Immunosuppressieve geneesmiddelen

De combinatie van filgotinib met andere krachtige immunosuppressiva zoals ciclosporine, tacrolimus, biologicals of andere Janus-kinaseremmers (JAK-remmers) wordt niet aanbevolen, omdat een risico op additieve immunosuppressie niet kan worden uitgesloten.

Infecties

Infecties, waaronder ernstige infecties, zijn gemeld bij patiënten die filgotinib krijgen. De frequentst gemelde ernstige infectie met filgotinib was pneumonie (zie rubriek 4.8). Onder de opportunistische infecties met filgotinib werden tbc, oesofageale candidiasis en cryptokokkose gemeld.

Voordat filgotinib wordt ingesteld, moeten de risico’s en voordelen van behandeling worden overwogen bij patiënten:

• met chronische of recidiverende infectie
• die blootgesteld zijn geweest aan tbc
• met een voorgeschiedenis van een ernstige of opportunistische infectie
• die hebben verbleven of gereisd in gebieden met endemische tbc of endemische mycosen, of
• met onderliggende aandoeningen die hen vatbaar kunnen maken voor infectie

Patiënten moeten tijdens en na behandeling met filgotinib nauwlettend worden gecontroleerd op het ontstaan van tekenen en symptomen van infecties. Als er tijdens behandeling met filgotinib een infectie ontstaat, moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de behandeling met filgotinib tijdelijk worden onderbroken als de patiënt niet reageert op standaard antimicrobiële therapie. De behandeling met filgotinib kan worden hervat zodra de infectie onder controle is.

Omdat de incidentie van infecties bij ouderen en in diabetische populaties over het algemeen al verhoogd is, moeten ouderen en patiënten met diabetes met voorzichtigheid worden behandeld. Bij patiënten van 65 jaar en ouder dient filgotinib alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2).

Tuberculose
Patiënten moeten op tbc worden gescreend voordat filgotinib wordt ingesteld. Filgotinib mag niet aan patiënten met actieve tbc worden toegediend (zie rubriek 4.3). Bij patiënten met latente tbc moet de standaard antimycobacteriële therapie worden gestart voordat filgotinib wordt toegediend.

Patiënten dienen te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van tekenen en symptomen van tbc, ook patiënten met een negatieve test voor latente tbc-infectie voorafgaand aan het starten van de behandeling.

Virale reactivering

Virale reactivering, waaronder gevallen van reactivering van het herpesvirus (zoals herpes zoster), werden gemeld in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). In klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis bleek het risico op herpes zoster hoger te zijn bij vrouwelijke patiënten, Aziatische patiënten, patiënten ≥ 50 jaar, patiënten met een medische voorgeschiedenis van herpes zoster, patiënten met een medische voorgeschiedenis van chronische longziekte en patiënten die eenmaal per dag met filgotinib 200 mg worden behandeld. Als een patiënt herpes zoster krijgt, moet de behandeling met filgotinib tijdelijk worden onderbroken tot de episode verdwijnt.

Voorafgaand aan en tijdens behandeling met filgotinib moet screening op virale hepatitis en controle op reactivering volgens de klinische richtlijnen worden uitgevoerd. Patiënten die positief waren voor zowel antistoffen tegen hepatitis C als voor hepatitis C-virus-RNA werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Patiënten die positief waren voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen of hepatitis B-virus-DNA werden uitgesloten van klinische onderzoeken.

Maligniteit

Lymfoom en andere maligniteiten zijn gemeld bij patiënten die JAK-remmers, waaronder filgotinib, krijgen. In een groot gerandomiseerd onderzoek met actieve controle naar tofacitinib (een andere JAK-remmer) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met ten minste één extra cardiovasculaire risicofactor werd een hoger percentage van maligniteiten, met name longkanker, lymfoom en niet‑melanoom huidkanker (NMSC, non-melanoma skin cancer) waargenomen met tofacitinib vergeleken met TNF-remmers.

Bij patiënten van 65 jaar en ouder, bij patiënten die roken of langdurig gerookt hebben, of patiënten met andere risicofactoren voor maligniteit (bijv. huidige maligniteit of geschiedenis van maligniteit), dient filgotinib alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn.

Niet‑melanoom huidkanker
NMSC’s zijn gemeld bij patiënten die met filgotinib werden behandeld. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen voor alle patiënten, vooral voor degenen met een verhoogd risico op huidkanker.

Hematologische afwijkingen

Een ANC van < 1 × 10⁹ cellen/l (zie rubriek 4.8) en een ALC van < 0,5 × 10⁹ cellen/l werden gemeld bij ≤ 1% van de patiënten in de klinische onderzoeken voor reumatoïde artritis en bij < 3% van de patiënten in de klinische onderzoeken voor colitis ulcerosa. De behandeling mag niet worden gestart of moet tijdelijk worden onderbroken bij patiënten met een ANC van < 1 × 10⁹ cellen/l, een ALC van < 0,5 × 10⁹ cellen/l of hemoglobine < 8 g/dl dat tijdens de routinebehandeling van de patiënt werd waargenomen (zie rubriek 4.2).

Vaccinaties

Het gebruik van levende vaccins tijdens of onmiddellijk voorafgaand aan behandeling met filgotinib wordt niet aanbevolen. Aanbevolen wordt om immunisaties, waaronder profylactische vaccinaties tegen herpes zoster, in lijn te brengen met de huidige immunisatierichtlijnen voordat behandeling met filgotinib wordt ingesteld.

Lipiden

Behandeling met filgotinib ging gepaard met dosisafhankelijke stijgingen van de lipidenparameters, waaronder totaal cholesterol en gehaltes aan hogedichtheidlipoproteïne (HDL), terwijl de gehaltes aan lagedichtheidlipoproteïne (LDL) licht waren gestegen (zie rubriek 4.8). Bij het merendeel van de patiënten die tijdens gebruik van filgotinib startten met statinetherapie, keerde de LDL‑cholesterol terug naar het niveau van vóór de behandeling. Het effect van deze verhogingen in lipidenparameters op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2 voor richtlijnen voor monitoring).

Ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen (MACE)

Bij patiënten die filgotinib innamen, zijn voorvallen van MACE gemeld.
In een groot gerandomiseerd onderzoek met actieve controle naar tofacitinib (een andere JAK-remmer) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met ten minste één extra cardiovasculaire risicofactor werd een hoger percentage van ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen (MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI) en niet-fatale beroerte, waargenomen bij tofacitinib vergeleken met TNF-remmers.

