Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende geneesmiddel goed geregistreerd worden.

Hypoglykemie

Hypoglykemie is de vaakst optredende bijwerking van insulinetherapie (zie rubriek 4.8). Het tijdstip van de hypoglykemie weerspiegelt gewoonlijk het tijd/werkingsprofiel van de toegediende insulineformuleringen. Vanwege de eerder intredende werking van Lyumjev kan hypoglykemie zich na een injectie eerder voordoen dan bij andere maaltijdinsulines (zie rubriek 5.1).

Hypoglykemie kan plotseling optreden en symptomen kunnen bij ieder individu verschillen en over tijd veranderen bij hetzelfde individu. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot flauwvallen en bewusteloosheid, kan levensbedreigend zijn of de dood veroorzaken. De waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kunnen bij patiënten die langdurig diabetes hebben, minder uitgesproken zijn.

Hyperglykemie

Het gebruik van inadequate doseringen of stopzetten van de behandeling kan tot hyperglykemie leiden en diabetische ketoacidose; condities die in potentie dodelijk zijn.

Patiënten moeten worden getraind in het herkennen van de tekenen en verschijnselen van een ketoacidose, en ervoor zorgen dat zij onmiddellijk hulp krijgen als een ketoacidose wordt vermoed.

Injectietechniek

Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Insulinebehoefte en aanpassing van de dosering

Veranderingen van insuline, insulineconcentratie, fabrikant, type of toedieningsweg kunnen van invloed zijn op de glykemische controle en predisponeren voor hypoglykemie of hyperglykemie. Deze veranderingen moeten met voorzichtigheid worden gemaakt onder nauwgezette medische supervisie en de frequentie van het controleren van glucose dient te worden verhoogd. Bij patiënten met diabetes type 2 kunnen doseringsaanpassingen van een gelijktijdige anti-diabetesbehandeling noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis moet het controleren van glucose geïntensiveerd worden en de dosering op individuele basis worden aangepast (zie rubriek 4.2).

De insulinebehoefte kan toegenomen zijn gedurende ziekte of in het geval van emotionele stoornissen.

Aanpassing van de dosering kan ook nodig zijn bij verhoogde lichamelijke inspanning van de patiënt of bij verandering van het gebruikelijke dieet. Inspanning direct na de maaltijd kan de kans op hypoglykemie vergroten.

Hyperglykemie en ketoacidose als gevolg van een defecte insulinepomp

Een defect van de insulinepomp of insuline-infusieset kan snel tot hyperglykemie en ketoacidose leiden. Snelle herkenning en verhelpen van de oorzaak van hyperglykemie of ketose is noodzakelijk. Subcutane injecties met Lyumjev op interimbasis kunnen vereist zijn.

Thiazolidinedionen (TZDs) gebruikt in combinatie met insuline

TZDs kunnen dosisgerelateerde vloeistofretentie veroorzaken met name wanneer zij worden gebruikt in combinatie met insuline. Vloeistofretentie kan leiden tot hartfalen of verergering hiervan. Patiënten die met een insuline en een TZD worden behandeld, moeten worden opgevolgd op tekenen en verschijnselen van hartfalen. Als er zich hartfalen ontwikkelt, overweeg dan om te stoppen met het TZD.

Overgevoeligheid en allergische reacties

Ernstige, levensbedreigende gegeneraliseerde allergie, inclusief anafylaxie, kan optreden bij het gebruik van insulinegeneesmiddelen waaronder Lyumjev (zie rubriek 4.8). Als er overgevoeligheidsreacties optreden, staak dan het gebruik van Lyumjev.

Medicatiefouten

Patiënten met een gezichtsbeperking dienen Lyumjev niet zonder hulp van een getrainde persoon te gebruiken.

Om medicatiefouten tussen Lyumjev en andere insulines te vermijden dienen patiënten vóór iedere injectie altijd het insuline-etiket te controleren.

Patiënten moeten voor iedere injectie altijd een nieuwe naald gebruiken om infecties en een verstopte naald te voorkomen. Bij een verstopte naald dient deze te worden vervangen door een nieuwe naald.

Tempo Pen

De Tempo Pen bevat een magneet (zie rubriek 6.5) die de werking van een implanteerbaar elektronisch medisch hulpmiddel zoals een pacemaker kan verstoren. De reikwijdte van het magnetisch veld is ongeveer 1,5 cm.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.

