1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ITULAZAX 12 SQ-Bet lyofilisaat voor sublinguaal gebruik.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Gestandaardiseerd allergeenextract van pollen van berk (Betula verrucosa) 12 SQ-Bet* per lyofilisaat voor sublinguaal gebruik.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

* [SQ-Bet is de dosiseenheid voor ITULAZAX. SQ is een methode voor standaardisatie ten aanzien van biologische sterkte, hoeveelheid van belangrijkste allergeen en complexiteit van het allergeenextract. Bet is een afkorting voor Betula.]

3. FARMACEUTISCHE VORM

Lyofilisaat voor sublinguaal gebruik (smelttablet).

Wit tot gebroken wit, gevriesdroogd lyofilisaat voor sublinguaal gebruik met een ingeslagen afbeelding.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ITULAZAX is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten voor de behandeling van matige tot ernstige allergische rinitis en/of conjunctivitis geïnduceerd door pollen van de berken homologe groep^[1]. ITULAZAX is geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met een klinische voorgeschiedenis van symptomen, ondanks het gebruik van symptomatische medicatie, en een positieve testuitslag voor een lid van de berken homologe groep (huidpriktest en/of specifieke IgE-test).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De aanbevolen dosis voor volwassen patiënten is dagelijks één lyofilisaat voor sublinguaal gebruik (12 SQ-Bet).

Het wordt aanbevolen om de behandeling met ITULAZAX buiten het pollenseizoen te starten en deze voort te zetten gedurende het boompollenseizoen. Er is een klinisch effect in het boompollenseizoen (berken homologe groep) aangetoond wanneer de behandeling ten minste 16 weken vóór het verwachte begin van het boompollenseizoen (berken homologe groep) wordt gestart en gedurende het gehele seizoen wordt voortgezet. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar voor de start van de behandeling in het seizoen.

Internationale behandelingsrichtlijnen geven aan dat met allergie immunotherapie een gunstig effect op het natuurlijke beloop van de aandoening kan worden bereikt na een behandelperiode van 3 jaar. De werkzaamheid op lange termijn is nog niet vastgesteld. Indien er geen verbetering wordt waargenomen in het eerste jaar van de behandeling met ITULAZAX, is er geen indicatie om de behandeling voort te zetten.

Oudere patiënten
Klinische ervaring bij patiënten ≥65 jaar is beperkt.

Pediatrische patiënten
Klinische ervaring met ITULAZAX bij kinderen van 12-17 jaar is beperkt en bij kinderen <12 jaar zijn veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld. Daarom is ITULAZAX niet bedoeld voor gebruik bij patiënten <18 jaar. De thans beschikbare gegevens van volwassenen worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kunnen geen aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot een dosering en de huidige gegevens ondersteunen het gebruik voor deze polulatie nog niet.

Wijze van toediening
De behandeling met ITULAZAX dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van allergische aandoening. Het eerste lyofilisaat voor sublinguaal gebruik dient onder medisch toezicht te worden ingenomen en de patiënt dient ten minste een half uur lang te worden geobserveerd om eventuele directe bijwerkingen te kunnen bespreken en behandelen.

ITULAZAX is een lyofilisaat voor sublinguaal gebruik. Het lyofilisaat dient met droge vingers uit de blisterverpakking te worden genomen en direct onder de tong te worden geplaatst, alwaar het zal smelten. Slikken dient te worden vermeden gedurende één minuut. Niet eten en drinken gedurende 5 minuten na inname.

Indien de behandeling met ITULAZAX gedurende een periode van maximaal 7 dagen wordt onderbroken, kan de patiënt zelf opnieuw de behandeling hervatten. Indien de behandeling gedurende meer dan 7 dagen wordt onderbroken, wordt aanbevolen contact op te nemen met een arts voordat de behandeling weer wordt hervat.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen (voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1).

Patiënten met FEV₁ <70% van een voorspelde waarde (na adequate farmacologische behandeling) bij aanvang van de behandeling.

Patiënten bij wie de afgelopen 3 maanden vóór aanvang van de behandeling sprake was van een ernstige astma exacerbatie.

Bij patiënten die binnen de afgelopen 3 maanden vóór aanvang van de behandeling ongecontroleerd astma hadden.

Patiënten met actieve systemische auto-immuunziekten (niet reagerend op behandeling) en patiënten met immuundisfuncties, immunodeficiënties of immunosuppressie (zie rubriek 4.4).

