Een strikte monitoring is noodzakelijk bij patiënten met een verminderde linkerventrikelfunctie, een bradycardie (risico van toename) of een atrio-ventriculaire blok van de 1ste graad op ECG (risico van toename en, in zeldzame gevallen, van een volledige blok).

Gevallen van acuut nierfalen, als gevolg van verminderde renale perfusie, werden gemeld bij patiënten met een bestaande hartziekte, met name verminderde linkerventrikelfunctie, ernstige bradycardie of ernstige hypotensie. Zorgvuldige monitoring van de nierfunctie wordt aanbevolen.

Strikte monitoring is noodzakelijk wanneer diltiazem gelijktijdig wordt ingenomen met digoxine. Het is daarom aanbevolen digoxine te meten bij het opstarten, aanpassen of stopzetten van diltiazem (zie rubriek 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen).

Bij bejaarde personen en bij patiënten met nierinsufficiëntie of met leverinsufficiëntie kunnen de plasmaconcentraties van diltiazem verhoogd zijn. Het is aanbevolen om bijzonder aandachtig te zijn voor de contra-indicaties en de gebruiksvoorzorgen en om een strikte monitoring uit te oefenen, in het bijzonder van de hartfrequentie en het ECG in het begin van de behandeling.

Vóór een algemene anesthesie moet de anesthesist verwittigd worden van de huidige behandeling met diltiazem.  De afname van de contractiliteit, de geleidbaarheid en het automatisme van het hart, alsook de vasodilatatie die waargenomen worden met anesthetica, kunnen versterkt zijn door de calciumantagonisten.

Diltiazem kan zonder enig gevaar gebruikt worden bij patiënten met chronische ademhalingsstoornissen.

Calciumantagonisten, zoals diltiazem, kunnen geassocieerd zijn met humeurswijzigingen, met inbegrip van depressie (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en rubriek 4.8 Bijwerkingen).

Zoals andere calciumantagonisten, heeft diltiazem een inhiberend effect op de intestinale motiliteit. Daarom zal het met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die het risico lopen op de ontwikkeling van een intestinale obstructie.

Bij patiënten met latente of uitgesproken diabetes mellitus is een strikte controle nodig gezien een mogelijke toename van de glucosespiegels in het bloed.

Het gebruik van diltiazem kan bronchospasmen veroorzaken, inclusief astma-verergering, vooral bij patiënten met bestaande bronchiale hyperreactiviteit. Er zijn ook gevallen gerapporteerd na dosistoename. Patiënten moeten opgevolgd worden voor aanwijzingen en symptomen van verslechterde ademhaling tijdens het gebruik van diltiazem.

Tildiem 60 mg tabletten bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Tildiem 60 mg tabletten bevat gehydrogeneerde ricinusolie. Kan maagklachten en  diarree veroorzaken.

Tildiem Retard bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.

Farmacokinetische interacties:

a) Effect van diltiazem op andere geneesmiddelen:

CYP3A4 en/of PgP substraten:

Diltiazem wordt beschouwd als een middelmatige remmer van de CYP3A4, het verhoogt 3,8 maal de blootstelling aan oraal midazolam, een selectief substraat van CYP3A4. Diltiazem is ook een remmer van de effluxtransporter, P-glycoproteïne. De gelijktijdige toediening met andere CYP3A4/P-glycoproteïne substraten kan leiden tot een stijging van de plasmaconcentratie van elk gelijktijdig toegediend geneesmiddel.

• Fenytoïne: bij gelijktijdige toediening met fenytoïne, kan diltiazem de plasmaconcentratie

van fenytoïne verhogen.

• Ciclosporine: Stijging van de circulerende spiegels van ciclosporine.

         Het is aanbevolen om de dosis van ciclosporine te verlagen, de nierfunctie te                                 controleren, de circulerende spiegels van ciclosporine te doseren en om de dosering
    aan te passen tijdens de associatie en na de stopzetting ervan.