De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verlagen: antidiabetica (oraal of injecteerbaar), salicylaten, sulfonamiden, bepaalde antidepressiva (monoamineoxidaseremmers (MAOI’s), selectieve serotonineheropnameremmers), angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers, angiotensine II-receptorantagonisen of somatostatine-analogen.

De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte verhogen: orale anticonceptiva, corticosteroïden, schildklierhormonen, danazol, sympathicomimetica, diuretica of groeihormoon.

Alcohol kan het bloedglucoseverlagende effect van Lyumjev versterken of verminderen. Het nuttigen van grote hoeveelheden alcohol en gelijktijdig gebruik van insuline kan tot ernstige hypoglykemie leiden.

Bètablokkers kunnen de tekenen en verschijnselen van hypoglykemie maskeren.

TZDs kunnen dosisgerelateerde vloeistofretentie veroorzaken met name wanneer zij worden gebruikt in combinatie met insuline en hartfalen verergeren (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 uitkomsten van de zwangerschap) duidt erop dat insuline lispro niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is. Lyumjev kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.

Het is van groot belang een goede instelling te handhaven bij een met insuline behandelde (insuline-afhankelijke of zwangerschaps)diabetespatiënt gedurende de zwangerschap. De insulinebehoefte daalt gewoonlijk tijdens het eerste trimester en neemt toe tijdens het tweede en derde trimester. Na de bevalling keert de insulinebehoefte normalerwijze snel terug op waarden van voor de zwangerschap. Patiënten met diabetes dienen te worden geadviseerd hun arts te informeren als zij zwanger zijn of als zwangerschap wordt overwogen. Een zorgvuldige controle van de glucose-instelling is essentieel bij zwangere diabetespatiënten.

Borstvoeding

Lyumjev kan tijdens borstvoeding worden gebruikt. Bij diabetici die borstvoeding geven kan het nodig zijn de insulinedosering en/of het dieet aan te passen.

Vruchtbaarheid

Insuline lispro veroorzaakte geen verminderde vruchtbaarheid in dierstudies.

Het vermogen van patiënten zich te concentreren en te reageren kan verminderd zijn als resultaat van een hypoglykemie. Dit kan een risico zijn in situaties waar deze vaardigheden van specifiek belang zijn (bijvoorbeeld tijdens autorijden of bedienen van machines).

Patiënten dienen te worden geadviseerd maatregelen te nemen om een hypoglykemie tijdens het autorijden te vermijden, dit is vooral belangrijk bij patiënten die zich minder of niet bewust zijn van de waarschuwingssignalen van een hypoglykemie of bij patiënten met frequente episoden van hypoglykemie. Onder deze omstandigheden moet overwogen worden of het raadzaam is een voertuig te besturen.

Een overdosis veroorzaakt hypoglykemie met bijkomende verschijnselen waaronder lusteloosheid, verwarring, hartkloppingen, zweten, braken en hoofdpijn.

Als er sprake is van een overschot aan insuline lispro in relatie tot voedselinname, energieverbruik of beide kan hypoglykemie optreden. Lichte episodes van hypoglykemie kunnen gewoonlijk met oraal glucose worden behandeld. Meer ernstige episodes met coma, flauwvallen of neurologische stoornissen kunnen worden behandeld met glucagon of geconcentreerd, intraveneus glucose. Voortgezette inname van koolhydraten en observatie kunnen noodzakelijk zijn, omdat hypoglykemie kan terugkomen na ogenschijnlijk klinisch herstel. Aanpassingen in de dosering van geneesmiddelen, maaltijdpatronen of inspanning kunnen noodzakelijk zijn.

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, insulines en analogen voor injectie, snelwerkend. ATC-code: A10AB04

Werkingsmechanisme

De voornaamste activiteit van Lyumjev is de regulering van het glucosemetabolisme. Insulines, waaronder insuline lispro, de werkzame stof in Lyumjev, oefenen hun specifieke werking uit via binding aan insulinereceptoren. Receptorgebonden insuline verlaagt de bloedglucose door stimulatie van de perifere opname van glucose door skeletspierweefsel en vet, en door remming van de glucoseproductie in de lever. Insulines remmen lipolyse en proteolyse en vergroten de eiwitsynthese.

Lyumjev is een formulering van insuline lispro die citraat en treprostinil bevat. Citraat verhoogt de lokale vasculaire permeabiliteit en treprostinil induceert lokale vaatverwijding om versnelde absorptie van insuline lispro te bereiken.