Patiënten met kwaadaardige neoplasie met huidige ziekterelevantie.

Patiënten met acute ernstige mondontsteking of wonden in de mond (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Ernstige systemische allergische reacties
Behandeling dient te worden stopgezet en een arts dient onmiddellijk te worden geraadpleegd in geval van ernstige allergische reacties, een ernstige exacerbatie van astma, ernstige faryngeaal oedeem, moeite met slikken, moeite met ademhalen, stemveranderingen, hypotensie of een vol gevoel in de keel. Systemische symptomen kunnen beginnen met flushing, pruritus, gevoel van warmte, algeheel gevoel van ongemak en agitatie/onrust.

Ernstige systemische allergische reacties kunnen worden behandeld met adrenaline. De effecten van adrenaline kunnen worden versterkt indien patiënten tricyclische antidepressiva, monoamino-oxidaseremmer (MAOI’s) en/of COMT-remmers gebruiken met mogelijk fatale gevolgen. De effecten van adrenaline kunnen verminderd zijn bij patiënten die worden behandeld met bètablokkers.

Patiënten met een hartziekte kunnen een verhoogd risico hebben in geval van ernstige systemische allergische reacties. Klinische ervaring met ITULAZAX bij patiënten met een hartziekte is beperkt, en er dient voorzichtigheid te worden betracht bij het voorschrijven van allergie immunotherapie bij patiënten met ernstige cardiovasculaire ziekte.

Voorzichtigheid is geboden bij het starten van ITULAZAX bij patiënten die eerder een systemische allergische reactie hebben gehad op subcutane immunotherapie voor boompollenallergie en maatregelen om mogelijke reacties te kunnen behandelen dienen beschikbaar te zijn. Dit is gebaseerd op postmarketing ervaring met een vergelijkbare sublinguale immunotherapie voor graspollen in tabletvorm, waaruit naar voren kwam dat het risico op een ernstige allergische reactie kan zijn verhoogd bij patiënten die eerder een systemische allergische reactie hebben gehad op subcutane immunotherapie voor graspollen.

Astma
Astma is een bekende risicofactor voor ernstige systemische allergische reacties.

Ernstige exacerbatie van astma binnen de afgelopen 12 maanden is een bekende risicofactor voor toekomstige exacerbaties. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de behandeling met ITULAZAX in deze situatie.

ITULAZAX is niet onderzocht bij patiënten met ernstige en/of ongecontroleerd astma.

Patiënten met astma dienen op de hoogte te worden gebracht van de noodzaak om onmiddellijk medische hulp in te roepen als hun astma plotseling verslechtert.

Bij patiënten met astma die een acute infectie van de ademhalingswegen krijgen, dient de start van de behandeling met ITULAZAX te worden uitgesteld totdat de infectie is verdwenen.

Ontsteking in de mond
Bij patiënten met een ernstige ontsteking (bijv. lichen planus in de mond, mondzweren of candidiasis), wonden in de mond of na een operatie aan de mond, waaronder het trekken van tanden of kiezen, of na het verlies van tanden, dient behandeling met ITULAZAX te worden uitgesteld of lopende behandeling tijdelijk te worden onderbroken om de mond te laten genezen.

Lokale allergische reacties
Bij een behandeling met ITULAZAX wordt de patiënt blootgesteld aan het allergeen dat de allergische klachten veroorzaakt. Daarom zijn lokale allergische reacties te verwachten tijdens de behandelperiode. Deze reacties zijn meestal mild tot matig van ernst, maar ernstigere reacties kunnen optreden. Na de eerste paar dagen van toediening thuis kunnen bijwerkingen optreden die niet werden waargenomen op de eerste dag van de behandeling. Indien de patiënt last krijgt van significante lokale bijwerkingen van de behandeling, dient allergie farmacotherapie (bijv. antihistaminica) te worden overwogen.

Eosinofiele oesofagitis
Gevallen van eosinofiele oesofagitis zijn gemeld in combinatie met de behandeling van ITULAZAX Bij patiënten met ernstige of aanhoudende gastro-oesofageale symptomen zoals dysfagie of dyspepsie moet de behandeling met ITULAZAX worden onderbroken en moet een medische evaluatie plaatsvinden.

