurde huid op het been.

Symptomen van longembolie kunnen zijn:

• plotseling optreden van onverklaarde kortademigheid of snel ademen;
• plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë (bloedspuwing);
• scherpe pijn op de borst;
• ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid;
• snelle of onregelmatige hartslag.

Sommige van deze symptomen (zoals ‘kortademigheid’, ‘hoesten’) zijn niet-specifiek en kunnen verkeerd worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (zoals luchtweginfecties).
Andere tekenen van vasculaire occlusie kunnen zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat.
Als de occlusie in het oog optreedt, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien met mogelijk progressie tot verlies van gezichtsvermogen. Soms kan het verlies van gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden.

Risico op ATE
In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van CHC’s in verband gebracht met een hoger risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct [MI]) en cerebrovasculair accident (bijv. TIA, beroerte). Arteriële trombo-embolische voorvallen kunnen een fatale afloop hebben.

Risicofactoren voor ATE
Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of een cerebrovasculair accident bij gebruiksters van een CHC neemt toe bij een vrouw met risicofactoren (zie tabel 2). Drovelis is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige of meerdere risicofactoren voor ATE heeft die haar een hoog risico geven op arteriële trombose (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de toename van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval moet rekening worden gehouden met haar totale risico. Als de balans tussen voordelen en risico’s negatief wordt geacht, mag geen CHC worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel 2: Risicofactoren voor ATE

Symptomen van ATE
Als er symptomen optreden, moet de vrouw het advies krijgen spoedeisende medische hulp in te roepen en de zorgverlener te informeren dat zij een CHC gebruikt.

De volgende symptomen kunnen wijzen op een cerebrovasculair accident:

• plotselinge gevoelloosheid of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam;
• plotseling moeilijk lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of verminderde coördinatie;
• plotselinge verwardheid, problemen met praten of begrijpen;
• plotseling moeilijk zien met één of beide ogen;
• plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak;
• bewustzijnsverlies of flauwvallen met of zonder convulsies.

Tijdelijke symptomen doen vermoeden dat het voorval een transiënte ischemische aanval (TIA) is.

De volgende symptomen kunnen wijzen op een myocardinfarct (MI):

• pijn, ongemak, druk, of een zwaar, beklemd of ‘vol’ gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen;
• ongemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag;
• vol gevoel, gevoel van indigestie of verstikking;
• zweten, misselijkheid, overgeven of duizeligheid;
• extreme zwakte, angst of kortademigheid;
• snelle of onregelmatige hartslag.

Tumoren
Sommige epidemiologische studies hebben een verhoogd risico op baarmoederhalskanker gemeld bij vrouwen die CHC’s die ethinylestradiol bevatten langdurig gebruikt hebben (> 5 jaar). Het is echter nog onzeker in hoeverre deze bevinding kan worden toegeschreven aan het verstorend effect van seksueel gedrag en andere factoren zoals het humaan papillomavirus (HPV).

Bij het gebruik van de hoger gedoseerde CHC’s (50 µg ethinylestradiol) is het risico op endometrium- en ovariumkanker verminderd. Of dit ook geldt voor CHC’s die estetrol bevatten, moet nog bevestigd worden.

Een meta-analyse van 54 epidemiologische onderzoeken rapporteerde een licht verhoogd relatief risico (RR = 1,24) op borstkanker bij vrouwen die een CHC die ethinylestradiol bevat gebruiken. Dit bovenmatige risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na staking van het gebruik van het CHC. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen jonger dan 40 jaar, is het extra aantal diagnoses van borstkanker bij actuele en recente gebruiksters van een CHC klein ten opzichte van het totale risico op borstkanker. In de regel bevinden de gevallen van borstkanker die worden gediagnosticeerd bij vrouwen die ooit een CHC hebben gebruikt, zich klinisch in een minder vergevorderd stadium dan de gevallen van kanker bij vrouwen die nooit een CHC hebben gebruikt. Het waargenomen patroon van risicotoename zou het gevolg kunnen zijn van een vroegtijdigere diagnose van borstkanker bij gebruiksters van een CHC, de biologische effecten van CHC’s of van een combinatie van beide.