• Benzodiazepines (midazolam, triazolam): diltiazem verhoogt op significante wijze de plasmaconcentraties van midazolam en triazolam en verlengt hun halfleven. Bijzondere voorzorg dient te worden besteed wanneer kortwerkende benzodiazepines, die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, worden voorgeschreven aan patiënten die diltiazem gebruiken.

• Corticosteroïden (methylprednisolon): Inhibitie van het methylprednisolonmetabolisme (CYP3A4) en inhibitie van de P-glycoproteïne. De patiënt dient strikt te worden opgevolgd wanneer men een behandeling met methylprednisolon initieert. Een aanpassing van de dosis van methylprednisolon kan nodig zijn.

• Statines: diltiazem is een CYP3A4 remmer en het is aangetoond dat het de AUC van bepaalde statines op significante wijze kan doen toenemen. Het risico op myopathie en op rhabdomyolyse, veroorzaakt door statines die gemetaboliseerd worden door CYP3A4, kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van diltiazem. Indien mogelijk, dient een statine, die niet door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, te worden gebruikt, anders is een nauwlettende monitoring van de tekens en symptomen van een potentiële statinetoxiciteit noodzakelijk.

• Theofylline: stijging van de circulerende spiegels van theofylline.

• Carbamazepine: stijging van de circulerende carbamazepinespiegels.

    Het is aanbevolen om de plasmaspiegels van carbamazepine te meten en de dosis
    indien nodig aan te passen.

• Digoxine: gelijktijdige toediening van diltiazem verhoogt de plasmaconcentraties en

blootstelling aan digoxine met ongeveer 40%.
Calciumantagonisten kunnen de serumspiegels van digoxine hetzij verhogen, hetzij ongewijzigd laten: diltiazem kan de serumspiegels van digoxine verhogen of niet veranderen.  Het is daarom aanbevolen digoxine te meten bij het opstarten, aanpassen of stopzetten van diltiazem.

• Cilostazol: Remming van de cilostazol metabolisatie (CYP3A4).  Er is aangetoond dat

diltiazem de blootstelling aan cilostazol verhoogt en de farmacologische activiteit ervan verhoogt.

• Ivabradine: zie hieronder “Farmacodynamische interacties”

• Lomitapide: Diltiazem (een matige CYP3A4-remmer) kan de plasmaconcentraties van

     lomitapide verhogen  via CYP3A4-remming, wat leidt tot een verhoogd risico op    
     toename van leverenzymen (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik is tegenaangewezen.

b)     Effect van andere geneesmiddelen op diltiazem

  CYP3A4 remmers:

• Diltiazem wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Een matige stijging (minder dan het dubbele) van de plasmaconcentratie van diltiazem werd waargenomen bij de gelijktijdige toediening met een krachtigere CYP3A4 remmer (zoals indinavir, ritonavir, nelfinavir, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, nefazodon en voriconazole).

Pompelmoessap kan de blootstelling aan diltiazem verhogen (1,2 maal). Patiënten die pompelmoessap drinken, moeten opgevolgd worden i.v.m. een toename van de bijwerkingen van diltiazem. Pompelmoessap moet vermeden worden bij een vermoeden van interactie.

- H₂-antihistaminica (cimetidine, famotidine, nizatidine en ranitidine): stijging van de plasmaspiegels van diltiazem.
De patiënten behandeld met diltiazem moeten nauwgezet worden opgevolgd in het begin en aan het einde van een behandeling met een H₂-antihistaminicum.  Het kan nodig zijn om de dagdosis van diltiazem aan te passen.

  CYP3A4 inductoren:

De gelijktijdige toediening van diltiazem met een CYP3A4 inductor (zoals carbamazepine, St Janskruid) kan leiden tot een daling van de plasmaconcentratie van diltiazem.

- Rifampicine:
Risico op daling van de plasmaspiegels van diltiazem na het starten van een therapie met rifampicine.
De patiënt moet nauwgezet worden opgevolgd bij het starten en stoppen van een behandeling met rifampicine.