Farmacodynamische effecten

Vroege en late werking van insuline

Er is een glucose-clampstudie uitgevoerd bij 40 patiënten met diabetes type 1 die Lyumjev en Humalog subcutaan kregen toegediend in een enkele dosis van 15 eenheden. De resultaten worden vermeld in figuur 1.
Van Lyumjev is aangetoond dat het op eenheidsbasis equipotent is met Humalog, maar het effect is sneller en met een kortere werkingsduur.

• Intrede van werking van Lyumjev was 20 minuten na dosering, 11 minuten sneller dan met Humalog.
• In vergelijking met Humalog gaf Lyumjev tijdens de eerste 30 minuten na dosering een 3-maal grotere glucoseverlagende werking.
• Het maximum van de glucoseverlagende werking van Lyumjev trad op tussen 1 en 3 uur na injectie.
• De late insulinewerking, vanaf 4 uur tot aan het einde van de glucoseclamp, was 54% lager met Lyumjev dan met Humalog.
• De duur van de werking van Lyumjev was 5 uur, 44 minuten korter dan van Humalog.
• Het totaal aan glucose dat werd geïnfundeerd tijdens de clamp was vergelijkbaar tussen Lyumjev en Humalog.

Figuur 1. Gemiddelde glucose-infusiesnelheid (GIR) bij patiënten met diabetes type 1 na subcutane injectie van Lyumjev of Humalog (dosis van 15 eenheden)

Evenzo werd bij patiënten met diabetes type 2 een snellere vroege insulinewerking en een verminderde late insulinewerking waargenomen met Lyumjev.

Binnen het therapeutische doseringsbereik nam het totaal en het maximum van de bloedglucoseverlagende werking van Lyumjev toe met de dosis. Bij toediening van Lyumjev in de buik, bovenarm of dij waren de vroege intrede en totale insulinewerking vergelijkbaar.

Verlaging van postprandiale glucose (PPG)

In vergelijking met Humalog verminderde Lyumjev de PPG gedurende een gestandaardiseerde maaltijdtest over de volledige periode van de maaltijdtest van 5 uur (verandering van de oppervlakte onder de curve (area under the curve, AUC) (0-5 uur) vóór de maaltijd).

• Gedurende de periode van de maaltijdtest van 5 uur verminderde Lyumjev, in vergelijking met Humalog, bij patiënten met diabetes type 1 de PPG met 32% wanneer gegeven aan het begin van de maaltijd en 18% wanneer gegeven 20 minuten na het begin van de maaltijd.
• Gedurende de periode van de maaltijdtest van 5 uur verminderde Lyumjev, in vergelijking met Humalog, bij patiënten met diabetes type 2 de PPG met 26% wanneer gegeven aan het begin van de maaltijd en 24% wanneer gegeven 20 minuten na het begin van de maaltijd.

Vergelijking tussen Lyumjev 200 eenheden/ml en Lyumjev 100 eenheden/ml

De maximale en totale glucoseverlaging waren vergelijkbaar tussen Lyumjev 200 eenheden/ml of Lyumjev 100 eenheden/ml. Bij het overzetten van een patiënt tussen de sterktes is geen conversie van de dosering vereist.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Lyumjev is geëvalueerd in 4 gerandomiseerde, met werkzame stof gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en 1 gerandomiseerd, met werkzame stof gecontroleerd onderzoek bij pediatrische patiënten met diabetes type 1.

Diabetes type 1 – Volwassenen

Het PRONTO-T1D was een ‘treat-to-target’-onderzoek van 26 weken naar de werkzaamheid van Lyumjev onder 1.222 patiënten die een behandeling met meerdere injecties per dag ondergingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel Lyumjev, geblindeerd, bij de maaltijd, Humalog, geblindeerd, bij de maaltijd of Lyumjev, open-label, na de maaltijd, allen in combinatie met ofwel insuline glargine of insuline degludec. Lyumjev of Humalog bij de maaltijd werd geïnjecteerd 0 tot 2 minuten vóór de maaltijd en Lyumjev na de maaltijd werd geïnjecteerd 20 minuten na het begin van de maaltijd.

De resultaten van de werkzaamheid worden vermeld in tabel 2 en figuur 2.

37,4% van de patiënten behandeld met Lyumjev bij de maaltijd, 33,6% van de patiënten behandeld met Humalog bij de maaltijd en 25,6% van de patiënten behandeld met Lyumjev na de maaltijd bereikten de HbA1c-streefwaarde van ˂ 7%.