In zeldzame gevallen is bij gebruiksters van een CHC die ethinylestradiol bevat melding gemaakt van goedaardige levertumoren en in nog zeldzamere gevallen van kwaadaardige levertumoren. In geïsoleerde gevallen hebben deze tumoren tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen geleid. Daarom moet een levertumor in de differentiaaldiagnose worden opgenomen als bij vrouwen die een CHC gebruiken sprake is van hevige pijn in de bovenbuik, leververgroting of tekenen die wijzen op een intra-abdominale bloeding.

Hepatitis C
Tijdens klinische studies met patiënten behandeld voor het hepatitis C-virus (HCV) met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirin bevatten, kwamen ALAT‑verhogingen van meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiolbevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals CHC’s. Bovendien werden ook bij patiënten die werden behandeld met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ALAT‑verhogingen waargenomen bij vrouwen die ethinylestradiolbevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals CHC’s. Bij vrouwen die oestrogeenbevattende geneesmiddelen gebruikten anders dan ethinylestradiol, kwamen ALAT-verhogingen ongeveer even vaak voor als bij vrouwen die geen oestrogenen kregen. Door het beperkte aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen kreeg, is echter voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met de combinatietherapie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirin en ook met de therapie glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Zie ook rubriek 4.5.

Overige aandoeningen
De progestageencomponent in Drovelis, drospirenon, is een aldosteron-antagonist met kaliumsparende eigenschappen. In de meeste gevallen wordt geen toename van het kaliumniveau verwacht. In een klinische studie met drospirenon nam echter bij sommige patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornis en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende geneesmiddelen de kaliumconcentratie in serum licht toe, maar niet significant, tijdens inname van 3 mg drospirenon gedurende 14 dagen. Daarom wordt geadviseerd de kaliumserumwaarden te controleren gedurende de eerste behandelingscyclus met Drovelis bij patiënten met nierinsufficiëntie en een kaliumserumwaarde die voorafgaand aan de behandeling aan de bovenkant van het referentiebereik ligt, in het bijzonder gedurende gelijktijdig gebruik van kaliumsparende geneesmiddelen. Zie ook rubriek 4.5.

Bij vrouwen met hypertriglyceridemie of een positieve familieanamnese voor hypertriglyceridemie kan bij gebruik van een CHC een verhoogd risico op pancreatitis bestaan.

Hoewel er lichte verhogingen in bloeddruk zijn gemeld bij veel vrouwen die een CHC gebruiken, zijn klinisch relevante bloeddrukstijgingen zeldzaam. Er is geen verband vastgesteld tussen het gebruik van CHC’s en klinische hypertensie. Indien zich echter tijdens het gebruik van een CHC een aanhoudende, klinisch relevante hypertensie ontwikkelt, dient de arts voorzichtigheidshalve de inname van de tabletten te laten staken en de verhoogde bloeddruk te behandelen. Indien dit geschikt wordt bevonden, mag het gebruik van het CHC worden hervat als met een bloeddrukverlagende behandeling normale bloeddrukwaarden bereikt kunnen worden.

Van de volgende aandoeningen is gemeld dat deze kunnen optreden of verslechteren tijdens zowel de zwangerschap als het gebruik van CHC’s, maar er is geen eenduidig bewijs dat er een verband bestaat met het gebruik van CHC’s: geelzucht en/of pruritus in verband met cholestase; de vorming van galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematodes; hemolytisch-uremisch syndroom; Sydenham-chorea; herpes gestationis; gehoorverlies in verband met otosclerose.

Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk of verworven angio-oedeem induceren of verergeren.

Bij acute of chronische leverfunctiestoornissen kan het noodzakelijk zijn het gebruik van het CHC te staken totdat de leverfunctiewaarden genormaliseerd zijn. Terugkerende cholestatische geelzucht die voorheen optrad in de zwangerschap of tijdens eerder gebruik van geslachtssteroïden vereist het stoppen van CHC’s.

Hoewel CHC’s een effect op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie kunnen hebben, is er geen bewijs voor de noodzaak om het behandelingsregime te wijzigen bij diabetespatiënten die laaggedoseerde CHC’s gebruiken (die < 50 µg ethinylestradiol bevatten). Vrouwen met diabetes die een CHC gebruiken, moeten echter met name in de eerste gebruiksmaanden onder zorgvuldige controle blijven.