Auto-immuunziekten in remissie
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de behandeling met allergie immunotherapie bij patiënten met auto-immuunziekten die in remissie zijn. Bij het voorschrijven van ITULAZAX aan deze patiënten is daarom voorzichtigheid geboden.

Vaccinatie tijdens de behandeling
Klinische ervaring met betrekking tot vaccinatie tijdens behandeling met ITULAZAX ontbreekt. Vaccinatie kan worden gegeven zonder de behandeling met ITULAZAX te onderbreken na medische evaluatie van de algehele conditie van de patiënt.

Visallergie
ITULAZAX kan sporen van vis-eiwit bevatten. Beschikbare data tonen geen verhoogd risico op allergische reacties bij patiënten met een visallergie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interactie uitgevoerd, niets wijst op een mogelijke interactie met andere geneesmiddelen. Gelijktijdige behandeling met antiallergische medicatie kan bij de patiënt de tolerantiegrens op de immunotherapie verhogen. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het staken van dergelijke medicatie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de klinische ervaring van het gebruik van ITULAZAX bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wijst niet op een verhoogd risico voor de foetus. Een behandeling met ITULAZAX dient niet te worden gestart tijdens de zwangerschap. Indien een patiënt zwanger wordt tijdens de behandeling, mag de behandeling worden voortgezet na beoordeling van de algehele gezondheidstoestand (inclusief longfunctie) van de patiënt en de respons op eerdere toediening van ITULAZAX. Goede begeleiding tijdens de zwangerschap bij patiënten met astma wordt aanbevolen.

Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van ITULAZAX tijdens het geven van borstvoeding. Er worden geen effecten verwacht bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de vruchtbaarheid bij gebruik van ITULAZAX. In een toxiciteitsonderzoek met herhaaldelijke doses bij nog niet eerder behandelde muizen werden geen effecten waargenomen op de geslachtsorganen van beide geslachten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ITULAZAX heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Patiënten die ITULAZAX gebruiken kunnen verwachten dat binnen de eerste paar dagen van de behandeling milde tot matige lokale allergische reacties zullen optreden, die binnen een paar maanden zullen verdwijnen (in veel gevallen binnen ongeveer twee weken). Bij de meeste voorvallen kan men verwachten dat op iedere dag dat de reactie optreedt, deze binnen 10 minuten na inname van ITULAZAX zal beginnen en binnen een uur zal afnemen. Er kunnen ernstigere lokale allergische reacties optreden (zie rubriek 4.4).

Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen geassocieerd met ITULAZAX, verkregen op basis van placebogecontroleerde klinische onderzoeken die voornamelijk zijn uitgevoerd bij volwassenen en post-marketing ervaring, worden in de tabel hieronder weergegeven.

De bijwerkingen worden overeenkomstig de frequenties in groepen verdeeld: Zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklasse	Frequentie	Reactie
Infecties en parasitaire aandoeningen	*Vaak*	Rinitis
Immuunsysteemaandoeningen	*Vaak*	Oraal allergiesyndroom
Immuunsysteemaandoeningen	*Niet bekend*	Anafylactische reactie
Zenuwstelselaandoeningen	*Vaak*	Dysgeusie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen	*Zeer vaak*	Jeukende oren
Oogaandoeningen	*Vaak*	Symptomen van allergische conjunctivitis*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen	*Zeer vaak*	Irritatie van de keel
	*Vaak*	Hoesten, droge keel, dysfonie, dyspneu, orofaryngeale pijn, faryngeaal oedeem, faryngeale paresthesie
	*Soms*	Laryngeaal oedeem, beklemmend gevoel in de keel
Maagdarmstelsel-aandoeningen	*Zeer vaak*	Oedeem in de mond, pruritus van de mond, orale paresthesie, jeukende tong
	*Vaak*	Buikpijn, diarree, dyspepsie, dysfagie, gastro-oesofageale refluxziekte, glossodynie, orale hypo-esthesie, gezwollen lippen, jeukende lippen, misselijkheid, onaangenaam gevoel in de mond, blaarvorming van het mondslijmvlies, stomatitis, gezwollen tong
	*Soms*	Glossitis, blaar op de lip, mondzweren, oesofageale irritatie
	*Niet bekend*	Eosinophilic oesophagitis
Huid- en onderhuidaandoeningen	*Vaak*	Urticaria
Huid- en onderhuidaandoeningen	*Soms*	Angio-oedeem
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen	*Vaak*	Onaangenaam gevoel op de borst, gevoel van een vreemd lichaam