Farmacodynamische interacties:

  Combinaties die tegenaangewezen zijn uit veiligheid:

• Dantroleen (infusie): Letale ventriculaire fibrillatie wordt regelmatig waargenomen bij dieren na gelijktijdige intraveneuze toediening van verapamil en dantroleen. De combinatie van een calciumantagonist en dantroleen is daarom potentieel gevaarlijk  (zie rubriek 4.3. Contra-indicaties).

• Ivabradine

Zowel diltiazem als ivabradine zijn hartslagverlagende stoffen. Gelijktijdig gebruik met ivabradine is gecontraïndiceerd vanwege het bijkomende hartslagverlagende effect van diltiazem op ivabradine (zie rubriek 4.3). Diltiazem verhoogt de blootstelling aan ivabradine (2 tot 3 maal verhoging in AUC) via CYP 3A4 inhibitie. Dit kan leiden tot een verergering van de vermindering in hartslag van de patiënt (zie rubriek 4.3., Contra-indicaties).

Combinaties die gebruiksvoorzorgen vereisen:

Geneesmiddelen die de hypotensieve effecten versterken:

• Nitraten: toename van het hypotensief effect en lipothymieën  (additie van vasodilaterende effecten).

Bij alle patiënten die behandeld worden met calciumantagonisten, mogen nitraten enkel in progressief stijgende dosissen worden voorgeschreven.

• Alfa-antagonisten: toename van het hypotensief effect.

De associatie met alfa-antagonisten kan hypotensie uitlokken of versterken. De combinatie van diltiazem met een alfa-antagonist mag alleen overwogen worden onder strikte monitoring van de bloeddruk.

• Röntgencontrastmiddelen: de cardiovasculaire effecten, zoals hypotensie, na een

  intraveneuze bolus van een ionisch röntgencontrastmiddel kunnen verhoogd zijn bij  
  patiënten die behandeld worden met diltiazem. Speciale voorzorg is vereist bij patiënten
  die gelijktijdig diltiazem en röntgencontrastmiddelen toegediend krijgen.

- Tri-tetracyclische antidepressiva en neuroleptica :
Mogelijkheid van toename van het antihypertensief effect van diltiazem.

  Geneesmiddelen die het hartritme verlagen:

- Amiodarone, digoxine: verhoogd risico op bradycardie
Voorzichtigheid is vereist in geval van combinatie met diltiazem, in het bijzonder bij bejaarden of bij gebruik van hoge dosissen.
Risico op stijging van de digoxinespiegels.

- Bètablokkers: mogelijkheid van ritmestoornissen (overdreven bradycardie, sinus arrest), stoornissen in de sino-atriale en atrio-ventriculaire geleiding en hartinsufficiëntie (synergie van effecten). Deze combinatie mag enkel gebeuren onder een strikte klinische en elektrocardiografische monitoring, in het bijzonder in het begin van de behandeling.
   Een verhoogd risico op depressie werd gerapporteerd wanneer diltiazem gelijktijdig wordt gebruikt met bètablokkers (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen).

- Andere anti-aritmica:
Aangezien diltiazem anti-aritmische eigenschappen heeft, is het gelijktijdig voorschrijven met andere anti-aritmica (kinidine, disopyramide, lidocaïne en derivaten) niet aanbevolen omwille van de toename van cardiale bijwerkingen door additieve effecten. Deze combinatie mag enkel gebruikt worden onder een strikte klinische en elektrocardiografische monitoring.

- Anesthesie: De afname van de contractiliteit, van de geleiding en van het automatisme van het hart, alsook de vasodilatatie die worden waargenomen met anesthetica, kunnen versterkt zijn door de calciumantagonisten. Bij het gelijktijdig gebruik van halogene anesthetica en diltiazem, moet de dosering van diltiazem aangepast worden aan de hemodynamische respons. Een afname van de snelheid van decurarisatie zou waargenomen kunnen worden bij patiënten die tijdens de anesthesie gelijktijdig behandeld worden met diltiazem en curare.
Het gelijktijdig gebruik van nitraten tijdens de anesthesie kan het hypotensief effect van diltiazem versterken (zie rubriek 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).

• Lithium: risico op toename van de door lithium geïnduceerde neurotoxiciteit.

