Upadacitinib dient bij de volgende patiënten alleen te worden gebruikt wanneer er voor hen geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn:

• patiënten van 65 jaar en ouder;
• patiënten met een atherosclerotische cardiovasculaire aandoening of andere cardiovasculaire risicofactoren in de medische voorgeschiedenis (zoals patiënten die roken of eerder langdurig hebben gerookt);
• patiënten met risicofactoren voor maligniteiten (bijv. patiënten met een aanwezige maligniteit of een maligniteit in de medische voorgeschiedenis).

Gebruik bij patiënten van 65 jaar en ouder

Gezien het verhoogde risico op MACE, maligniteiten, ernstige infecties en overlijden ongeacht de oorzaak bij patiënten van 65 jaar en ouder, wat in een groot gerandomiseerd onderzoek naar tofacitinib (een andere Janus-kinaseremmer (JAK-remmer)) is vastgesteld, dient upadacitinib bij deze patiënten alleen te worden gebruikt wanneer er voor hen geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn.

Bij patiënten van 65 jaar en ouder is er met 30 mg upadacitinib eenmaal daags een verhoogd risico op bijwerkingen. Daarom is de aanbevolen dosering voor langdurig gebruik bij deze patiëntengroep 15 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Immunosuppressiva

Combinaties met andere krachtige immunosuppressiva, zoals azathioprine, 6-mercaptopurine, ciclosporine, tacrolimus en biologische DMARD's of andere JAK-remmers zijn niet in klinische onderzoeken geëvalueerd en worden niet aanbevolen omdat een risico op versterkte immunosuppressie niet kan worden uitgesloten.

Ernstige infecties

Er is bij patiënten die upadacitinib kregen melding gemaakt van ernstige en soms dodelijke infecties. De vaakst gemelde ernstige infecties bij upadacitinib waren pneumonie (zie rubriek 4.8) en cellulitis. Er is bij patiënten die upadacitinib kregen melding gemaakt van gevallen van bacteriële meningitis en sepsis. Opportunistische infecties die werden gemeld bij upadacitinib waren tuberculose, multidermatomale herpes zoster, orale/oesofageale candidiasis en cryptokokkose.

Upadacitinib mag niet worden ingezet bij patiënten met een actieve, ernstige infectie, met inbegrip van lokale infecties (zie rubriek 4.3).

Overweeg de risico's en voordelen van de behandeling voordat u upadacitinib inzet bij patiënten:

• met een chronische of terugkerende infectie;
• die zijn blootgesteld aan tuberculose;
• met een geschiedenis van een ernstige of opportunistische infectie;
• die in gebieden hebben gewoond of naar gebieden zijn gereisd met endemische tuberculose of endemische mycosen; of
• met onderliggende aandoeningen die hen predisponeren voor een infectie.

Patiënten moeten zorgvuldig gecontroleerd worden op het ontstaan van tekenen en symptomen van infectie tijdens en na de behandeling met upadacitinib. De behandeling met upadacitinib moet worden onderbroken als een patiënt een ernstige of opportunistische infectie krijgt. Een patiënt die tijdens de behandeling met upadacitinib een nieuwe infectie krijgt, moet onmiddellijk worden onderworpen aan een volledig diagnostisch onderzoek dat geschikt is voor een immuungecompromitteerde patiënt; een gepaste antimicrobiële therapie moet worden ingezet, de patiënt moet nauwgezet worden gecontroleerd en de behandeling met upadacitinib moet worden onderbroken als de patiënt niet op de antimicrobiële therapie reageert. De behandeling met upadacitinib mag worden hervat wanneer de infectie onder controle is.

Bij 30 mg upadacitinib werd een hoger percentage ernstige infecties gezien dan bij 15 mg upadacitinib.

Aangezien er in het algemeen een hogere incidentie van infecties is bij ouderen en patiëntengroepen met diabetes, is er voorzichtigheid geboden bij de behandeling van ouderen en patiënten met diabetes. Bij patiënten van 65 jaar en ouder dient upadacitinib alleen te worden gebruikt als er voor hen geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2).

Tuberculose

Patiënten moeten op tuberculose (tb) worden gescreend voordat met een behandeling met upadacitinib wordt begonnen. Upadacitinib mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve tb (zie rubriek 4.3). Anti-tb-therapie moet worden overwogen voordat upadacitinib wordt ingezet bij patiënten met eerder onbehandelde latente tb of patiënten met risicofactoren voor een tb-infectie.