Daarom dient filgotinib bij patiënten van 65 jaar en ouder, bij patiënten die roken of langdurig gerookt hebben en patiënten met een geschiedenis van een atherosclerotische cardiovasculaire ziekte of andere cardiovasculaire risicofactoren, alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn.

Veneuze trombo-embolie (VTE)

Bij patiënten die JAK-remmers, waaronder filgotinib, kregen, zijn voorvallen van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE, pulmonary embolism) gemeld.

In een groot gerandomiseerd onderzoek met actieve controle naar tofacitinib (een andere JAK-remmer) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met ten minste één extra cardiovasculaire risicofactor werd een dosisafhankelijk hoger percentage van VTE, waaronder diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE pulmonary embolism), waargenomen met tofacitinib vergeleken met TNF-remmers.

Bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren of risicofactoren voor maligniteit (zie ook rubriek 4.4 “Ernstige nadelige cardiovasculaire voorvallen (MACE)” en “Maligniteit”) dient filgotinib alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn.

Bij patiënten met andere bekende risicofactoren voor VTE dan cardiovasculaire risicofactoren of risicofactoren voor maligniteit dient filgotinib met voorzichtigheid te worden gebruikt. Andere risicofactoren voor VTE dan cardiovasculaire risicofactoren of risicofactoren voor maligniteit zijn onder andere eerdere VTE, patiënten die een zware operatie ondergaan, immobilisatie, gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormoonsubstitutietherapie, erfelijke coagulatieaandoening.

Patiënten dienen tijdens de behandeling met filgotinib periodiek opnieuw te worden geëvalueerd om te beoordelen of er veranderingen zijn in het risico op VTE.

Patiënten met tekenen en symptomen van VTE moeten direct geëvalueerd worden en filgotinib moet worden stopgezet bij patiënten met vermoeden van VTE, ongeacht de dosis.

Gebruik bij patiënten van 65 jaar en ouder

Gezien het verhoogde risico op MACE, maligniteiten, ernstige infecties en mortaliteit ongeacht de oorzaak bij patiënten van 65 jaar en ouder, zoals waargenomen in een groot gerandomiseerd onderzoek naar tofacitinib (een andere JAK-remmer), dient filgotinib bij deze patiënten alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn.

Bevat lactose

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Effect van andere geneesmiddelen op filgotinib

Filgotinib wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door carboxylesterase 2 (CES2), dat in vitro kan worden geremd door geneesmiddelen zoals fenofibraat, carvedilol, diltiazem of simvastatine. De klinische relevantie van deze interactie is niet bekend.

Effect van filgotinib op andere geneesmiddelen

Filgotinib is geen klinisch relevante remmer of inductor van de meeste enzymen of transporteiwitten die vaak betrokken zijn bij interacties, zoals cytochroom P450‑enzymen (CYP‑enzymen) en UDP‑glucuronosyltransferasen (UGT).

In-vitro-onderzoeken geven geen uitsluitsel met betrekking tot het vermogen van filgotinib om CYP2B6 te induceren. In-vivo-inductie kan niet worden uitgesloten.

In-vitro-onderzoeken geven geen uitsluitsel met betrekking tot het vermogen van filgotinib om CYP1A2 te induceren of te remmen. Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd om de interacties met CYP1A2-substraten te onderzoeken en derhalve is het mogelijke in-vivo­-effect van gelijktijdige inductie en remming van CYP1A2 door filgotinib onbekend. Voorzichtigheid is geboden wanneer filgotinib gelijktijdig met CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische index worden toegediend.

In een klinisch farmacologisch onderzoek was er bij gelijktijdige toediening met filgotinib geen effect op de farmacokinetiek van het gecombineerde anticonceptiemiddel ethinylestradiol en levonorgestrel; er is dus geen dosisaanpassing van orale anticonceptiva nodig.

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptiemiddelen gebruiken tijdens en gedurende ten minste 1 week na stopzetting van de behandeling met filgotinib.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van filgotinib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Afgaande op bevindingen bij dieren kan filgotinib schadelijk zijn voor de foetus en is daarom gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Borstvoeding

Het is niet bekend of filgotinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Daarom mag Jyseleca niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Bij dieronderzoek werden verminderde vruchtbaarheid, verstoorde spermatogenese en histopathologische effecten op de mannelijke voortplantingsorganen waargenomen (zie rubriek 5.3). De gegevens uit twee specifieke klinische fase 2-onderzoeken (MANTA en MANTA RAy, N = 240) ter evaluatie van de humane testiculaire veiligheid bij mannen met inflammatoire artritis en inflammatoire darmziekte toonden geen verschil tussen de behandelgroepen aan in het aandeel patiënten dat ten opzichte van baseline een afname had van 50% of meer in spermaparameters in week 13 (gepoold primair eindpunt: filgotinib 6,7%, placebo 8,3%) en in week 26. Verder lieten de gegevens in de behandelgroepen geen relevante veranderingen zien in geslachtshormoonspiegels of een verandering in spermaparameters ten opzichte van baseline. Geheel genomen duiden deze klinische gegevens niet op aan filgotinib gerelateerde effecten op de testiculaire functie.

De resultaten van dieronderzoek duidden niet op effecten wat betreft vruchtbaarheid bij vrouwelijke dieren.

Filgotinib heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet worden verteld dat er tijdens behandeling met Jyseleca duizeligheid en vertigo is gemeld (zie rubriek 4.8).

Filgotinib is in klinische onderzoeken toegediend na enkelvoudige en eenmaaldaagse toediening tot maximaal 450 mg zonder dosisbeperkende toxiciteit. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij lagere doses werden gezien en er werden geen specifieke toxiciteiten geconstateerd. Farmacokinetische gegevens na een enkele dosis van 100 mg filgotinib bij gezonde proefpersonen duiden erop dat ongeveer 50% van de toegediende dosis binnen 24 uur na toediening wordt geëlimineerd en 90% van de dosis binnen 72 uur. In geval van overdosering wordt aangeraden om de patiënt te controleren op tekenen en symptomen van bijwerkingen. Behandeling van overdosering met filgotinib bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder controle van de vitale functies alsook observatie van de klinische toestand van de patiënt. Het is niet bekend of filgotinib door middel van dialyse kan worden verwijderd.