* Symptomen van allergische conjunctivitis omvatten doorgaans conjunctivale hyperemie, oogirritatie, oogoedeem/zwelling, ooglidoedeem, oogpruritus, verhoogde traanproductie en oculaire hyperemie.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Allergie immunotherapie met ITULAZAX brengt herhaalde toediening met zich mee van natuurlijk antigeen waarvoor de patiënt allergisch is. Bij de start van de behandeling dienen de patiënten te worden geïnformeerd over de bijwerkingen die ze waarschijnlijk zullen krijgen en hoe ze deze kunnen behandelen, zodat de verwachtingen kunnen worden afgestemd op de behandeling en therapietrouw kan worden geoptimaliseerd.

Lokale allergische reacties manifesteren zich in de bovenste luchtwegen of in het maagdarmstelsel. Jeukende mond werd gemeld bij 39% van de patiënten, irritatie van de keel bij 29% van de patiënten en jeukende tong werd gemeld bij 13% van de patiënten.

Systemische allergische reacties, waaronder anafylactische reacties, zijn bekende risico's bij patiënten die allergie immunotherapie krijgen en worden beschouwd als een klasse-effect.

Symptomen van het orale allergiesyndroom kunnen optreden bij inname van bepaalde rauwe groenten, fruit of noten. Behandeling met ITULAZAX kan de symptomen van het bestaande orale allergiesyndroom verergeren en er zijn enkele nieuwe gevallen van orale allergiesyndroom gerapporteerd. Symptomen treden meestal op bij de start van de behandeling en kunnen verdwijnen wanneer de behandeling wordt voortgezet.

Pediatrische patiënten
ITULAZAX is niet bedoeld voor gebruik bij patiënten <18 jaar. Klinische ervaring met ITULAZAX bij kinderen van 12-17 jaar is beperkt. De veiligheid en werkzaamheid van ITULAZAX bij kinderen <12 jaar zijn nog niet vastgesteld. De gemelde bijwerkingen bij 35 adolescenten, die in klinische onderzoeken werden blootgesteld aan ITULAZAX, waren vergelijkbaar met die bij volwassenen qua frequentie, type en ernst.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten
Afdeling Vigilantie

Galileelaan 5/03
1210 BRUSSEL

Postbus 97
1000 BRUSSEL Madou

Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg.be

4.9 Overdosering

In een fase I-onderzoek zijn volwassen proefpersonen met door berkenpollen geïnduceerde allergische rinitis en/of conjunctivitis blootgesteld aan doses van maximaal 24 SQ-Bet. Voor adolescenten zijn er geen gegevens beschikbaar voor blootstelling aan een dosis boven de aanbevolen dagelijkse dosis van 12 SQ-Bet.

Bij gebruik van doses die hoger zijn dan de aanbevolen dagelijkse dosis kan het risico op bijwerkingen toenemen, waaronder het risico op ernstige systemische allergische reacties of lokale allergische reacties. In het geval van ernstige systemische allergische reacties, ernstige astma exacerbatie, ernstig keeloedeem, moeite met slikken, moeite met ademhalen, verandering in de stem, hypotensie of een vol gevoel in de keel, is onmiddellijk medische evaluatie nodig. Deze reacties moeten worden behandeld met relevante symptomatische medicatie.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Allergeenextracten, boompollen
ATC-code: V01AA05

Werkingsmechanisme
ITULAZAX is een allergeenextract voor de immunotherapie van door boompollen (aan berken homologe groep) geïnduceerde allergische rinitis en/of conjunctivitis. Allergie immunotherapie met allergeenproducten houdt in dat er herhaaldelijk allergenen worden toegediend aan allergische personen met het doel de immunologische reactie op het allergeen te veranderen.