Verergering van endogene depressie, epilepsie, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa is gerapporteerd tijdens het gebruik van CHC’s.

Depressieve stemming en depressie zijn bekende bijwerkingen van het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.8). Depressie kan ernstig zijn en is een bekende risicofactor voor suïcidaal gedrag en zelfmoord. Vrouwen moet worden geadviseerd om contact met hun arts op te nemen in geval van stemmingswisselingen en symptomen van depressie, ook kort na aanvang van de behandeling.

Chloasma kan af en toe optreden, met name bij vrouwen met een anamnese van chloasma gravidarum. Vrouwen met een aanleg voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of ultraviolette straling te vermijden zolang zij een CHC gebruiken.

Medisch onderzoek/consultatie
Voorafgaand aan het initiëren of opnieuw starten van Drovelis moet een volledige medische voorgeschiedenis (inclusief familiegeschiedenis) worden afgenomen en zwangerschap worden uitgesloten. De bloeddruk moet worden gemeten en een lichamelijk onderzoek moet worden verricht op geleide van contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk om de vrouw te wijzen op de informatie over veneuze en arteriële trombose, inclusief het risico van Drovelis in vergelijking met andere CHC’s, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in geval van vermoede trombose. De vrouw moet ook worden geïnstrueerd om de bijsluiter zorgvuldig te lezen en gegeven adviezen op te volgen. De frequentie en aard van de onderzoeken moeten worden gebaseerd op gangbare praktijkrichtlijnen en op individuele basis worden aangepast.
Vrouwen moeten erop worden gewezen dat hormonale anticonceptiva niet beschermen tegen infectie met het humane immunodeficiëntievirus (hiv) en/of het verworven immunodeficiëntiesyndroom (acquired immunodeficiency syndrome, aids) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen.

Verminderde werkzaamheid
De werkzaamheid van CHC’s kan verminderd zijn in geval van bijvoorbeeld vergeten tabletten (zie rubriek 4.2), gastro-intestinale klachten tijdens de inname van roze werkzame tabletten (zie rubriek 4.2) of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Cycluscontrole
Bij alle CHC’s kan zich onregelmatig bloedverlies (spotting of doorbraakbloeding) voordoen, met name tijdens de eerste maanden van gebruik. Daarom is beoordeling van onregelmatig bloedverlies pas zinvol na een aanpassingsperiode van ongeveer drie cycli. Ongeplande bloeding of spotting traden op bij 14% tot 20% van de vrouwen die Drovelis gebruikten. Bij de meeste van deze voorvallen ging het enkel om spotting.

Als het onregelmatige bloedverlies aanhoudt of optreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, moet rekening gehouden worden met niet-hormonale oorzaken en zijn passende diagnostische maatregelen geïndiceerd om maligniteit of zwangerschap uit te sluiten. Curettage kan hieronder vallen.

Bij een klein percentage vrouwen (6‑8%), kan het zijn dat er geen onttrekkingsbloeding plaatsvindt tijdens de placebotabletfase. Als de onttrekkingsbloeding uitblijft, en de vrouw Drovelis heeft ingenomen volgens de aanwijzingen in rubriek 4.2, is het onwaarschijnlijk dat zij zwanger is. Als Drovelis echter niet volgens de aanwijzingen is ingenomen of als er twee onttrekkingsbloedingen na elkaar uitblijven, dan moet een zwangerschap worden uitgesloten voordat het gebruik van Drovelis wordt hervat.

Laboratoriumonderzoeken
Het gebruik van anticonceptieve steroïden kan een invloed hebben op de uitslagen van bepaalde laboratoriumonderzoeken, waaronder biochemische lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctieparameters, plasmaconcentraties van (drager)proteïnen, bijv. corticosteroïdbindend globuline (CBG) en lipiden-/lipoproteïnefracties, en parameters van koolhydraatstofwisseling en van bloedstolling en fibrinolyse. In het algemeen blijven de veranderingen binnen het normaal laboratoriumbereik. Drospirenon zorgt voor een toename van renineactiviteit en aldosteron in plasma door zijn milde anti-mineralocorticoïde activiteit.