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, Janus-kinaseremmers (JAK-remmers), ATC-code: L04AF04

Werkingsmechanisme

Filgotinib is een adenosinetrifosfaat (ATP)‑competitieve en reversibele remmer van de JAK-familie. JAK’s zijn intracellulaire enzymen die signalen overbrengen afkomstig van interacties van cytokine- of groeifactorreceptor op het celmembraan. JAK1 speelt een belangrijke rol bij het mediëren van inflammatoire cytokinesignalen, JAK2 bij het mediëren van myelopoëse en erytropoëse, en JAK3 speelt een cruciale rol bij immuunhomeostase en lymfopoëse. Binnen de signaaltransductieroute zorgen JAK’s voor fosforylering en activering van signaaltransducers en activatoren van transcriptie (STAT’s) die intracellulaire activiteit waaronder genexpressie moduleren. Filgotinib moduleert deze signaaltransductieroutes door preventie van de fosforylering en activering van STAT’s. In biochemische testen remde filgotinib preferentieel de werking van JAK1 en toonde een > 5‑maal hogere werkzaamheid van filgotinib voor JAK1 ten opzichte vanJAK2, JAK3 en TYK2. In humane cellulaire testen remde filgotinib preferentieel de JAK1/JAK3 gemedieerde signalering downstream de heterodimere cytokinereceptoren voor interleukine (IL)-2, IL-4 en IL-15, JAK1/2-gemedieerde IL-6 signalering, en JAK1/TYK2-gemedieerde type I interferonensignalering, met functionele selectiviteit ten opzichte van cytokinereceptoren die signaleren via JAK2-paren of JAK2/TYK2. GS‑829845, de primaire metaboliet van filgotinib, was bij in-vitro-testen ongeveer 10 keer minder actief dan filgotinib, terwijl het een vergelijkbare JAK1‑preferentiële remmende werking vertoonde. In een in‑vivo-model met ratten werd het algehele farmacodynamische effect overwegend veroorzaakt door de metaboliet.

Farmacodynamische effecten

Remming van IL‑6‑geïnduceerde STAT1‑fosforylering
Toediening van filgotinib leidde tot een dosisafhankelijke remming van IL‑6‑geïnduceerde STAT1‑fosforylering in volbloed van gezonde proefpersonen. Toediening van filgotinib had geen invloed op JAK2‑geassocieerde GM‑CSF‑geïnduceerde STAT5‑fosforylering.

Immunoglobulinen
Gedurende een behandeling van 24 weken met filgotinib in FINCH 1, 2 en 3 bleven de mediane en interkwartiele waarden voor IgG-, IgM- en IgA-waarden in serum grotendeels binnen de normale referentiewaarden bij patiënten met reumatoïde artritis en gedurende 58 behandelweken bij patiënten met colitis ulcerosa.

Hematologische effecten
In FINCH 1, 2 en 3 bij patiënten met reumatoïde artritis ging behandeling met filgotinib gepaard met een kleine, voorbijgaande toename van gemiddeld ALC dat bij voortzetting van de behandeling binnen de normale referentiewaarden bleef en tegen week 12 geleidelijk terugkeerde naar of rond de niveaus bij baseline. Tijdens een behandeling van 24 weken met filgotinib in FINCH 1, 2 en 3 bleven de mediane hemoglobinewaarden stabiel binnen de normale waarden. Binnen de eerste 4 weken van behandeling met filgotinib trad er een lichte daling van het mediane aantal bloedplaatjes op en die bleef daarna gedurende 24 weken stabiel. Het mediane aantal bloedplaatjes bleef binnen de normale waarden.

In SELECTION, bij patiënten met colitis ulcerosa, bleven de mediane hemoglobinewaarden gedurende 58 behandelweken stabiel bij patiënten die werden behandeld met filgotinib.

C‑reactieve proteïne
Al 2 weken na het instellen van de behandeling met filgotinib werden dalingen in serum C‑reactieve proteïne (CRP) waargenomen en deze bleven gedurende 24 weken behandeling behouden bij patiënten met reumatoïde artritis en gedurende 58 behandelweken bij patiënten met colitis ulcerosa.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Reumatoïde artritis
De werkzaamheid en veiligheid van filgotinib eenmaal per dag werden beoordeeld in drie fase 3‑onderzoeken (FINCH 1, 2 en 3). Dit waren gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische onderzoeken bij patiënten met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, gediagnosticeerd volgens de criteria van de American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) uit 2010.

FINCH 1 was een 52 weken durend onderzoek bij 1.755 patiënten met reumatoïde artritis die een onvoldoende respons hadden op MTX. Patiënten kregen filgotinib 200 mg eenmaal per dag, filgotinib 100 mg eenmaal per dag, adalimumab om de 2 weken of placebo, allen op een stabiele achtergrondbehandeling met MTX. Patiënten die placebo kregen, werden in week 24 opnieuw gerandomiseerd naar filgotinib 100 mg of 200 mg eenmaal per dag tot en met week 52. Het primaire eindpunt was het aandeel van de patiënten dat in week 12 een ACR20‑respons bereikte.

FINCH 2 was een 24 weken durend onderzoek bij 448 patiënten met reumatoïde artritis die een onvoldoende respons hadden op bDMARD’s. Patiënten kregen filgotinib 200 mg eenmaal per dag, filgotinib 100 mg eenmaal per dag of placebo, allen met een continue stabiele achtergronddosis van conventionele synthetische DMARD(’s) (csDMARD[’s]: MTX, hydroxychloroquine, sulfasalazine of leflunomide). Het primaire eindpunt was het aandeel van de patiënten dat in week 12 een ACR20‑respons bereikte.

FINCH 3 was een 52 weken durend onderzoek bij 1.249 patiënten met reumatoïde artritis die niet eerder waren behandeld met MTX. Patiënten kregen filgotinib 200 mg eenmaal per dag plus MTX eenmaal per week, filgotinib 100 mg eenmaal per dag plus MTX eenmaal per week, filgotinib 200 mg (monotherapie) eenmaal per dag of MTX (monotherapie) eenmaal per week. Het primaire eindpunt was het aandeel van de patiënten dat in week 24 een ACR20 respons bereikte.

Klinische respons
Hogere responspercentages versus placebo of MTX werden voor ACR20 gezien in week 2, en de responsen bleven gehandhaafd tot en met week 52.