Basaal-, bolus- en totale insuline waren hetzelfde tussen de onderzoeksarmen na 26 weken.

Na de periode van 26 weken gingen de geblindeerde onderzoeksarmen door tot 52 weken. De HbA1c was niet statistisch significant verschillend tussen de behandelingen op het eindpunt van 52 weken.

Tabel 2.  Resultaten van het klinisch onderzoek met basaal-bolusregime van 26 weken bij                                           patiënten met diabetes type 1

Week 26 en verandering van uitgangswaarden zijn gebaseerd op de gemiddelden van de kleinste kwadraten (aangepaste gemiddelden). Het 95%-betrouwbaarheidsinterval staat vermeld tussen “[ ]”.
^A Maaltijdtest.
^B Ernstige hypoglykemie is gedefinieerd als een episode waarbij vanwege neurologische stoornissen
   assistentie van een andere persoon is vereist.
^C Het verschil geldt voor Lyumjev bij de maaltijd – Humalog bij de maaltijd.
^D Het verschil geldt voor Lyumjev na de maaltijd – Humalog bij de maaltijd.
^E Statistisch significant ten gunste van Lyumjev bij de maaltijd.

Figuur 2. Tijdsverloop van de excursie van de bloedglucose tijdens gemengde maaltijdtolerantietest op week 26 bij patiënten met diabetes type 1

PPG = postprandiale glucose
Lyumjev en Humalog toegediend bij de maaltijd
Lyumjev +20 = Lyumjev geïnjecteerd 20 minuten na het begin van de maaltijd
*p ˂ 0,05 voor paarsgewijze vergelijking op Lyumjev versus Humalog
^p ˂ 0,05 voor paarsgewijze vergelijking op Lyumjev + 20 versus Humalog
#p ˂ 0,05 voor paarsgewijze vergelijking op Lyumjev + 20 versus Lyumjev

Continue glucosemonitoring (CGM) bij diabetes type 1 – Volwassenen

Een subset van patiënten (N = 269) nam deel aan een evaluatie van de 24 uurs ambulante glucoseprofielen vastgelegd met behulp van geblindeerde CGM. Vergeleken met patiënten behandeld met Humalog lieten patiënten behandeld met Lyumjev bij de maaltijd op het evaluatiepunt van 26 weken een statistisch significante verbetering van de PPG-controle tijdens de beoordeling van glucose-excursies met CGM zien of een oplopende AUC 0 – 2 uur, 0 – 3 uur en 0 – 4 uur na de maaltijden met CGM. Patiënten behandeld met Lyumjev bij de maaltijd meldden een statistisch significant langere tijdspanne (06.00 uur tot middernacht) met een bereik van 603 minuten (3,9 tot 10 mmol/l, 71 – 180 mg/dl) en een bereik van 396 minuten (3,9 tot 7,8 mmol/l, 71 tot 140 mg/dl), 44 resp. 41 minuten langer dan bij patiënten op Humalog.

Diabetes type 2 – Volwassenen

Het PRONTO-T2D was een ‘treat-to-target’-onderzoek van 26 weken naar de werkzaamheid van Lyumjev onder 673 patiënten die werden gerandomiseerd naar ofwel Lyumjev, geblindeerd, bij de maaltijd of naar Humalog, geblindeerd, bij de maaltijd, beide in combinatie met een basale insuline (insuline glargine of insuline degludec) in een basaal-bolusregime. Lyumjev bij de maaltijd of Humalog bij de maaltijd werd geïnjecteerd 0 tot 2 minuten vóór de maaltijd. De werkzaamheidsresultaten worden getoond in tabel 3 en figuur 3.

58,2% van de patiënten behandeld met Lyumjev bij de maaltijd en 52,5% van de patiënten behandeld met Humalog bij de maaltijd bereikten een HbA1c-streefwaarde van ˂ 7%.

De basaal-, bolus-, en totale insulinedoses in de onderzoeksarmen waren aan het einde van het onderzoek vergelijkbaar.