Hulpstoffen
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Opmerking: de voorschrijfinformatie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen moet worden geraadpleegd om mogelijke interacties te identificeren.

Farmacokinetische interacties

Effecten van andere geneesmiddelen op Drovelis

Interacties kunnen voorkomen met geneesmiddelen die microsomale enzymen induceren, wat leidt tot toegenomen klaring van geslachtshormonen, wat kan leiden tot doorbraakbloeding en/of falen van de anticonceptie.

•  Management

Enzyminductie kan reeds worden waargenomen na een aantal dagen behandeling. Maximale enzyminductie wordt over het algemeen waargenomen binnen een aantal weken. Na de beëindiging van de behandeling met dit geneesmiddel, kan enzyminductie gedurende ongeveer 4 weken behouden blijven.

•  Kortetermijnbehandeling

Vrouwen die behandeld worden met enzyminducerende geneesmiddelen moeten tijdelijk een barrièremethode of een andere anticonceptiemethode gebruiken in aanvulling op het CHC. De barrièremethode dient gebruikt te worden tijdens de gehele duur van gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen en gedurende 28 dagen na stopzetting. Als de behandeling met het geneesmiddel voorbij het einde van de roze werkzame tabletten in de CHC-verpakking loopt, moeten de witte placebotabletten worden weggegooid en moet de volgende verpakking met CHC meteen worden gestart.

•  Langetermijnbehandeling

Bij vrouwen op langetermijnbehandeling met hepatische enzyminducerende werkzame stoffen, wordt een andere betrouwbare, niet-hormonale, anticonceptiemethode aanbevolen.

De volgende interacties worden in de literatuur vermeld.

Geneesmiddelen die de klaring van CHC’s verhogen (enzyminductie), bijvoorbeeld:
Barbituraten, bosentan, carbamazepine, fenytoïne, primidon, rifampicine en hiv-geneesmiddelen (bijv. ritonavir, nevirapine en efavirenz) en mogelijk ook felbamaat, griseofulvine, oxcarbazepine, topiramaat en producten die het plantaardige St. Janskruid bevatten (Hypericum perforatum).

Geneesmiddelen met variabele effecten op de klaring van CHC’s:
Wanneer gelijktijdig toegediend met CHC’s, kunnen vele combinaties van hiv-proteaseremmers en non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s), met inbegrip van combinaties met HCV‑remmers, plasmaconcentraties van oestrogenen en progestagenen doen toenemen of doen afnemen. Het effect van deze veranderingen kan in sommige gevallen klinisch relevant zijn.

Daarom moet de voorschrijfinformatie van gelijktijdige hiv/HCV-geneesmiddelen worden geraadpleegd om mogelijke interacties en alle gerelateerde aanbevelingen te identificeren. In geval van twijfel, moet een extra barrièremethode van anticonceptie worden gebruikt door vrouwen die proteaseremmers of NNRTI-therapie krijgen.

Geneesmiddelen die de klaring van CHC’s verminderen (enzymremmers):
De klinische relevantie van potentiële interacties met enzymremmers is nog onbekend. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers kan plasmaconcentraties van oestrogenen, progestagenen of beide verhogen.

• Mogelijke interacties met drospirenon

In een multidosis-onderzoek met een combinatie van drospirenon (3 mg/dag) en ethinylestradiol (0,02 mg/dag), verhoogde de gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol gedurende 10 dagen de oppervlakte onder de curve tijdens een periode van 24 uur (AUC_(0‑24 u)) van drospirenon (en ethinylestradiol) 2,7 keer (en 1,4 keer, respectievelijk).

• Mogelijke interacties met estetrol

Estetrol wordt voornamelijk geglucuronideerd door UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 enzym (zie rubriek 5.2 ‘Farmacokinetische eigenschappen’). Er werd geen klinisch relevante interactie waargenomen met estetrol en de sterke UGT-remmer valproïnezuur.