Behandeling met filgotinib 200 mg leidde, vergeleken met placebo of MTX, tot verbeteringen op alle afzonderlijke ACR‑onderdelen, waaronder het aantal gevoelige en gezwollen gewrichten, algemene beoordelingen door patiënt en arts, ‘Health Assessment Questionnaire Disability Index’ (HAQ‑DI), pijnbeoordeling en hooggevoelige CRP. In twee van de fase 3-onderzoeken (FINCH 1 en FINCH 2) werd de vergelijking (versus placebo) aanvullend op MTX of csDMARD(’s) uitgevoerd (zie hierboven).

Lage ziekteactiviteit en remissie
In de fase 3-onderzoeken werden in week 12 en 24 door een significant groter aandeel van de patiënten die met filgotinib 200 mg plus MTX of een andere csDMARD werden behandeld een lage ziekteactiviteit en/of remissie bereikt (DAS28‑CRP ≤ 3,2 en DAS28‑CRP < 2,6), vergeleken met placebo of MTX. In FINCH 1 was filgotinib 200 mg in week 12 niet-inferieur aan adalimumab voor DAS28‑CRP ≤ 3,2 (tabel 3).

Tabel 3: Klinische respons in week 12, 24 en 52 in FINCH 1, 2 en 3

ADA: adalimumab; bDMARD: biologische DMARD; csDMARD: conventionele synthetische DMARD; DMARD: disease‑modifying antirheumatic drug; FIL: filgotinib; IR: ontoereikende responder; mono: monotherapie; MTX: methotrexaat; PBO: placebo.
*  p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 versus placebo (versus MTX voor FINCH 3) (statistisch significant verschil na correctie voor multipliciteit).
†  p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 versus placebo (versus MTX voor FINCH 3) (nominale p‑waarde).
#  p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 versus adalimumab voor FINCH 1 (non-inferioriteitstest, statistisch significant verschil na correctie voor multipliciteit) (geanalyseerd voor DAS28‑CRP ≤ 3,2 en < 2,6, alleen paarsgewijze vergelijkingen).
§  p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 versus adalimumab voor FINCH 1 (non-inferioriteitstest, nominale p‑waarde) (geanalyseerd voor DAS28‑CRP ≤ 3,2 en < 2,6, alleen paarsgewijze vergelijkingen).
¶  p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 versus adalimumab voor FINCH 1 (superioriteitstest, nominale p‑waarde) (geanalyseerd voor ACR20/50/70 en DAS28‑CRP ≤ 3,2 en < 2,6, alleen paarsgewijze vergelijkingen).
Opmerking: De vergelijkingen werden uitgevoerd bovenop een stabiele achtergrondbehandeling met MTX (FINCH 1) of csDMARD(’s) (FINCH 2).

Radiologische respons
Met behulp van de ‘modified Total Sharp Score’ (mTSS) en zijn onderdelen erosiescore en score voor gewrichtsvernauwing, werd in week 24 en 52 in FINCH 1 en FINCH 3 remming van de progressie van structurele gewrichtsschade beoordeeld.

Bij patiënten die een onvoldoende respons hadden op MTX, leidde behandeling met filgotinib plus MTX in week 24 tot statistisch significante remming van de progressie van structurele gewrichtsschade vergeleken met placebo plus MTX (tabel 4). De analyses van de erosiescore en de score voor gewrichtsvernauwing waren in overeenstemming met de totale scores.

Tabel 4: Radiologische respons in week 24 en 52 in FINCH 1 en 3

ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; IR: onvoldoende responder; mono: monotherapie; MTX: methotrexaat; PBO: placebo.
a  Geen progressie gedefinieerd als mTSS-verandering ≤0.
*  p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 versus placebo (statistisch significant verschil na correctie voor multipliciteit).
†  p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 versus placebo (versus MTX voor FINCH 3) (nominale p‑waarde).

Lichamelijke functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten
Behandeling met filgotinib 200 mg leidde tot een significante verbetering van het lichamelijk functioneren, zoals gemeten door verandering ten opzichte van baseline in HAQ‑DI (tabel 5).

Tabel 5: Gemiddelde verandering t.o.v. baseline in HAQ‑DI in week 12, 24 en 52 in FINCH 1, 2 en 3

ADA: adalimumab; bDMARD: biologische DMARD; csDMARD: conventionele synthetische DMARD; DMARD: disease‑modifying antirheumatic drug; FIL: filgotinib; IR: onvoldoende responder; mono: monotherapie; MTX: methotrexaat; PBO: placebo.
*  p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 versus placebo (statistisch significant verschil na correctie voor multipliciteit).
†  p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 versus placebo (versus MTX voor FINCH 3) (nominale p‑waarde).

De uitkomsten van de gezondheidstoestand werden beoordeeld door middel van de ‘Short Form health survey’ (SF‑36). Patiënten die met filgotinib 200 mg plus MTX of een andere csDMARD werden behandeld, lieten vergeleken met placebo plus MTX/csDMARD of MTX in week 12 en 24 een numeriek grotere verbetering zien in de totaalscore voor de lichamelijke component van SF-36 ten opzichte van baseline, alsmede in de score op de ‘Functional Assessment of Chronic Illness Therapy‑Fatigue’ (FACIT‑Fatigue).

Werkzaamheid op de lange termijn
DARWIN 3 was een langetermijn, open‑label vervolgonderzoek met patiënten die hadden deelgenomen aan een van de oorspronkelijke onderzoeken DARWIN 1 of DARWIN 2 (filgotinib versus placebo, met of zonder MTX) en die naar oordeel van de onderzoeker gebaat zouden blijven bij behandeling met filgotinib. In totaal werden 739 patiënten geïncludeerd. De gemiddelde opvolgingsduur was 5,4 jaar met een maximum van 8 jaar. Gelijktijdig gebruik van MTX op enig moment gedurende DARWIN 3 werd gemeld voor 70% van de proefpersonen.

De ACR20/50/70‑responspercentages in week 396 waren 87,3%/65,4%/47,8% bij patiënten die filgotinib met of zonder MTX bleven gebruiken (N = 228/739). De percentages voor DAS28 (CRP) ≤ 3,2 lage ziekteactiviteit en DAS28 (CRP) < 2,6 klinische remissie waren 75,5% en 62,8% in week 396 bij patiënten die filgotinib met of zonder MTX bleven gebruiken (N = 196/739).