- Acetylsalicylaten: omwille van het verhoogd risico op bloedingen door een potentieel additief effect op de bloedplaatjesaggregatie moet het gelijktijdig gebruik van acetylsalicylaten  en diltiazem met de nodige voorzichtigheid gebeuren.

Algemene informatie om in acht te nemen:
  Omwille van de potentiële bijkomende effecten, zijn bijzondere aandacht en een nauwgezette titratie vereist bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met diltiazem en andere producten waarvan bekend is dat ze effecten hebben op de hartcontractiliteit en/of op de hartgeleiding.

  Zie ook de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen voor bijkomende inlichtingen en aanbevelingen.

• Bloedplaatjesremmers

In een farmacodynamische studie werd aangetoond dat diltiazem de bloedplaatjes aggregatie verhindert.  Hoewel de klinische significantie van deze bevinding onbekend is, dienen mogelijke additieve effecten in acht genomen te worden wanneer samen gebruikt met bloedplaatjesremmers.

Zwangerschap
Er bestaan zeer weinig gegevens over het gebruik van diltiazem bij zwangere patiënten.  Studies uitgevoerd bij sommige dierspecies (rat, muis, konijn) toonden een toxiciteit op de voortplanting aan. Om deze reden is de toediening van diltiazem niet aanbevolen bij de zwangere vrouw of bij een vrouw die zwanger kan worden en die geen doeltreffende contraceptie gebruikt.

Borstvoeding
Diltiazem wordt in lage concentraties uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding dient te worden vermeden wanneer men dit geneesmiddel gebruikt.
Als het gebruik van diltiazem medisch noodzakelijk wordt geacht, moet er een alternatieve methode ingesteld worden om het kind te voeden.

Op basis van de gerapporteerde neveneffecten zoals duizeligheid (vaak) en malaise (vaak) kan het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen verstoord zijn. Er werden echter geen studies uitgevoerd.

Het klinisch beeld van acute overdosering kan bestaan uit ernstige hypotensie die kan evolueren naar collaps en acuut nierletsel, sinusale bradycardie met of zonder isoritmische dissociatie, sinusarrest, atrio-ventriculaire geleidingsstoornissen en hartstilstand.

Niet-cardiogeen longoedeem is zelden gemeld als gevolg van een overdosis diltiazem die zich kan manifesteren met een vertraagde aanvang (24-48 uur na iname) en waarbij beademingsondersteuning nodig is. Vroegtijdige reanimatiemaatregelen (inclusief vochtophoping) om de perfusie en het hartminuutvolume op peil te houden, kunnen precipiterende factoren zijn.

De behandeling moet gebeuren in ziekenhuismilieu en moet omvatten: maagspoeling en/of osmotische diurese.

De geleidingsstoornissen kunnen behandeld worden door een tijdelijke elektrosystolische behandeling.

De corrigerende behandelingen die voorgesteld worden, zijn: atropine, vasopressiva, inotrope middelen, glucagon, calciumgluconaat toegediend via perfusie.

Farmacotherapeutische categorie: Selectieve calciumantagonist met directe cardiale effecten, benzothiazepinederivaat.
ATC code: C08DB01  –  cardiovasculair systeem.
Diltiazem wordt erkend als het referentieproduct in klasse III van de calciumantagonisten (classificatie van de WGO).

Diltiazem vermindert selectief de calciuminflux ter hoogte van de trage voltage-afhankelijke calciumkanalen van de gladde spiervezels van de bloedvaten en van de myocardspiervezels.  Door dit mechanisme verlaagt diltiazem de intracellulaire calciumconcentratie ter hoogte van de contractiele proteïnen.

Anti-angineuze eigenschappen : 
Diltiazem heeft een vasodilaterend effect op de coronairen en verhoogt het debiet ervan. Het heeft geen grote invloed op het hartdebiet. Op een gezond myocard werd er geen negatief inotroop effect aangetoond.

Diltiazem vertraagt matig de hartfrequentie en kan een pathologische sinusknoop onderdrukken. Het heeft geen effect op de geleiding in de bundel van His en lager. 