Effecten van Drovelis op andere geneesmiddelen

Orale anticonceptiva kunnen het metabolisme van bepaalde andere werkzame stoffen beïnvloeden. Bijgevolg kunnen plasma- en weefselconcentraties ofwel toenemen (bijv. ciclosporine) ofwel verminderen (bijv. lamotrigine).

Op basis van in vitro inhibitieonderzoeken en in vivo interactieonderzoeken bij vrouwelijke vrijwilligers met omeprazol, simvastatine en midazolam als markersubstraat, is een interactie van drospirenon in doses van 3 mg met het metabolisme van andere werkzame stoffen onwaarschijnlijk.

Op basis van in vitro inhibitieonderzoeken, is een interactie van estetrol in Drovelis met het metabolisme van andere werkzame stoffen onwaarschijnlijk.

Farmacodynamische interacties

Gelijktijdig gebruik met HCV-geneesmiddelen met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir, met of zonder ribavirine, kan het risico doen toenemen op ALAT-verhogingen bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen zoals CHC’s nemen (zie rubriek 4.4). Vrouwen die oestrogeen-bevattende geneesmiddelen gebruikten anders dan ethinylestradiol hadden een ALAT‑verhoging vergelijkbaar met vrouwen die geen oestrogenen kregen. Door het beperkte aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen kreeg, is echter voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met de combinatietherapie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirin en ook met de therapie glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten zonder nierziekte had het gelijktijdig gebruik van drospirenon en angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) geen effect op de kaliumserumwaarden. Desalniettemin is gelijktijdig gebruik van Drovelis met aldosteronantagonisten of kaliumsparende diuretica niet onderzocht. In dit geval moeten de kaliumserumwaarden worden getest gedurende de eerste behandelingscyclus. Zie ook rubriek 4.4.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Zwangerschap

Drovelis is niet geïndiceerd voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Indien een zwangerschap optreedt tijdens het gebruik van Drovelis, moet de vrouw stoppen met de inname.

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Drovelis bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Op basis van ervaring met dieren kunnen schadelijke gevolgen van hormonale werking van de werkzame stoffen niet worden uitgesloten.

Er moet rekening worden gehouden met het verhoogde risico op VTE tijdens de postpartumperiode bij het herstarten van Drovelis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Borstvoeding

Kleine hoeveelheden van de anticonceptieve steroïden en/of metabolieten ervan kunnen in de moedermelk worden uitgescheiden en kunnen het kind beïnvloeden.

De borstvoeding kan worden beïnvloed door CHC’s omdat zij de hoeveelheid moedermelk kunnen verminderen en een effect kunnen hebben op de samenstelling. Daarom wordt het gebruik van CHC’s niet aangeraden voordat de moeder volledig met borstvoeding is gestopt; voor vrouwen die borstvoeding willen geven moet een alternatieve anticonceptiemethode worden voorgesteld.

Vruchtbaarheid

Drovelis is geïndiceerd voor orale anticonceptie. Voor informatie over het terugkeren van fertiliteit, zie rubriek 5.1.

Drovelis heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er is nog geen ervaring met overdosering van Drovelis. Op basis van de algemene ervaring met CHC’s zijn de symptomen die kunnen optreden bij een overdosis van de roze werkzame tabletten misselijkheid, braken en onttrekkingsbloeding. Onttrekkingsbloeding kan bij meisjes zelfs optreden voor hun eerste menstruatie, indien ze per ongeluk het geneesmiddel nemen. Er bestaan geen specifieke antidota en verdere behandeling dient symptomatisch te zijn.

Farmacotherapeutische categorie: Geslachtshormonen en modulatoren van het genitale systeem, progestagenen en oestrogenen, vaste combinaties, ATC-code: G03AA18

Werkingsmechanisme

Drovelis bevat het oestrogeen estetrol en het progestageen drospirenon. Estetrol is een oestrogeen dat uitsluitend wordt geproduceerd tijdens de zwangerschap door de menselijke foetale lever.

Estetrol toont antigonadotrope activiteit gekenmerkt door een dosis-afhankelijke verlaging van de niveaus in het serum van zowel follikelstimulerend hormoon (FSH) als luteïniserend hormoon (LH).