Colitis ulcerosa
De werkzaamheid en veiligheid van filgotinib eenmaal per dag werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd gecombineerd fase 2b/3-onderzoek (SELECTION) bij patiënten met matige tot ernstige actieve colitis ulcerosa (Mayo Clinic-score 6 tot 12, subscore voor endoscopie ≥ 2, subscore voor rectale bloeding ≥ 1, subscore voor stoelgangfrequentie ≥ 1 en subscore voor Physician’s Global Assessment ≥ 2). SELECTION bestond uit twee inductieonderzoeken (UC‑1 en UC‑2), gevolgd door een onderhoudsonderzoek (UC‑3), met een totale duur van 58 weken therapie. Patiënten mochten stabiele doses van gelijktijdige therapieën voor colitis ulcerosa gebruiken, met inbegrip van orale aminosalicylaten, orale corticosteroïden (dosis equivalent aan prednison tot 30 mg/dag) en immunomodulatoren (azathioprine, 6‑MP of methotrexaat).

UC‑1 was een 11 weken durend inductieonderzoek bij 659 patiënten met colitis ulcerosa die niet eerder waren behandeld met een biological en met een ontoereikende respons, verlies van respons of intolerantie voor corticosteroïden of immunomodulatoren. Patiënten kregen 200 mg filgotinib eenmaal per dag (N = 245), 100 mg filgotinib eenmaal per dag (N = 277) of placebo (N = 137). Bij baseline had 56% van de patiënten een subscore voor endoscopie van 3; 24% kreeg uitsluitend orale corticosteroïden, 23% uitsluitend immunomodulatoren, 7% corticosteroïden en immunomodulatoren en 47% corticosteroïden noch immunomodulatoren.

UC‑2 was een 11 weken durend inductieonderzoek bij 689 patiënten met colitis ulcerosa die eerder waren behandeld met een biological en met een ontoereikende respons, verlies van respons of intolerantie voor een tumornecrosefactorblokker (TNF-blokker) of vedolizumab. Patiënten kregen 200 mg filgotinib eenmaal per dag (N = 262), 100 mg filgotinib eenmaal per dag (N = 285) of placebo (N = 142). Bij baseline had 78% van de patiënten een subscore voor endoscopie van 3; 85% had niet gereageerd op behandeling met ten minste 1 eerdere TNF-blokker, 52% had niet gereageerd op behandeling met vedolizumab en 43% had niet gereageerd op behandeling met ten minste 1 TNF-blokker en vedolizumab; 36% kreeg uitsluitend orale corticosteroïden, 13% uitsluitend immunomodulatoren, 10% corticosteroïden en immunomodulatoren en 41% corticosteroïden noch immunomodulatoren.

Het primaire eindpunt voor UC‑1 en UC‑2 was het aandeel patiënten dat in week 10 klinische remissie bereikte. Klinische remissie was gedefinieerd als een MCS-subscore voor endoscopie van 0 of 1 (de subscore voor endoscopie van 0 wordt gedefinieerd als normaal of inactieve ziekte en subscore 1 wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van erytheem, verminderd vasculair patroon en geen brosheid), een subscore voor rectale bloeding van 0 (geen rectale bloeding) en ten minste één punt afname van de subscore voor stoelgangfrequentie ten opzichte van baseline om 0 of 1 te bereiken. De voornaamste secundaire eindpunten voor de werkzaamheid bestonden uit MCS-remissie, endoscopische remissie en histologische remissie in week 10.

UC‑3 was een 47 weken durend onderhoudsonderzoek bij 558 patiënten met colitis ulcerosa die met filgotinib in UC‑1 (N = 320) of UC‑2 (N = 238) in week 10 een klinische respons of remissie bereikten. De klinische respons was gedefinieerd als een afname in MCS van ≥ 3 punten en ≥ 30% afname ten opzichte van baseline, met daarnaast een afname van de subscore voor rectale bloeding van ≥ 1 punt of een absolute subscore voor rectale bloeding van 0 of 1. Patiënten werden in week 11 opnieuw gerandomiseerd naar het krijgen van hun inductiedosis filgotinib of placebo tot en met week 58. Net als in UC‑1 en UC‑2 mochten de patiënten stabiele doses orale aminosalicylaten of immunomodulatoren gebruiken; drie weken na opname in dit onderzoek moesten corticosteroïden echter worden afgebouwd. Het primaire eindpunt was het aandeel van de patiënten dat in week 58 een klinische remissie bereikte. De voornaamste eindpunten voor werkzaamheid waren MCS-remissie, aanhoudende klinische remissie, 6 maanden corticosteroïdvrije klinische remissie, endoscopische remissie en histologische remissie in week 58.

Klinische resultaten
In de UC‑1- en UC‑2-onderzoeken bereikte een significant groter aandeel van de patiënten dat 200 mg filgotinib kreeg in week 10 een klinische remissie vergeleken met placebo (tabel 6). Een significant groter aandeel van de niet eerder met biologicals behandelde patiënten (UC‑1) dat 200 mg filgotinib kreeg, bereikte MCS-remissie, endoscopische remissie en histologische remissie in week 10 vergeleken met placebo (tabel 6).

De werkzaamheid in de groep met 100 mg filgotinib vergeleken met placebo was in week 10 in UC‑1 noch in UC‑2 statistisch significant.

Tabel 6: Aandeel van de patiënten dat in week 10 van de inductieonderzoeken UC‑1 en UC‑2 voldeed aan de eindpunten voor werkzaamheid

BI: betrouwbaarheidsinterval; FIL: filgotinib; MCS: Mayo Clinic-score.
a  Eerder behandeld met biological = patiënten die eerder een ontoereikende respons, verlies van respons of intolerantie lieten zien voor een TNF-blokker of vedolizumab.
b  Primair eindpunt. Klinische remissie was gedefinieerd als een MCS-subscore voor endoscopie van 0 of 1 (de subscore voor endoscopie van 0 wordt gedefinieerd als normaal of inactieve ziekte en subscore 1 wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van erytheem, verminderd vasculair patroon en geen brosheid), een subscore voor rectale bloeding van 0 (geen rectale bloeding) en ten minste één punt afname van de subscore voor stoelgangfrequentie ten opzichte van baseline om 0 of 1 te bereiken.
c  Subgroepanalyse gebaseerd op patiënten met een eerdere mislukte behandeling met zowel een TNF-blokker en vedolizumab.
d  MCS-remissie was gedefinieerd als MCS ≤ 2 zonder individuele subscore van > 1.
e  Endoscopische remissie was gedefinieerd als een MSC-subscore voor endoscopie van 0.
f  De histologische remissie werd beoordeeld aan de hand van histologische Geboes-scores en gedefinieerd als graad 0 van ≤ 0,3; graad 1 van ≤ 1,1; graad 2a van ≤ 2A.3; graad 2b van 2B.0; graad 3 van 3,0; graad 4 van 4,0 en graad 5 van 5,0.