Tabel 3.   Resultaten van het klinisch onderzoek met basaal-bolusregime van 26 weken bij patiënten met diabetes type 2

Week 26 en verandering van uitgangswaarden zijn gebaseerd op de gemiddelden van de kleinste kwadraten (aangepaste gemiddelden). Het 95%-betrouwbaarheidsinterval staat vermeld tussen “[ ]”. Het verschil betreft Lyumjev bij de maaltijd – Humalog bij de maaltijd.
^A Maaltijdtest.
^B Ernstige hypoglykemie is gedefinieerd als een episode waarbij vanwege neurologische stoornissen
   assistentie van een andere persoon is vereist.
^C Statistisch significant ten gunste van Lyumjev bij de maaltijd.

Figuur 3. Tijdsverloop van de excursie van de bloedglucose tijdens gemengde maaltijdtolerantietest op week 26 bij patiënten met diabetes type 2

PPG = postprandiale glucose
Lyumjev en Humalog toegediend bij de maaltijd
Gegevens zijn kleinste kwadraten (SF), *p < 0,05

Diabetes type 1 – Volwassenen. CSII

PRONTO-Pump was een dubbelblinde studie van 12 weken met een cross-over design (2 perioden van 6 weken) waarin de compatibiliteit en veiligheid van Lyumjev en Humalog met een extern CSII-systeem werd onderzocht bij volwassen patiënten die gedurende de studie een continue glucosemonitor (CGM) bij zich droegen. Er was geen statistisch significant behandelingsverschil in het aantal of incidentie van niet-werkende infusiesets.

In de eerste periode van de cross-overstudie gaf Lyumjev een numeriek grotere verlaging van de gemiddelde HbA1c dan Humalog. De verlaging door Lyumjev was -0,39% [-4,23 mmol/mol] bij een uitgangswaarde van 6,97% [52,68 mmol/mol] en de verlaging door Humalog was -0,25% 
[-2,78 mmol/mol] bij een uitgangswaarde van 7,17% [54,89 mmol/mol]. Vergeleken met Humalog gaf Lyumjev een statistisch significant langere gemiddelde tijdsduur met bloedglucose binnen de streefwaarden van 71 – 140 mg/dl (3,9 tot 7,8 mmol/l) binnen 1 en 2 uur na het begin van het ontbijt.

PRONTO-Pump-2 was een gerandomiseerde (1:1), dubbelblinde studie van 16 weken waarin de werkzaamheid van Lyumjev werd onderzocht bij 432 patiënten met diabetes type 1 die al continue subcutane insuline-infusie (CSII) kregen. Patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel Lyumjev, geblindeerd (N = 215) of Humalog, geblindeerd (N = 217). Maaltijdbolussen van Lyumjev of Humalog werden gestart 0 tot 2 minuten voor de maaltijd.

In week 16 was Lyumjev niet-inferieur aan Humalog in het reduceren van het HbA1c. De reductie door Lyumjev was -0,06% [-0,7 mmol/mol] bij een uitgangswaarde van 7,56% [59,1 mmol/mol] en de reductie door Humalog was -0,09% [-1,0 mmol/mol] bij een uitgangswaarde van 7,54% [58,9 mmol/mol]. Vergeleken met Humalog was het verschil tussen de behandelingen 0,02%
[95% BI: -0,06; 0,11] respectievelijk 0,3 mmol/mol [95% BI: -0,6; 1,2].

Na een standaard testmaaltijd, liet de behandeling met Lyumjev na 1 uur en 2 uur statistisch significant lagere postprandiale glucosewaarden zien. Het verschil ten opzichte van Humalog was -1,34 mmol/l [95% BI: -2,00; -0,68] en -1,54 mmol/l [95% BI: -2,37; -0,72], respectievelijk.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen
In de twee klinische studies van 26 weken (PRONTO-T1D en PRONTO-T2D) hadden 187 van 1.116 (17%) met Lyumjev behandelde patiënten met diabetes type 1 of diabetes type 2 een leeftijd ≥ 65 jaar en 18 van 1.116 (2%) waren ≥ 75 jaar. In het algemeen werden er tussen oudere patiënten en jongere patiënten geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen.

Pediatrische patiënten
PRONTO-Peds was een gerandomiseerde (2:2:1), ‘treat-to-target’ studie met een duur van 26 weken die de werkzaamheid van Lyumjev evalueerde bij 716 patiënten met diabetes type 1 in de leeftijd van 3 tot < 18 jaar. Patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel Lyumjev, geblindeerd, bij aanvang van de maaltijd (N = 280), Humalog, geblindeerd, bij aanvang van de maaltijd (N = 298), of Lyumjev, open-label, na de maaltijd (N = 138), allen in combinatie met basale insuline (insuline glargine, insuline degludec of insuline detemir). Lyumjev of Humalog bij aanvang van de maaltijd werd 0 tot 2 minuten voor de maaltijd geïnjecteerd en Lyumjev na de maaltijd werd binnen 20 minuten na het begin van de maaltijd geïnjecteerd.