Het progestageen drospirenon bezit progestagene, antigonadotrope, antiandrogene en lichte antimineralocorticoïde eigenschappen en heeft geen oestrogene, glucocorticoïde of antiglucocorticoïde activiteit. Deze eigenschappen zijn farmacologisch vergelijkbaar met het natuurlijke hormoon progesteron.

De anticonceptieve werking van Drovelis is gebaseerd op de interactie van verschillende factoren; de belangrijkste daarvan is inhibitie van ovulatie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Twee klinische studies werden uitgevoerd over de hele wereld, één hoofdstudie in de EU/Rusland en een ondersteunende studie in de VS bij vrouwen tussen 16 en 50 jaar oud gedurende 13 cycli/1 jaar.

De volgende Pearl-indexen werden bij vrouwen tussen 18‑35 jaar vastgesteld in de hoofdstudie in de EU/Rusland op basis van een totaal van 14.759 cycli waarbij cycli met back-up anticonceptie en cycli zonder seksuele activiteit werden uitgesloten:
Falen van de methode: 0,26 (bovengrens 95% betrouwbaarheidsinterval 0,77);
Falen van de methode en falen van de gebruikster: 0,44 (bovengrens 95% betrouwbaarheidsinterval 1,03).

De studie in de VS vond hogere Pearl-indexen dan vermeld in de studie in de EU/Rusland. Het is bekend dat Pearl-indexen van studies uitgevoerd in de VS hoger zijn dan de indexen vermeld in studies in de EU, maar de oorzaak van deze discrepantie is niet bekend.

In een gerandomiseerde, open-label studie, vertoonde 97% van de vrouwen in de Drovelis-groep een terugkeer naar ovulatie tegen het einde van de cyclus na de behandeling.

In één klinisch onderzoek werd bij een subgroep van vrouwen (n=108) na 13 behandelingscycli histologisch onderzoek van het endometrium verricht. De uitslagen hiervan waren niet afwijkend.

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Drovelis in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij orale anticonceptie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Estetrol

Absorptie
Estetrol wordt snel geabsorbeerd na inname. Na inname van Drovelis worden 0,5‑2 uren na eenmalige inname gemiddelde maximale plasmaconcentraties van 17,9 ng/ml bereikt.
De totale blootstelling aan estetrol is vergelijkbaar ongeacht de voedselinname. De C_max van estetrol wordt met ongeveer 50% verminderd na voedselinname.

Distributie
Estetrol bindt zich niet aan SHBG. Estetrol vertoonde matige binding aan humane plasmaproteïnen (45,5% tot 50,4%) en menselijk serumalbumine (58,6%) en lage binding aan humane alfa-glycoproteïne (11,2%). Estetrol is gelijkmatig verdeeld over rode bloedcellen en plasma.

In vitro studies toonden aan dat estetrol een substraat van P-gp en BCRP-transporters is. Het is echter onwaarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die van invloed zijn op de activiteit van P-gp en BCRP resulteert in een klinische relevante geneesmiddelinteractie met estetrol.

Biotransformatie
Na orale toediening ondergaat estetrol een uitgebreide fase 2-metabolisatie tot glucuronide en sulfaatconjugaten. De twee belangrijkste metabolieten, estetrol‑3‑glucuronide en estetrol‑16‑glucuronide, hebben verwaarloosbare oestrogeenactiviteit. UGT2B7 is de dominante UGT-isovorm die betrokken is bij de biotransformatie van estetrol in een direct glucuronide. Estetrol ondergaat sulfaatvorming, voornamelijk door specifiek oestrogeen sulfotransferase (SULT1E1).

Eliminatie
Er werd waargenomen dat de terminale eliminatiehalfwaardetijd (t_1/2) van estetrol zich in de buurt van 24 uur bevindt bij steady state-omstandigheden.
Na toediening van één enkele orale oplossing van 15 mg [¹⁴C]-estetrol, werd ongeveer 69% van de totale radioactiviteit aangetroffen in urine en 21,9% in feces.

Lineariteit/non-lineariteit
Wanneer 1 tot 5 keer de dosis Drovelis wordt toegediend, tonen plasmaniveaus van estetrol geen relevante afwijking van dosisproportionaliteit, na enkelvoudige toediening alsook in steady state-omstandigheden.