Het aandeel van de patiënten in UC‑1 en UC‑2 dat een klinische respons bereikte, was in week 10 respectievelijk 66,5% en 53,1% voor patiënten die 200 mg filgotinib kregen, vergeleken met respectievelijk 46,7% en 17,6% voor patiënten die placebo kregen.

In het onderhoudsonderzoek (UC‑3) bereikte een significant groter aandeel van de patiënten dat 200 mg filgotinib of 100 mg filgotinib kreeg in week 58 een klinische remissie vergeleken met placebo. Het aandeel van de patiënten dat klinische remissie bereikte, wordt getoond in tabel 7. Een significant groter aandeel van de patiënten dat 200 mg filgotinib kreeg, bereikte in week 58 MCS‑remissie, aanhoudende klinische remissie, 6 maanden corticosteroïdvrije klinische remissie, endoscopische remissie en histologische remissie, vergeleken met placebo.

De voornaamste secundaire resultaten voor behandeling met 100 mg filgotinib vergeleken met placebo waren in week 58 niet statistisch significant.

Tabel 7: Aandeel van de patiënten dat in week 58 van onderhoudsonderzoek UC‑3 voldeed aan de eindpunten voor werkzaamheid

BI: betrouwbaarheidsinterval; FIL: filgotinib; MCS: Mayo Clinic-score.
a  Primair eindpunt. Klinische remissie was gedefinieerd als een MCS-subscore voor endoscopie van 0 of 1 (de subscore voor endoscopie van 0 wordt gedefinieerd als normaal of inactieve ziekte en de subscore van 1 wordt gedefinieerd als aanwezigheid van erytheem, verminderd vasculair patroon en geen brosheid), een subscore voor rectale bloeding van 0 (geen rectale bloeding) en ten minste één punt afname van de subscore voor stoelgangfrequentie ten opzichte van de inductie bij baseline om 0 of 1 te bereiken.
b  Subgroepanalyse gebaseerd op patiënten in UC‑1 (niet eerder behandeld met biological) of UC‑2 (eerder behandeld met biological, TNF-blokker en/of vedolizumab).
c  MCS-remissie was gedefinieerd als MCS ≤ 2 zonder individuele subscore van > 1.
d  Aanhoudende klinische remissie was gedefinieerd als klinische remissie in zowel week 10 als week 58.
e  6 maanden corticosteroïdvrije klinische remissie was gedefinieerd als klinische remissie in week 58 bij patiënten die bij de baseline van UC‑3 corticosteroïden gebruikten en die voorafgaand aan week 58 gedurende ten minste 6 maanden geen corticosteroïden kregen.
f  Endoscopische remissie was gedefinieerd als een MCS-subscore voor endoscopie van 0.
g  Histologische remissie werd beoordeeld aan de hand van histologische Geboes-scores en gedefinieerd als graad 0 van ≤ 0,3; graad 1 van ≤ 1,1; graad 2a van ≤ 2A.3; graad 2b van 2B.0; graad 3 van 3,0; graad 4 van 4,0 en graad 5 van 5,0.

Endoscopische respons
De endoscopische respons was gedefinieerd als een endoscopische subscore van 0 of 1. Het aandeel van de patiënten in UC‑1 en UC‑2 dat een endoscopische respons bereikte, was in week 10 respectievelijk 33,9% en 17,2% voor patiënten die 200 mg filgotinib kregen, vergeleken met respectievelijk 20,4% en 7,7% voor patiënten die placebo kregen. In UC‑3 bereikte 40,7% van de patiënten die 200 mg filgotinib kregen in week 58 een endoscopische respons versus 15,3% van de patiënten die placebo kregen.

Resultaten van Health‑related quality of life (HRQoL)
Patiënten die 200 mg filgotinib kregen, meldden stijgingen (verbeteringen) in de totaalscore en alle vier de domeinscores van de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ([IBDQ] darmsymptomen, systemisch functioneren, emotioneel functioneren en sociaal functioneren) in week 10 van UC‑1 en UC‑2 en in week 58 van UC‑3.

Langetermijnvervolgonderzoek
Patiënten die in week 10 geen klinische respons of remissie in UC‑1 of UC‑2 bereikten, hadden de mogelijkheid om open‑label 200 mg filgotinib te krijgen in het SELECTION LTE-onderzoek. Na een aanvullende behandeling van 12 weken met 200 mg filgotinib in het SELECTION LTE-onderzoek was het aandeel van de patiënten uit UC‑1 en UC‑2 dat gedeeltelijke MCS-remissie bereikte respectievelijk 17,1% (12/70) en 16,7% (15/90) en werd een gedeeltelijke MCS-respons bereikt door respectievelijk 65,7% (46/70) en 62,2% (56/90). Gedeeltelijke MCS-remissie was gedefinieerd als gedeeltelijke MCS ≤ 1 en gedeeltelijke MCS-respons was gedefinieerd als een afname van ≥ 2 in gedeeltelijke MCS en een afname van ten minste 30% ten opzichte van de inductiescore bij baseline, met daarnaast een afname van ≥ 1 op de subscore voor rectale bloeding of een absolute subscore voor rectale bloeding van 0 of 1.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met filgotinib in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van chronische idiopathische artritis (waaronder reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, artritis psoriatica en juveniele idiopathische artritis) en voor colitis ulcerosa (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie

Na orale toediening werd filgotinib snel geabsorbeerd en de mediane piekplasmaconcentratie werd 2 tot 3 uur na meervoudige toediening waargenomen; de mediane piekplasmaconcentraties van zijn primaire metaboliet GS‑829845 werden 5 uur na meervoudige toediening waargenomen. Blootstelling aan filgotinib en GS‑829845 (AUC) en C_max waren vergelijkbaar bij gezonde volwassen proefpersonen en patiënten met reumatoïde artritis en colitis ulcerosa. Blootstelling aan filgotinib en GS‑829845 (AUC) en C_max zijn dosisproportioneel binnen het therapeutische dosisbereik. Steady‑state-concentraties van filgotinib worden bereikt in 2 tot 3 dagen met een verwaarloosbare ophoping na eenmaaldaagse toediening. Steady‑state-concentraties van GS‑829845 worden bereikt in 4 dagen met ongeveer een 2‑voudige ophoping na eenmaaldaagse toediening van filgotinib.