Insulinedoses waren vergelijkbaar in alle behandelingsgroepen bij aanvang en na 26 weken.
Tabel 4. Resultaten van de studie PRONTO-Peds van 26 weken bij pediatrische patiënten met diabetes type 1

Week 26 en verandering ten opzichte van de uitgangswaarden zijn gebaseerd op de ‘least-square’ gemiddelden (aangepaste gemiddelden).
Het 95%-betrouwbaarheidsinterval staat vermeld tussen ‘[ ]’.
^AHet verschil is voor Lyumjev bij de maaltijd – Humalog bij de maaltijd.
^BHet verschil is voor Lyumjev na de maaltijd – Humalog bij de maaltijd.

Absorptie

In vergelijking met Humalog was de absorptie van insuline lispro sneller en de duur van de blootstelling aan insuline lispro korter na een injectie met Lyumjev bij gezonde deelnemers en patiënten met diabetes. Bij patiënten met diabetes type 1:

• kwam insuline lispro ongeveer 1 minuut na injectie met Lyumjev in de circulatie, hetgeen 5 minuten sneller was dan met Humalog.
• was de tijd tot aan 50% van de maximale concentratie met Lyumjev 14 minuten korter vergeleken met Humalog.
• was er na injectie met Lyumjev tijdens de eerste 15 minuten zeven keer meer insuline lispro in de circulatie vergeleken met Humalog en tijdens de eerste 30 minuten drie keer meer insuline lispro vergeleken met Humalog.
• werd na toediening van Lyumjev de tijd tot aan de maximale concentratie insuline lispro na 57 minuten bereikt.
• was er na toediening van Lyumjev na 3 uur 41% minder insuline lispro in circulatie vergeleken met Humalog.
• was de duur van de blootstelling aan insuline lispro voor Lyumjev 60 minuten korter vergeleken met Humalog.
• waren de totale blootstelling aan insuline lispro (ratio en 95%-BI van 1,03 (0,973, 1,09)) en de maximale concentratie (ratio en 95%-BI van 1,06 (0,97, 1,16)) vergelijkbaar tussen Lyumjev en Humalog.

Bij patiënten met diabetes type 1 was voor Lyumjev de dag-tot-dag variabiliteit (coëfficiënt van variatie [CV%]) voor de totale blootstelling aan insuline lispro (AUC, 0 – 10 uur) 13% en 23% voor de maximale concentratie insuline lispro (C_max). De absolute biologische beschikbaarheid van insuline lispro na subcutane toediening van Lyumjev in de buik, bovenarm en dij was ongeveer 65%. De versnelde absorptie van insuline lispro wordt onafhankelijk van de injectieplaats (buik, bovenarm en dij) gehandhaafd. Er zijn geen gegevens van blootstelling beschikbaar na injectie in de billen.

De maximale concentratie en de tijd tot de maximale concentratie waren vergelijkbaar voor het buik- en bovenarmgebied; voor de dij was de tijd tot de maximale concentratie langer en de maximale concentratie lager.

Binnen het doseringsgebied van 7 eenheden tot 30 eenheden namen de totale blootstelling aan insuline lispro en de maximale concentratie van insuline lispro proportioneel toe met oplopende subcutane doses Lyumjev.

CSII

Bij patiënten met diabetes type 1 was er na toediening van Lyumjev via CSII een versnelde absorptie van insuline lispro.

• De tijd om 50% van de maximale concentratie te bereiken was 14 minuten, 9 minuten korter dan voor Humalog.
• Na toediening van Lyumjev was er in vergelijking met Humalog 1,5 maal meer insuline lispro beschikbaar tijdens de eerste 30 minuten.

Vergelijking tussen Lyumjev 200 eenheden/ml en Lyumjev 100 eenheden/ml

De resultaten van een studie bij gezonde deelnemers toonden aan dat Lyumjev 200 eenheden/ml na toediening van een enkele dosis van 15 eenheden, bioequivalent is aan Lyumjev 100 eenheden/ml betreffende het gebied onder de curve van de serumconcentratie van insuline lispro vanaf tijdstip nul tot oneindig en betreffende de C_max. De versnelde absorptie van insuline lispro na toediening van Lyumjev 200 eenheden/ml was vergelijkbaar met die van Lyumjev 100 eenheden/ml. Bij het overzetten van een patiënt tussen de sterktes is er geen conversie van de dosering vereist.