De farmacodynamische effecten van allergie immunotherapie worden uitgeoefend op het immuunsysteem, maar het precieze werkingsmechanisme dat ten grondslag ligt aan de klinische werkzaamheid is nog niet geheel duidelijk. Verschillende onderzoeken hebben echter aangetoond dat de immunologische respons op allergie immunotherapie wordt gekenmerkt door een inductie van allergeenspecifieke IgG₄. Allergeenspecifieke IgG₄ concurreert met IgE om de binding aan allergenen, en vermindert daarmee de activering van immuuncellen. De vermindering van IgE-binding aan berkenallergeen is bevestigd voor met ITULAZAX behandelde proefpersonen, en dit ging gepaard met de inductie van een behandelingsgeïnduceerde systemische IgG₄-respons die specifiek voor de berk was. Vóór de start van de behandeling werd voor de aan berken homologe bomen een uitgebreide IgE-kruisreactiviteit waargenomen, wat dus duidt op allergische sensibilisatie voor de bomen in deze groep, en na behandeling met ITULAZAX werd een vergelijkbaar niveau van IgG₄-kruisreactiviteit voor de aan berken homologe bomen waargenomen. De toename in IgG₄-niveaus wordt waargenomen na ongeveer 1 maand behandeling en blijft gedurende de gehele behandelingsperiode gehandhaafd.

Behandeling met ITULAZAX resulteert ook in een stijging in de serumniveaus van appel (Mal d 1)-specifieke IgG₄.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van ITULAZAX bij de behandeling van proefpersonen met door berkenpollen geïnduceerde allergische rinitis en/of conjunctivitis met of zonder astma (gecontroleerd/gedeeltelijk gecontroleerd) zijn aangetoond in 2 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken (1 fase II en 1 fase III). In het algemeen werd ITULAZAX goed verdragen door voor berkenpollen allergische proefpersonen, zonder dat er grote veiligheidsproblemen werden waargenomen. ITULAZAX leidt tot verbeteringen in de ziektecontrole en de kwaliteit van leven, zoals weerspiegeld door symptomatische medicatie en de verminderde behoefte aan allergie farmacotherapie voor symptoomverlichting. De werkzaamheidsresultaten van de 2 onderzoeken worden hieronder beschreven.

Fase II (TT-03)
Het fase II-onderzoek was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat werd uitgevoerd in een expositiekamer waarin patiënten werden blootgesteld aan allergenen, met doses van 2, 7 en 12 SQ-Bet (ITULAZAX) bij 219 volwassenen met door berkenpollen geïnduceerde rhinoconjunctivitis. De ITULAZAX-groep die 12 SQ-Bet kreeg, omvatte 54 proefpersonen en de placebogroep omvatte 56 proefpersonen. De proefpersonen werden vóór de start van de behandeling en na 8, 16 en 24 weken behandeling blootgesteld aan berkenpollen, en vóór de start van de behandeling en na 24 weken behandeling aan eikenpollen. Het primaire eindpunt was de gemiddelde totale symptoomscore tijdens de sessie in de expositiekamer in week 24. De totale symptoomscore werd berekend als de som van de totale nasale symptoomscore en de totale oogscore.

Behandeling met ITULAZAX resulteerde na 16 weken behandeling in een verlaging van de totale symptoomscore tijdens blootstelling aan berkenpollen, in vergelijking met placebo, iets wat tot het einde van het onderzoek na 24 weken behandeling in stand bleef (Tabel 1). Behandeling met ITULAZAX resulteerde na 24 weken behandeling ook in een verlaging van de totale symptoomscore tijdens blootstelling aan eikenpollen (Tabel 1). De resultaten suggereren dat de klinische werkzaamheid van ITULAZAX tijdens blootstelling aan berken- en eikenpollen vergelijkbaar is.

Tabel 1 Analyses met betrekking tot symptoomscores tijdens sessies met berk en eik (TT-03)

Primair eindpunten	N	Gecorrigeerd gemiddelde	Absoluut verschil (placebo – ITULAZAX) [95% BI]	% ten opzichte van placebo [95% BI]	p-waarde*
Gemiddelde TSS tijdens de sessie met berk in week 16 (gemodificeerde FAS)
Placebo	56	7,89	---	---
ITULAZAX	54	6,18	1,70 [0,22 ; 3,18]	22 [3,18 ; 37,28]	0,02
Gemiddelde TSS tijdens de sessie met berk in week 24 (gemodificeerde FAS)
Placebo	56	7,10	---	---
ITULAZAX	54	5,29	1,81 [0,33 ; 3,28]	25 [5,32 ; 42,51]	0,02
Vooraf gedefinieerde secundaire eindpunt	N	Gecorrigeerd gemiddelde	Absoluut verschil (placebo – ITULAZAX) [95% BI]	% ten opzichte van placebo [95% BI]	p-waarde*
Gemiddelde TSS tijdens de sessie met eik in week 24 (gemodificeerde FAS)
Placebo	56	7,47	---	---
ITULAZAX	54	5,70	1,77 [ 0,18 ; 3,37]	24 [2,96 ; 41,31]	0,03
N = aantal proefpersonen in analyseset, gemodificeerde FAS = alle proefpersonen met waarnemingen, *p-waarde is voor de test van een absoluut verschil van 0. De responsvariabele in de analyse was: de vierkantswortel van de gemiddelde TSS (de resultaten werden teruggetransformeerd naar de oorspronkelijke schaal). De analyse was gebaseerd op een LME-model met behandeling, bezoek (8, 16 en 24 weken) en hun twee-factor- interactie als vaste klasse-effecten, de gemiddelde TSS bij baseline als een vaste regressievariabele en kamercohort en proefpersoon als willekeurige klassevariabelen. TSS= totale symptoomscore. BI = betrouwbaarheidsinterval.