Door zijn meer uitgesproken bradycardiserend effect op hoge hartfrequenties en de afname van de systemische arteriële weerstand, vermindert diltiazem de hartarbeid.
Bij hypertensieve patiënten vermindert diltiazem de linkerventrikelhypertrofie.

Antihypertensieve eigenschappen :
Ter hoogte van de bloedvaten komt het calciumantagonistisch effect van diltiazem tot uiting door een matige arteriële vasodilatatie. Het verbetert de compliance van de grote arteriën. Deze evenwichtige vasodilatatie leidt tot een daling van de bloeddruk als gevolg van een afname van de perifere weerstand, zonder reflexe tachycardie uit te lokken. Er bestaat daarentegen een meer uitgesproken bradycardiserend effect op de hoge hartfrequenties.

Globaal vermindert Tildiem de zuurstofbehoeften van het myocard en het verbetert het zuurstofaanbod.

Andere effecten :
Het visceraal bloeddebiet, in het bijzonder het nierdebiet, blijft behouden of is toegenomen.
Na acute toediening wordt er een discreet natriuretisch effect waargenomen.
Diltiazem heeft geen invloed op de glycoregulatie, noch op het lipidenmetabolisme ; in het bijzonder heeft het geen ongunstig effect op de plasmalipoproteïnen.

Diltiazem hydrochloride heeft een asymmetrisch koolstofatoom op posities 2 en 3, en is een d-cis-(2S, 3S)-isomeer. Diltiazem is goed oplosbaar in water, methanol, chloroform en mierenzuur. De algemene farmacokinetische gegevens zijn afkomstig van studies met gezonde vrijwilligers.

Absorptie
Bij gezonde vrijwilligers wordt diltiazem goed geabsorbeerd op intestinaal niveau ( 90 %).
Dertig minuten na zijn orale toediening verschijnt het in het bloed.
Bij chronische toediening in constante dosering zijn de plasmaconcentraties stabiel en de steady state wordt bereikt binnen de 48 uur met TILDIEM 60 mg en binnen de 72 uur met TILDIEM RETARD 200 mg en TILDIEM  RETARD 300 mg. Men noteert een stijging van ongeveer 30 % van de volgende parameters : Cmax, AUC en Cmin, in vergelijking met de theoretische waarde berekend na eenmalige toediening. Deze stijging is te wijten aan een partiële verzadiging van het first-pass effect in de lever.

Na de inname van TILDIEM 60 mg wordt de plasmaconcentratiepiek bereikt tussen het 3de en het 4de uur ; het schijnbaar plasmahalfleven bedraagt 4 tot 8 uur.
De biodisponibiliteit van de tabletten TILDIEM 60 mg bedraagt ongeveer 40% omwille van een first-pass effect in de lever.

De biodisponibiliteit van de capsules TILDIEM RETARD 200 mg en TILDIEM RETARD 300  mg bedraagt ongeveer 35 ± 5 % omwille van een first-pass effect in de lever.
Er is geen wijziging in het metabolisme in vergelijking met de vorm TILDIEM 60 mg.

TILDIEM RETARD 200 mg en TILDIEM RETARD 300 mg laten een langdurige absorptie van het werkzaam bestanddeel toe, wat zich uit in stabiele plasmaconcentraties tussen 2 en 14 uur, na de inname, een periode waarin de plasmaconcentratiepiek optreedt.

De inname van voedsel heeft geen significante invloed op de kinetiek van TILDIEM RETARD 200 mg en TILDIEM RETARD 300 mg; maar men noteert een tendens tot een grotere absorptie tijdens de eerste uren na de toediening, als deze gebeurt tijdens de maaltijden.

Distributie
Diltiazem wordt uitvoerig verdeeld door het lichaam en is voor 85 tot 87% gebonden aan plasmaproteïnen.