Steady state-omstandigheden
Steady state wordt na 5 dagen bereikt. C_max van estetrol is ongeveer 17,9 ng/ml en wordt 0,5‑2 uur na de dosering bereikt. Gemiddelde serumconcentraties zijn 2,46 ng/ml. De ophoping is zeer beperkt met een dagelijkse oppervlakte onder de curve (AUC) bij steady-state dat 60% groter is dan na een enkele dosis.

Drospirenon

Absorptie
Drospirenon wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd. Na inname van Drovelis, wordt een C_max van ongeveer 48,7 ng/ml bereikt na ongeveer 1‑3 uur na meerdere innames. De biologische beschikbaarheid bevindt zich tussen 76% en 85%. De totale blootstelling aan drospirenon is vergelijkbaar, ongeacht de voedselinname rond de tabletinname van Drovelis.

Distributie
Drospirenon is gebonden aan serumalbumine en bindt niet aan SHBG of CBG. Slechts 3‑5% van de totale serumconcentraties van de werkzame stof zijn aanwezig als vrij steroïde. Het gemiddelde schijnbare distributievolume van drospirenon is 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformatie
Drospirenon wordt extensief gemetaboliseerd na orale toediening. De belangrijkste metabolieten in het plasma zijn de zure vorm van drospirenon, gegenereerd door opening van de lactonring, en 4,5‑dihydrodrospirenon‑3‑sulfaat, gevormd door reductie en daaropvolgende sulfaatvorming. Drospirenon is ook onderhevig aan oxidatieve metabolisatie gekatalyseerd door CYP3A4.

Eliminatie
Na orale toediening van Drovelis, nemen serum drospirenonniveaus af met een waargenomen terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 34 uur. De metabolische klaringssnelheid van drospirenon in serum is 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon wordt in onveranderde vorm alleen uitgescheiden in sporenhoeveelheden. De metabolieten van drospirenon worden uitgescheiden met de feces en urine in een excretieverhouding van ongeveer 1,2 tot 1,4. De t_1/2 van metabolietuitscheiding in de urine en feces, is ongeveer 40 uur.

Lineariteit/non-lineariteit
Drospirenon plasmaniveaus tonen geen relevante afwijking van dosisproportionaliteit over een dosisbereik van 3‑15 mg, na enkelvoudige toediening alsook in steady state-omstandigheden.

Steady state-omstandigheden
Steady state wordt na 10 dagen bereikt. C_max van drospirenon van ongeveer 48,7 ng/ml wordt ongeveer 1-3 uur na de dosering bereikt. De gemiddelde concentratie tijdens steady state over een 24-uurs doseringsperiode is ongeveer 22 ng/ml. De ophoping is zeer beperkt met een dagelijkse AUC bij steady state dat 80% groter is dan na een enkele dosis.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis
Estetrol

Een onderzoek om het effect van nieraandoeningen op de farmacokinetiek van estetrol te beoordelen werd uitgevoerd met een enkelvoudige orale dosis van 20 mg estetrolmonohydraat toegediend aan vrouwelijke proefpersonen met een normale nierfunctie, lichte nierfunctiestoornis (absolute glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥60 tot <90 ml/min), matige nierfunctiestoornis (GFR ≥30 tot <60 ml/min) en ernstige nierfunctiestoornis (GFR <30 ml/min)). Cmax en AUCinf voor estetrol waren respectievelijk ~1,1 voudig en ~1,7 voudig bij een lichte nierfunctiestoornis versus personen met een normale nierfunctie; respectievelijk ~1,8 voudig en ~2,3 voudig bij een matige nierfunctiestoornis versus personen met een normale nierfunctie, en respectievelijk ~1,5 voudig en ~2,3 voudig bij een ernstige nierfunctiestoornis versus personen met een normale nierfunctie.De renale klaring (CLr) was met 20% afgenomen in de groep met een lichte nierfunctiestoornis, 40% in de groep met matige nierfunctiestoornis en 71% in de groep met een ernstige nierfunctiestoornis vergeleken met de groep met een normale nierfunctie. De onderzoeksresultaten geven aan dat de toename van de estetrol-plasmablootstelling bij personen met een matige en ernstige nierfunctiestoornis in vergelijking met personen met een normale nierfunctie van klinisch belang zou kunnen zijn (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis
Estetrol