Distributie

Na intraveneuze toediening van Lyumjev als een bolusinjectie met een dosis van 15 eenheden aan gezonde deelnemers, was het geometrische gemiddelde (CV%) van het verdelingsvolume van insuline lispro (Vd) 34 liter (30%).

Eliminatie

Na intraveneuze toediening van Lyumjev als een bolusinjectie met een dosis van 15 eenheden aan gezonde deelnemers, was het geometrische gemiddelde (CV%) van de klaring van insuline lispro 32 l/uur (22%) en de mediane halfwaardetijd van insuline lispro 44 minuten.

Speciale patiëntengroepen

Leeftijd, geslacht en ras hadden geen invloed op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van Lyumjev.

Pediatrische patiënten

Kinderen (8 - 11 jaar) en adolescenten (12 - 17 jaar) met diabetes type 1 die worden behandeld met dagelijks meerdere injecties (MDI) en CSII-therapie werden onderzocht in een cross-over design om de farmacokinetiek en farmacodynamiek van insuline lispro te onderzoeken na een dosis van 0,2 eenheden/kg Lyumjev en Humalog.

De farmacokinetische verschillen tussen Lyumjev en Humalog waren bij kinderen en adolescenten in het algemeen vergelijkbaar en zoals waargenomen bij volwassenen. Na een subcutane injectie liet Lyumjev bij kinderen (8 - 11 jaar) en adolescenten (12 - 17 jaar) een versnelde absorptie zien met een hogere vroege blootstelling aan insuline lispro, waarbij de totale blootstelling, maximale concentratie en tijd tot de maximale concentratie vergelijkbaar waren met Humalog. Na een subcutane bolusinfusie via een CSII-behandeling was er een trend naar een versnelde absorptie bij kinderen en adolescenten terwijl de totale blootstelling, maximale concentratie en tijd tot de maximale concentratie vergelijkbaar waren met Humalog.

Patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis.

Van nier- of leverfunctiestoornissen is niet bekend dat deze een weerslag hebben op de farmacokinetiek van insuline lispro.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit na blootstelling aan insuline lispro.

Glycerol
Magnesiumchloridehexahydraat
Metacresol
Natriumcitraatdihydraat
Treprostinilnatrium
Zinkoxide
Water voor injectie
Zoutzuur en natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met een andere insuline of andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

Lyumjev 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in patroon
Lyumjev 100 eenheden/ml KwikPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Lyumjev 100 eenheden/ml Junior KwikPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Lyumjev 100 eenheden/ml Tempo Pen oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Vóór gebruik
3 jaar

Na het eerste gebruik
28 dagen

Lyumjev 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in injectieflacon

Vóór gebruik
2 jaar

Na het eerste gebruik
28 dagen

Wanneer de inhoud van de injectieflacon wordt verdund voor intraveneus gebruik
Chemische en fysische stabiliteit voor gebruik zijn aangetoond gedurende 14 dagen bij 2 - 8°C en 20 uur bij 20 ‑ 25°C, indien beschermd tegen licht. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en ‑condities vóór gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Dit zou normalerwijze niet langer mogen zijn dan 24 uur bij 2 - 8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities (zie rubriek 6.6).

Vóór gebruik

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Na het eerste gebruik

Bewaren beneden 30°C.
Niet in de vriezer bewaren.

Lyumjev 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in injectieflacon

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Lyumjev 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in patroon

Niet in de koelkast bewaren.
Houd de dop op de pen als de patroon is geplaatst, ter bescherming tegen licht.

Lyumjev 100 eenheden/ml KwikPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Lyumjev 100 eenheden/ml Junior KwikPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Lyumjev 100 eenheden/ml Tempo Pen oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Niet in de koelkast bewaren.
Houd de dop op de pen, ter bescherming tegen licht.

Lyumjev 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in injectieflacon

Type I heldere, glazen injectieflacons, afgesloten met halobutyl stopjes en verzegeld met aluminium afdekdopjes.

10-ml injectieflacon: verpakking van 1 of 2 injectieflacons of 5 (5 verpakkingen van 1) injectieflacons.