Er waren geen klinisch relevante verschillen in blootstelling wanneer filgotinib werd toegediend met een vetrijke of vetarme maaltijd vergeleken met een nuchtere staat. Filgotinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Steady‑state-concentraties van filgotinib en GS‑829845 zijn te vinden in tabel 8.

Tabel 8: Farmacokinetische parameters voor meervoudige doses van filgotinib en GS‑829845 na orale toediening van filgotinib 200 mg met of zonder voedsel aan patiëntengroepen

CV: variatiecoëfficiënt.
a  Uit intensieve PK-analyses van onderzoeken FINCH 1, FINCH 2 en FINCH 3 bij patiënten met reumatoïde artritis die eenmaal per dag 200 mg filgotinib kregen.
b  Uit intensieve PK-analyse van het SELECTION-onderzoek bij patiënten met colitis ulcerosa die eenmaal per dag 200 mg filgotinib kregen.
c  N = 37
d  N = 33
e  N = 13
f  N = 12
g  N = 11

Distributie

De binding van filgotinib en GS‑829845 aan humane plasma-eiwitten is laag (respectievelijk 55 ‑ 59% en 39 ‑ 44% wordt gebonden). De bloed-plasmaverhouding van filgotinib varieerde van 0,85 tot 1,1, wat aangeeft dat er geen preferentiële distributie van filgotinib en GS‑829845 in bloedcellen is. Filgotinib en GS‑829845 zijn substraten van het P‑gp-transporteiwit.

Biotransformatie

Filgotinib wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij ongeveer 9,4% en 4,5% van een oraal toegediende dosis als ongewijzigde filgotinib wordt teruggewonnen uit respectievelijk urine en feces. Filgotinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CES2 en in mindere mate door CES1. Zowel CES2 als CES1 vormen GS‑829845, een actieve circulerende metaboliet die ongeveer 10 keer minder krachtig is dan de moederverbinding. In een klinisch farmacologisch onderzoek waren filgotinib en GS‑829845 verantwoordelijk voor het merendeel van de radioactiviteit die circuleerde in plasma (respectievelijk 2,9% en 92%). Er werden geen andere belangrijke metabolieten geïdentificeerd.

Aangezien zowel filgotinib als GS‑829845 bijdragen aan de werkzaamheid, werd hun blootstelling gecombineerd in AUC_eff, een enkelvoudige parameter. AUC_eff is de som van de AUC van filgotinib en GS‑829845, gecorrigeerd voor hun respectieve moleculaire gewichten en sterktes.

Eliminatie

Ongeveer 87% van de toegediende dosis werd in de urine geëlimineerd als filgotinib en de metabolieten daarvan, terwijl ongeveer 15% van de dosis in de feces werd geëlimineerd. GS‑829845 vormde ongeveer 54% en 8,9% van de teruggewonnen dosis uit respectievelijk urine en feces. De mediane terminale halfwaardetijden van filgotinib en GS‑829845 bedroegen respectievelijk ongeveer 7 uur en 19 uur.

Andere speciale patiëntengroepen

Gewicht, geslacht, ras en leeftijd
Lichaamsgewicht, geslacht, ras en leeftijd hadden geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek (AUC) van filgotinib of GS‑829845.

Ouderen
Er waren geen klinisch relevante verschillen in de gemiddelde blootstelling aan filgotinib en GS‑829845 (AUC en C_max) tussen oudere patiënten van ≥ 65 jaar ten opzichte van volwassen patiënten van < 65 jaar.

Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van filgotinib en GS‑829845 was niet beïnvloed bij proefpersonen met lichte nierfunctiestoornis (CrCl 60 tot < 90 ml/min). Verhoging van blootstelling (AUC) aan filgotinib, GS‑829845 en de gecombineerde AUC_eff (≤ 2‑voudig) werd waargenomen bij proefpersonen met matige nierfunctiestoornis (CrCl 30 tot < 60 ml/min). Bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 15 tot < 30 ml/min) nam de blootstelling aan filgotinib (AUC) 2,2‑voudig toe en nam de blootstelling aan GS‑829845 3,5‑voudig significant toe, wat leidde tot een 3‑voudige toename van AUC_eff. De farmacokinetiek van filgotinib is niet onderzocht bij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (CrCl < 15 ml/min).

Leverfunctiestoornis
Er werden geen klinisch relevante veranderingen in de blootstelling (AUC) aan filgotinib en GS‑829845 afzonderlijk of hun gecombineerde blootstelling (AUC_eff) waargenomen bij proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Child‑Pugh B). De farmacokinetiek van filgotinib is niet onderzocht bij proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornis (Child‑Pugh C).

Effect van filgotinib op andere geneesmiddelen

Mogelijke interacties tussen filgotinib en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in tabel 9 (toename is aangeduid met “↑”, afname met “↓” en geen verandering met “↔”; de effectloze grenzen zijn 70 ‑ 143%, tenzij anders vermeld).

Tabel 9: Onderzoeken naar geneesmiddelinteracties met filgotinib¹

GS‑829845: primaire metaboliet van filgotinib.
1  Alle onderzoeken naar interacties zijn uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers.
2  Onderzoek uitgevoerd met filgotinib 200 mg enkele dosis.
3  Onderzoek uitgevoerd met filgotinib 100 mg enkele dosis.
4  Onderzoek uitgevoerd met filgotinib 200 mg eenmaal per dag.
5  De grenzen van bio-equivalentie zijn 80 ‑ 125% voor midazolam en 1-OH-midazolam.
6  Aangezien zowel filgotinib als GS‑829845 bijdragen aan de werkzaamheid, werd hun blootstelling gecombineerd in AUC_eff, een enkelvoudige parameter. AUC_eff is de gecombineerde AUC van filgotinib en GS‑829845, gecorrigeerd voor hun desbetreffende moleculaire gewicht en sterkte.