Er is een onderzoek uitgevoerd met een enkelvoudige orale dosis van 20 mg estetrolmonohydraat die werd toegediend aan vrouwelijke proefpersonen met een normale leverfunctie, lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A), matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) en ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C). De resultaten tonen aan dat de Cmax- en AUCinf ratio’s voor estetrol respectievelijk ~1,7-voudig en ~1,1-voudig waren bij lichte leverfunctiestoornis versus proefpersonen met een normale leverfunctie; respectievelijk ~1,9-voudig en ~1-voudig bij matige leverfunctiestoornis versus proefpersonen met een normale leverfunctie, en respectievelijk ~5,4-voudig en ~1,9-voudig bij ernstige leverfunctiestoornis versus proefpersonen met een normale leverfunctie.

Drospirenon

In een onderzoek naar een enkele dosis was orale klaring van drospirenon (CL/F) bij vrijwilligers met een matige leverfunctiestoornis ongeveer 50% verminderd in vergelijking met diegenen met een normale leverfunctie.

Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van estetrol en drospirenon in postmenarchale vrouwelijke adolescenten (onder de 16 jaar) na inname van Drovelis is niet onderzocht.

Andere speciale populaties

Etnische groepen
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van estetrol of drospirenon tussen Japanse en blanke vrouwen na toediening van een eenmalige dosis Drovelis.

Onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening van estetrol, drospirenon of de combinatie heeft verwachte oestrogene en gestagene effecten aangetoond.

Bij blootstellingen die hoger waren dan die bij gebruiksters van Drovelis (~27-voudig veelvoud voor estetrol en ~3,5-voudig veelvoud voor drospirenon), werden ventriculaire histologische veranderingen, zonder klinische effecten, waargenomen bij apen na herhaalde toediening van de combinatie.

In onderzoek naar reproductietoxiciteit met estetrol bij ratten en konijnen is embryotoxociteit en foetotoxiciteit aangetoond bij dieren in klinisch relevante blootstellingen; de effecten zijn mogelijk afhankelijk van uterotone effecten in de late dracht.

Met de combinatie is geen onderzoek naar genotoxiciteit en carcinogeniteit verricht. Estetrol en drospirenon worden niet beschouwd als genotoxisch. Het is echter wel bekend dat vanwege hun hormonale werking, geslachtssteroïden de groei van bepaalde hormoonafhankelijke weefsels en tumoren kunnen bevorderen.

Milieurisicobeoordelingsstudies met drospirenon hebben aangetoond dat drospirenon een risico kan vormen voor het aquatische milieu (zie rubriek 6.6). Milieurisicobeoordelingsstudies van estetrol, waaronder de uitgebreide reproductietoxiciteitsstudie over één generatie bij de Japanse medakavis, wezen uit dat de voorspelde blootstelling aan estetrol in het milieu geen gevolgen zal hebben voor het aquatisch ecosysteem.

Roze werkzame filmomhulde tabletten

Tabletkern
Lactosemonohydraat
Natriumzetmeelglycolaat
Maïszetmeel
Povidon K30
Magnesiumstearaat (E470b)

Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Talk (E553b)
Katoenzaadolie, gehydrogeneerd
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)

Witte filmomhulde placebotabletten

Tabletkern
Lactosemonohydraat
Maïszetmeel
Magnesiumstearaat (E470b)

Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Talk (E553b)
Katoenzaadolie, gehydrogeneerd
Titaniumdioxide (E171)

Niet van toepassing.

4 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Transparante PVC/aluminium blisterverpakking met 28 filmomhulde tabletten (24 roze werkzame tabletten en 4 witte placebotabletten) in een doos met een etui-bewaarzak en 1, 3, 6 of 13 zelfklevende weekdagsticker(s).

Verpakkingsgrootten: 28 (1 × 28), 84 (3 × 28), 168 (6 × 28) en 364 (13 × 28) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geneesmiddelen die drospirenon bevatten, kunnen een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19/05/2021