Lyumjev 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in patroon

Type I heldere, glazen patronen, afgesloten met stopjes die verzegeld zijn met aluminium afdekdopjes en halobutyl zuigerkoppen.

3-ml patroon: verpakkingen van 2, 5 of 10 patronen.

Lyumjev 100 eenheden/ml KwikPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Type I heldere, glazen patronen, afgesloten met stopjes die verzegeld zijn met aluminium afdekdopjes en halobutyl zuigerkoppen.

De 3-ml patronen zijn ingesloten in een wegwerpinjectiepen KwikPen.

Het geneesmiddel is verpakt in een witte omdoos met donkerblauwe banden en een afbeelding van de pen. De KwikPen is taupe, de doseerknop is blauw met verhoogde randen aan de zijkant.

3-ml KwikPen: verpakkingen van 2 voorgevulde pennen, 5 voorgevulde pennen of een multiverpakking van 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde pennen.

Lyumjev 100 eenheden/ml Junior KwikPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Type I heldere, glazen patronen, afgesloten met stopjes die verzegeld zijn met aluminium afdekdopjes en halobutyl zuigerkoppen.

De 3-ml patronen zijn ingesloten in een wegwerpinjectiepen Junior KwikPen.

Het geneesmiddel is verpakt in een witte omdoos met perzik strepen, lichtbauwe- en donkerblauwe banden en een afbeelding van de pen. De Junior KwikPen is taupe, de doseerknop is perzik met verhoogde randen aan het einde en de zijkant.

3-ml Junior KwikPen: verpakkingen van 2 voorgevulde pennen, 5 voorgevulde pennen of een multiverpakking van 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde pennen.

Lyumjev 100 eenheden/ml Tempo Pen oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Type I heldere, glazen patronen, afgesloten met stopjes die verzegeld zijn met aluminium afdekdopjes en halobutyl zuigerkoppen.

De 3-ml patronen zijn ingesloten in een wegwerpinjectiepen Tempo Pen. De Tempo Pen bevat een magneet (zie rubriek 4.4). 

Het geneesmiddel is verpakt in een witte omdoos met donkerblauwe strepen en groene banden. De Tempo Pen is taupe, de doseerknop is blauw met verhoogde randen rondom de gehele zijkant.

3-ml Tempo Pen: verpakkingen van 5 voorgevulde pennen of een multiverpakking van 10 (2 verpakkingen van 5) voorgevulde pennen.

Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Lyumjev moet helder en kleurloos zijn. Het mag niet worden gebruikt als het troebel is, verkleurd is of als er vaste deeltjes of klontjes te zien zijn.

Lyumjev moet niet worden gebruikt als het bevroren is geweest.

Vóór elk gebruik moet er altijd een nieuwe naald worden gebruikt. Naalden mogen niet worden hergebruikt. Naalden worden niet meegeleverd.

Lyumjev 100 eenheden/ml oplossing voor injectie in injectieflacon

Intraveneus gebruik

Voor intraveneus gebruik kan Lyumjev 100 eenheden/ml in injectieflacon worden verdund tot concentraties van 0,1 tot 1,0 eenheid/ml in een 5%-glucoseoplossing voor injectie of 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie. Compatibiliteit in zakken van ethyleen-propyleen copolymeer en polyolefine met polyvinylchloride is aangetoond.

Het wordt aanbevolen om het systeem te ontluchten voordat met de infusie aan de patiënt wordt gestart.

CSII

Lyumjev 100 eenheden/ml injectieflacon kan worden gebruikt om een continue insuline-infusiepomp te vullen voor maximaal 9 dagen. Slangen waarvan de materialen aan de binnenkant zijn gemaakt van polyethyleen of polyolefine zijn onderzocht en compatibel bevonden met pompgebruik.

Lyumjev 100 eenheden/ml Tempo Pen oplossing voor injectie in voorgevulde pen

De Tempo Pen is ontworpen voor gebruik met de Tempo Smart Button. De Tempo Smart Button is een optioneel product dat kan worden aangebracht op de doseerknop van de Tempo Pen en de overdracht van informatie over de dosis Lyumjev van de Tempo Pen naar een compatible mobiele applicatie mogelijk maakt. De Tempo Pen injecteert insuline met of zonder aangebrachte Tempo Smart Button. Voor de overdracht van gegevens naar de mobiele applicatie, volg de instructies geleverd bij de Tempo Smart Button en de instructies voor de mobiele applicatie.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 maart 2020
Datum van laatste verlenging: 13 januari 2025