Fase III (TT-04)
Het fase III-onderzoek was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multinationaal onderzoek bij 634 volwassenen en adolescenten (leeftijd 12-65) met door berkenpollen geïnduceerde allergische rinitis en/of conjunctivitis.
De proefpersonen kregen ITULAZAX (12 SQ-Bet) of placebo gedurende ongeveer 16 weken vóór het begin van het boompollenseizoen, en gingen hiermee gedurende het gehele seizoen door, met een gemiddelde behandelingsduur van 32 weken.

Het primaire eindpunt was de gemiddelde totale gecombineerde score (TCS) van symptomen van rhinoconjunctivitis en medicatiegebruik gedurende het berkenpollenseizoen (BPS).

De vooraf gedefinieerde belangrijkste secundaire eindpunten waren de TCS gedurende het boompollenseizoen (TPS), dat gedefinieerd werd door de gecombineerde els-, hazelaar- en berkenpollenseizoenen, en de gemiddelde dagelijkse symptoomscore van rhinoconjunctivitis (DSS) gedurende het BPS en TPS. De vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten omvatten de dagelijkse medicatiescore (DMS) gedurende het BPS en TPS.

Behandeling met ITULAZAX resulteerde in een statistisch significant behandelingseffect gedurende zowel het BPS als het TPS. Proefpersonen onder behandeling met ITULAZAX ondervonden een vermindering in symptomen en medicatiescores in vergelijking met placebo, voor een gemiddelde van 50 dagen (gemiddelde duur van het TPS) (Tabel 2).

Tabel 2 Analyses met betrekking tot symptoom- en medicatiescores tijdens pollenseizoenen
(TT-04)