Potentie van filgotinib om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
In-vitro-gegevens wijzen erop dat filgotinib en GS‑829845 de activiteit van het volgende niet remmen: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 en UGT2B7 in klinisch relevante concentraties. De potentie van filgotinib om in vivo door CYP2B6 constitutieve androstane receptor (CAR) gemedieerd metabolisme te induceren, is onbekend. Uit de in-vitro-gegevens kan geen conclusie worden getrokken omtrent het vermogen van filgotinib om CYP1A2 te remmen of te induceren. In-vivo-gegevens toonden geen remming of inductie van door CYP3A4 gemedieerd metabolisme aan.

In-vitro-onderzoeken duiden erop dat filgotinib en GS‑829845 geen remmers zijn van P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 of OAT4 in klinisch relevante concentraties.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie.

Het carcinogene potentieel van filgotinib werd geëvalueerd in een 6 maanden durend rasH2‑onderzoek met transgene muizen en in een 2 jaar durend onderzoek met ratten. Filgotinib was niet carcinogeen bij muizen bij maximaal 150 mg/kg/dag, wat leidde tot blootstelling van ongeveer 25 en 12 keer de blootstelling bij mensen voor de eenmaaldaagse doses van respectievelijk 100 mg en 200 mg. In het 2 jaar durende onderzoek met ratten leidde de behandeling met filgotinib in de hoogste dosis van 45 mg/kg/dag (blootstelling van ongeveer 4,2 keer de blootstelling bij de mens in de dosis van 200 mg eenmaal per dag) tot een verhoogde incidentie en een verlaagde latentie van benigne Leydig-celtumoren; de klinische relevantie van deze bevinding is klein.

Filgotinib was niet mutageen of clastogeen in de bacteriële omgekeerde in-vitro-mutatietest, in de in-vitro‑test voor chromosoomafwijkingen en in de in-vivo-micronucleustest bij ratten.

Negatieve bevindingen van degeneratie/necrose van de ameloblasten van snijtanden werden waargenomen bij ratten bij een blootstelling die 21 tot 28 keer hoger was dan de klinische blootstelling bij een dosis van 200 mg filgotinib, met een blootstellingsmarge bij het geen waargenomen bijwerkingenniveau (‘no‑observed‑adverse‑effect‑level’, NOAEL) tussen 3,5 tot 8 keer. De humane relevantie van deze tandheelkundige bevindingen wordt als laag beschouwd aangezien ameloblasten bij ratten, in tegenstelling tot bij volwassen patiënten, blijven bestaan op volwassen leeftijd voor de ondersteuning van de continue groei van snijtanden.

Verstoorde spermatogenese en histopathologische effecten op mannelijke voortplantingsorganen (testes en epididymis) werden met filgotinib waargenomen bij ratten en honden. Bij de NOAEL’s bij honden (de gevoeligste soort) is de blootstellingsmarge 2,7 maal zo groot met de eenmaaldaagse dosis van 200 mg bij mensen. De ernst van de histologische effecten was dosisafhankelijk. De spermatogene en histopathologische effecten waren niet volledig reversibel bij blootstellingsmarges van ongeveer 7 tot 9 keer de blootstelling met de eenmaaldaagse dosis van 200 mg bij mensen.

In onderzoeken naar embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen werden embryolethaliteit en teratogeniteit aangetoond bij blootstellingen die vergelijkbaar waren met een eenmaaldaagse toediening van 200 mg filgotinib bij mensen. Bij alle dosisniveaus van filgotinib werden viscerale en skeletmisvormingen en/of -variaties waargenomen.

Filgotinib werd toegediend aan drachtige ratten in doses van 25, 50 en 100 mg/kg/dag. Bij alle dosisniveaus werden dosisgerelateerde stijgingen van de incidentie van interne hydrocefalie, verwijde urineleiders en meervoudige wervelafwijkingen gezien. Bij 100 mg/kg/dag werd een verhoogd aantal vroege en late resorpties waargenomen, samen met een verminderd aantal levensvatbare foetussen. Daarnaast was het lichaamsgewicht van foetussen afgenomen.

Bij konijnen veroorzaakte filgotinib, bij een dosisniveau van 60 mg/kg/dag, viscerale misvormingen die voornamelijk voorkwamen in de longen en in het cardiovasculair systeem. Filgotinib veroorzaakte skeletmisvormingen die bij dosisniveaus van 25 en 60 mg/kg/dag de wervelkolom aantasten, voornamelijk in wervels, ribben en sternebrae. Met 10 mg filgotinib kg/dag traden ook vergroeide sternebrae op. Vertraagde skeletossificatie werd aangetoond bij 60 mg/kg/dag.

In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek met filgotinib en GS‑829845 werden bij ratten geen bijwerkingen op de pre- en postnatale ontwikkeling waargenomen. Filgotinib en GS‑829845 werden gedetecteerd bij zogende rattenjongen na toediening van filgotinib aan melkgevende vrouwtjesratten vanaf dag 6 van de dracht tot en met 10 dagen post partum bij dosisniveaus van 2, 5 en 15 mg/kg/dag, waarschijnlijk vanwege de aanwezigheid van filgotinib in de melk. Bij de hoogste geteste dosis was de maternale systemische blootstelling (AUC) aan filgotinib, bij de eenmaaldaagse dosis van 200 mg, bij ratten ongeveer 2 keer zo hoog als de blootstelling bij mensen; de blootstelling bij zogende jongen was minder dan 6% van de maternale blootstelling op dag 10 post partum. Vanwege de lage blootstelling van de dieren werd het pre-/postnatale ontwikkelingsonderzoek als niet doorslaggevend beschouwd.

Tabletkern

Microkristallijne cellulose
Lactosemonohydraat
Voorgegelatineerd zetmeel
Colloïdaal siliciumdioxide
Fumaarzuur
Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Polyvinylalcohol
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Talk
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)

Niet van toepassing.

4 jaar

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.

Witte flessen van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE), afgesloten met een kindveilige schroefdop van polypropyleen (PP), bekleed met een inductieverzegelde aluminium folielaag. Elke fles bevat een busje of zakje met droogmiddel van silicagel.

De volgende verpakkingsgrootten zijn beschikbaar: dozen met 1 fles met 30 filmomhulde tabletten en dozen met 90 (3 flessen met 30) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 september 2020