Biotransformatie
Diltiazem wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, hoofdzakelijk via N-demethylatie en deacetylatie.  De metabolisatie gebeurt hoofdzakelijk door het CYP3A4 dat voor het grootste deel van de metabolische klaring van diltiazem instaat. De metabolieten, N-desmethyldiltiazem en desacetyldiltiazem vertonen respectievelijk 20% en 50% van de coronaire vasodilatatie van de oorspronkelijke component.

Eliminatie
Het eliminatiehalfleven van diltiazem varieert tussen de 3 tot 7 uur.
De excretie is biliair (65%) en urinair (35 %). Gemiddeld wordt slechts 3 % van de   toegediende dosis teruggevonden in de urine onder de vorm van onveranderd diltiazem en 5% wordt teruggevonden onder de vorm van de actieve metaboliet.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Er bestaat een verband tussen de plasmaconcentratie en de werkzaamheid. De plasmaspiegels die nodig zijn om een voldoende werkzaamheid bij angina te bekomen, zijn gemiddeld gelegen tussen 70 en 200 ng/ml.  Het zou er bovendien op lijken dat deze plasmaspiegels des te hoger moeten zijn naarmate de angina ernstiger is.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen
Bij toediening van gelijke dosissen kunnen de plasmaconcentraties hoger zijn bij bejaarde personen omwille van een toegenomen biodisponibiliteit.
Bij bejaarde personen zijn de concentraties die waargenomen worden na toediening van TILDIEM RETARD 200 mg hoger dan deze die verkregen worden bij jonge personen. Maar ze blijven echter lager dan deze die waargenomen worden bij jonge personen na toediening van TILDIEM RETARD 300 mg.

        Leverfunctiestoornissen
        Bij toediening van gelijke dosissen kunnen de plasmaconcentraties hoger zijn bij patiënten
          met leverinsufficiëntie omwille van een toegenomen biodisponibiliteit.
       
          Nierfunctiestoornissen
Bij patiënten met nierinsufficiëntie zijn de waargenomen plasmaconcentraties gemiddeld hoger dan bij jonge personen; de dosis dient slechts te worden verlaagd wanneer de klinische respons dit vereist.

         Geen gegevens beschikbaar.

Tildiem 60 mg tabletten:
Lactose- Gehydrogeneerde ricinusolie - Macrogol 6000 - Magnesiumstearaat.

Tildiem retard 200 mg harde capsules met verlengde afgifte:
Cellulose – Natriumcarboxymethylcellulose – Copolymeer van acryl- en methacrylesters – Ethylcellulose – Diacetylmonoglyceriden – Magnesiumstearaat – Gelatine – Titaandioxide (E171) – Rood ijzeroxide (E172).

Tildiem retard 300 mg harde capsules met verlengde afgifte:
Cellulose – Natriumcarboxymethylcellulose – Copolymeer van acryl- en methacrylesters – Ethylcellulose – Diacetylmonoglyceriden – Magnesiumstearaat – Gelatine – Titaandioxide (E171) – Geel ijzeroxide (E172).

Niet van toepassing.

3 jaar

Tildiem 60 mg tabletten: voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Tildiem retard 200 mg harde capsules met verlengde afgifte: bewaren beneden 25°C.
Tildiem retard 300 mg harde capsules met verlengde afgifte: bewaren beneden 25°C.

- Tildiem 60 mg is beschikbaar in dozen van 50 of 100 tabletten in blisterverpakking. Dozen van 100x1 tabletten in blisterverpakking zijn ook beschikbaar voor de ziekenhuizen.
- Tildiem Retard 200 mg is beschikbaar in dozen van 28 capsules in blisterverpakking. Dozen van 50x1 capsules in blisterverpakking zijn ook beschikbaar voor de ziekenhuizen.
- Tildiem Retard 300 mg is beschikbaar in dozen van 28 capsules in blisterverpakking. Dozen van 50x1 of 100x1 capsules in blisterverpakking zijn ook beschikbaar voor de ziekenhuizen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
Tildiem 60 mg  : 02.09.1982
Tildiem Retard 200 mg  : 23.08.1996
Tildiem Retard 300 mg  : 16.12.1991

     Datum van laatste verlenging: 11.10.2004