Primair eindpunt	N	Gecorri-geerd gemid-delde	Absoluut verschil (placebo – ITULAZAX) [95% BI]	% ten opzichte van placebo [95% BI]	p-waarde*
Gemiddelde TCS gedurende het BPS (FASBPS)
Placebo	292	7,62	---	---
ITULAZAX	283	4,61	3,02 [1,99 ; 4,05]	40 [28,24 ; 49,51]	˂0,0001
Vooraf gedefinieerde belangrijkste secundaire eindpunten	N	Gecorri-geerd gemid-delde	Absoluut verschil (placebo – ITULAZAX) [95% BI]	% ten opzichte van placebo [95% BI]	p-waarde*
Gemiddelde TCS gedurende het TPS (FASBPS)
Placebo	292	6,22	---	---
ITULAZAX	283	3,95	2,27 [1,44 ; 3,11]	37 [24,99 ; 46,62]	˂0,0001
Gemiddelde DSS gedurende het BPS (FASBPS)
Placebo	292	3,60	---	---
ITULAZAX	283	2,28	1,32 [0,84 ; 1,81]	37 [25,29 ; 46,70]	˂0,0001
Gemiddelde DSS gedurende het TPS (FASBPS)
Placebo	292	3,02	---	---
ITULAZAX	283	2,03	0,99 [0,60 ; 1,38]	33 [21,45 ; 42,56]	˂0,0001
Vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten	N	Gecorri-geerd gemid-delde	Absoluut verschil (placebo – ITULAZAX) [95% BI]	% ten opzichte van placebo [95% BI]	p-waarde*
Gemiddelde DMS gedurende het BPS (FASBPS)
Placebo	292	3,21	---	---
ITULAZAX	283	1,63	1,58 [0,94 ; 2,22]	49 [33,38 ; 62,41]	˂0,0001
Gemiddelde DMS gedurende het TPS (FASBPS)
Placebo	292	2,58	---	---
ITULAZAX	283	1,37	1,20 [0,69 ; 1,72]	47 [30,47 ; 60,29]	˂0,0001
Gemiddelde TCS gedurende het els/hazelaar pollenseizoen (FASBPS)
Placebo	286	4,07	---	---
ITULAZAX	278	2,87	1,21 [0,46 ; 1,96]	30 [12,61 ; 43,80]	0,0015
N = aantal proefpersonen met waarnemingen, BI = betrouwbaarheidsinterval, TCS = totale gecombineerde score, BPS = berkenpollenseizoen, TPS = boompollenseizoen, FASBPS = proefpersonen in volledige analyseset met waarnemingen gedurende het BPS, DSS = dagelijkse symptoomscore, DMS = dagelijkse medicatiescore, *p-waarde is voor de test van een absoluut verschil van 0. DSS was de som van 4 rinitis- en 2 conjunctivitissymptomen (bereik 0-18). DMS was de som van door de sponsor verstrekte rescue-medicatie (bereik 0-20). TPS: gedefinieerd als inbegrepen dagen in welk van de hazelaar-, els- en berkenpollenseizoenen ook. BPS: De startdatum werd gedefinieerd als de eerste dag van 3 opeenvolgende dagen met aantallen berkenpollen ≥30 korrels/m³ en de stopdatum werd gedefinieerd als de laatste dag in het laatste voorkomen van 3 opeenvolgende dagen met een aantal berkenpollen ≥30 korrels/m³. Els- en hazelaarseizoenen: De startdatum werd gedefinieerd als de eerste dag van 3 opeenvolgende dagen met aantallen pollen ≥10 korrels/m³ en de stopdatum werd gedefinieerd als de laatste dag in het laatste voorkomen van 3 opeenvolgende dagen met een aantal pollen ≥10 korrels/m³.

Aanvullende secundaire eindpunten vormden een ondersteuning voor het totale behandelingseffect van ITULAZAX. Proefpersonen die waren behandeld met ITULAZAX maakten melding van meer dagen met minimale symptomen van allergische rhinoconjunctivitis dan proefpersonen behandeld met placebo (milde dagen), en minder dagen met ernstige symptomen van rhinoconjunctivitis gedurende het BPS (Tabel 3). De kwaliteit van leven met rinitis, zoals gemeten aan de hand van de RQLQ(S), was ook verbeterd voor proefpersonen in de ITULAZAX-groep in vergelijking met placebo gedurende het BPS (Tabel 4). Vergelijkbare resultaten werden verkregen voor milde/ernstige dagen en de RQLQ tijdens de TPS. De resultaten duiden op een algemeen verbeterd welzijn voor met ITULAZAX behandelde proefpersonen.

Tabel 3 Analyses van milde en ernstige dagen gedurende het BPS (FASBPS) (TT-04)

Vooraf gedefinieerde secundaire eindpunten	N	Schatting	95% BI	p-waarde
Milde dagen gedurende het BPS (%)
Placebo	292	42,65
ITULAZAX	283	58,80
	OR	1,92	[1,79 ; 2,06]	˂0,0001
Ernstige dagen gedurende het BPS (%)
Placebo	292	22,62
ITULAZAX	283	12,12
	OR	0,47	[0,43 ; 0,52]	˂0,0001
BPS = berkenpollenseizoen, FASBPS = proefpersonen in volledige analyseset met waarnemingen gedurende het BPS, N = aantal proefpersonen met waarnemingen, BI = betrouwbaarheidsinterval, OR = oddsratio. OR: berekend als placebo/actief. Milde dag: dag zonder inname van antihistaminica of olopatadine-oogdruppels en geen afzonderlijke symptoomscores van hoger dan 1 (mild). Ernstige dag: dag met DSS ≥6 en ten minste 2 matige symptomen of 1 ernstig symptoom.

Tabel 4 Analyse van seizoengebonden RQLQ gedurende het BPS (FASBPS) (TT-04)

Vooraf gedefinieerde secundaire eindpunt	N	Gecorrigeerd gemiddelde	Absolute vermindering (ITULAZAX - placebo) [95% BI]	p-waarde
Placebo	292	1,45
ITULAZAX	283	0,99	-0,45 [-0,63 ; -0,28]	˂0,0001
RQLQ = kwaliteit van leven met rhinoconjunctivitis, BPS = berkenpollenseizoen, FASBPS = proefpersonen in volledige analyseset met waarnemingen gedurende het BPS, N = aantal proefpersonen met waarnemingen, BI = betrouwbaarheidsinterval.

Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van ITULAZAX bij adolescenten met door berkenpollen geïnduceerde allergische rinitis en/of conjunctivitis werd ook onderzocht in het TT-04-onderzoek (n=25 ITULAZAX, n=32 placebo). Behandeling met ITULAZAX resulteerde in een relatieve vermindering van 31% (absolute vermindering 1,94) in TCS in vergelijking met placebo gedurende het berkenpollenseizoen voor de subgroep van adolescenten, maar de gegevens zijn beperkt. De veiligheid van ITULAZAX bij adolescenten met door berkenpollen geïnduceerde allergische rinitis en/of conjunctivitis werd onderzocht in het TT-02- (fase II) en het TT-04-onderzoek. Een beschrijvende vergelijking van samengevoegde veiligheidsgegevens gaf aan dat de verdraagbaarheid voor ITULAZAX vergelijkbaar is voor volwassenen en adolescenten, maar gegevens voor adolescenten zijn beperkt.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van studies met ITULAZAX bij kinderen onder de 5 jaar, met betrekking tot door berkenpollen geïnduceerde allergische rinitis/rhinoconjunctivitis (behandeling van allergische rinitis/rhinoconjunctivitis).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van studies met ITULAZAX bij kinderen van 5 jaar of ouder, met betrekking tot door berkenpollen geïnduceerde allergische rinitis/rhinoconjunctivitis (behandeling van allergische rinitis/rhinoconjunctivitis), (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd naar het farmacokinetische profiel en metabolisme van ITULAZAX. Het effect van allergie immunotherapie komt tot stand via immunologische mechanismen, en er zijn beperkte gegevens bekend over de farmacokinetische eigenschappen.

De actieve moleculen van een allergeenextract bestaan voornamelijk uit eiwitten. Onderzoek heeft aangetoond dat er na toediening van sublinguale allergie immunotherapie geen passieve absorptie optreedt van het allergeen via het mondslijmvlies. Er zijn aanwijzingen dat het allergeen actief via het mondslijmvlies wordt opgenomen door dendritische cellen, in het bijzonder Langerhans-cellen. Allergeen dat niet op deze manier wordt geabsorbeerd, wordt naar verwachting gehydrolyseerd tot aminozuur en kleine polypeptiden in het lumen van het maagdarmkanaal. Er is geen bewijs dat de allergenen die aanwezig zijn in ITULAZAX na sublinguale toediening in significante mate worden opgenomen in het vasculaire systeem.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Conventionele onderzoeken op het gebied van algemene toxicologie, genotoxiciteit en toxiciteit in verband met reproductie bij muizen duidden niet op een speciaal risico voor mensen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Gelatine (afkomstig van vissen)
Mannitol
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaar in de oorspronkelijke blister ter bescherming tegen vocht. Dit geneesmiddel vereist geen speciale bewaartemperatuurcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium blisterkaarten in een kartonnen doos. Elke blisterkaart bevat 10 lyofilisaten voor sublinguaal gebruik.
Verpakkingsgrootten: 30 en 90.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenkomstig met lokale voorschriften te worden vernietigd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ALK-Abelló A/S
Bøge Allé 6-8
2970 Hørsholm
Denemarken

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BE543626

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11/07/2019
Datum van laatste verlenging: 16/11/2023

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Goedkeuring datum: 11/2023

^[1] berken homologe groep: Betula verrucosa (berk), Alnus glutinosa (els), Carpinus betulus (haagbeuk), Corylus avellana (hazelaar), Quercus alba (eik) en Fagus sylvatica (beuk).

PRIJZEN

CNK code	Verpakking	ATC5 code	Prijs	Af-fabriek prijs	Voorschriftplichtig	Remgeld reguliere tegemoetkoming	Remgeld verhoogde tegemoetkoming
3979457	ITULAZAX LYOPHILISAAT SUBLINGUAAL TABL 90	V01AA05	€ 345,5	-	Ja	-	-
3979465	ITULAZAX LYOPHILISAAT SUBLINGUAAL TABL 30	V01AA05	€ 121,96	-	Ja	-	-

e-bijsluiter

Itulazax