Het wordt aanbevolen een arts met expertise in de behandeling van tb te raadplegen als hulp bij de beslissing of het inzetten van anti-tb-therapie aangewezen is voor een bepaalde patiënt.

Patiënten moeten gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van tb, inclusief patiënten die voordat de therapie werd ingezet een negatieve test hadden voor een latente tb-infectie.

Virale reactivatie

In klinische onderzoeken werd melding gemaakt van virale reactivering, inclusief gevallen van reactivering van het herpesvirus (bijv. herpes zoster) (zie rubriek 4.8). Het risico op herpes zoster lijkt hoger te zijn bij Japanse patiënten die werden behandeld met upadacitinib. Als een patiënt herpes zoster krijgt, moet onderbreking van de behandeling met upadacitinib worden overwogen tot de episode is verdwenen.

Een screening op virale hepatitis en controle op reactivering moeten worden uitgevoerd voordat de behandeling met upadacitinib wordt gestart en gedurende de behandeling. Patiënten die positief waren voor hepatitis C-antilichamen en RNA van het hepatitis C-virus waren uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken. Patiënten die positief waren voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en DNA van het hepatitis B-virus waren uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken. Als DNA van het hepatitis B-virus wordt gedetecteerd tijdens het gebruik van upadacitinib, moet een leverspecialist worden geraadpleegd.

Vaccinatie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de respons op vaccinaties met levende vaccins bij patiënten die upadacitinib krijgen. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins tijdens of onmiddellijk vóór de behandeling met upadacitinib wordt niet aanbevolen. Vóór inzetten van een behandeling met upadacitinib wordt aanbevolen dat patiënten voldoende gevaccineerd zijn, inclusief een profylactische vaccinatie tegen herpes zoster, overeenkomstig de huidige vaccinatierichtlijnen (zie rubriek 5.1).

Maligniteiten

Bij patiënten die met een JAK-remmer (inclusief upadacitinib) zijn behandeld, zijn lymfoom en andere maligniteiten gemeld.

In een groot gerandomiseerd, onderzoek met actieve comparator naar tofacitinib (een andere JAK-remmer) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met minimaal één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, is bij tofacitinib een hoger aantal gevallen van maligniteit, met name longkanker, lymfoom en niet-melanoom huidkanker (NMSC), gezien dan bij tumornecrosefactorremmers (TNF-remmers).

Bij 30 mg upadacitinib werd een groter aantal gevallen van maligniteit gezien dan bij 15 mg upadacitinib.

Bij patiënten van 65 jaar en ouder, patiënten die roken of eerder langdurig hebben gerookt, of met andere risicofactoren voor maligniteiten (bijv. patiënten met een aanwezige maligniteit of een maligniteit in de medische voorgeschiedenis), dient upadacitinib alleen te worden gebruikt als er voor hen geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn.

Niet-melanoom huidkanker (NMSC)

NMSC's zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met upadacitinib (zie rubriek 4.8). Bij 30 mg upadacitinib werd een groter aantal gevallen van NMSC gezien dan bij 15 mg upadacitinib. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen voor alle patiënten, met name voor patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Hematologische afwijkingen

Bij ≤1 % van de patiënten in klinische onderzoeken werd melding gemaakt van een absolute neutrofielentelling (ANC) < 1 x 10⁹ cellen/l, absolute lymfocytentelling (ALC) < 0,5 x 10⁹ cellen/l en hemoglobine < 8 g/dl (zie rubriek 4.8). De behandeling mag niet worden ingezet of moet tijdelijk worden onderbroken bij patiënten met een waargenomen ANC < 1 x 10⁹ cellen/l, ALC < 0,5 x 10⁹ cellen/l of hemoglobine < 8 g/dl tijdens routinecontroles van de patiënt (zie rubriek 4.2).

Gastro‑intestinale perforaties

Gevallen van diverticulitis en gastro‑intestinale perforaties zijn gemeld in klinische onderzoeken en tijdens post-marketing observaties (zie rubriek 4.8).

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van upadacitinib bij patiënten die mogelijk risico lopen op een gastro‑intestinale perforatie (bijvoorbeeld patiënten met een divertikelaandoening, een voorgeschiedenis van diverticulitis, of patiënten die NSAID’s, corticosteroïden of opioïden gebruiken). Patiënten met actieve ziekte van Crohn hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een darmperforatie. Patiënten die nieuwe buiksymptomen en –klachten vertonen, moeten onmiddellijk worden geëvalueerd, zodat diverticulitis of gastro‑intestinale perforatie in een vroeg stadium kan worden vastgesteld.

Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen

In klinische onderzoeken naar upadacitinib zijn MACE-voorvallen waargenomen.

In een groot gerandomiseerd onderzoek met actieve comparator naar tofacitinib (een andere JAK-remmer) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met minimaal één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, is bij tofacitinib een hoger aantal gevallen van MACE (gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI) en niet-fatale beroerte) opgetreden dan bij TNF-remmers.

Bij patiënten van 65 jaar en ouder, patiënten die roken of eerder langdurig hebben gerookt, en bij patiënten met een atherosclerotische cardiovasculaire aandoening of andere cardiovasculaire risicofactoren in de medische voorgeschiedenis dient upadacitinib daarom alleen te worden gebruikt als er voor hen geen geschikte behandelingsalternatieven beschikbaar zijn.

Lipiden   

De behandeling met upadacitinib werd in verband gebracht met een dosisafhankelijke toename in lipideparameters, inclusief totaal cholesterol, low-density lipoproteïne (LDL)-cholesterol en high-density lipoproteïne (HDL)-cholesterol (zie rubriek 4.8). In respons op een behandeling met statinen namen verhoogde LDL-cholesterolwaarden af tot de waarden van vóór de behandeling, hoewel het bewijs hiervoor beperkt is. Het effect van deze verhoogde lipidenparameters op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2 voor richtlijn voor monitoring).

Verhoogde levertransaminase

De behandeling met upadacitinib werd in verband gebracht met een toegenomen incidentie van verhoogde leverenzymen in vergelijking met placebo (zie rubriek 4.8).

Levertransaminasen dienen bij baseline te worden geëvalueerd en daarna bij routinecontroles van de patiënt. Een onmiddellijk onderzoek naar de oorzaak van verhoogde leverenzymen wordt aanbevolen om mogelijke gevallen van door het geneesmiddel geïnduceerde leverschade te kunnen identificeren.

Als een toename van ALAT en ASAT wordt waargenomen tijdens routinecontroles van de patiënt en door het geneesmiddel geïnduceerde leverschade wordt vermoed, moet de behandeling met upadacitinib worden onderbroken tot deze diagnose wordt uitgesloten.

Veneuze trombo-embolie

Er zijn in klinische onderzoeken voor upadacitinib voorvallen van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE, pulmonary embolism) waargenomen.
In een groot gerandomiseerd onderzoek met actieve comparator naar tofacitinib (een andere JAK-remmer) bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder met minimaal één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, is bij tofacitinib een hoger aantal dosisafhankelijke gevallen van VTE, waaronder DVT en PE, gezien dan bij TNF-remmers.

Bij patiënten met risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen of maligniteiten (zie ook rubriek 4.4 ‘Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen’ en ‘Maligniteiten’) dient upadacitinib alleen te worden gebruikt als er geen geschikte behandelingsalternatieven voor hen beschikbaar zijn.

Bij patiënten met andere bekende risicofactoren voor VTE dan de risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen of maligniteiten, dient upadacitinib met voorzichtigheid te worden gebruikt. Andere risicofactoren voor VTE dan de risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen of maligniteiten zijn eerdere VTE, patiënten bij wie een grote operatie is uitgevoerd, immobilisatie, gebruik van anticonceptieve hormonale combinatiepreparaten of hormoonsubstitutietherapie en erfelijke stollingsstoornissen. Patiënten dienen van tijd tot tijd opnieuw te worden geëvalueerd op verandering in het risico op VTE. Patiënten met klachten en symptomen van VTE dienen meteen te worden geëvalueerd en bij patiënten bij wie VTE wordt vermoed, dient de behandeling onmiddellijk te worden gestaakt, ongeacht de dosering.

Overgevoeligheidsreacties

Er zijn bij patiënten die met upadacitinib zijn behandeld ernstige overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie en angio-oedeem gemeld. Als er een klinisch significante overgevoeligheidsreactie optreedt, dient de behandeling met upadacitinib te worden gestaakt en moet een geschikte therapie worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.8).

Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes

Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na aanvang van het gebruik van JAK-remmers, waaronder upadacitinib, bij patiënten die een behandeling voor diabetes krijgen. Het kan nodig zijn om de dosis van de antidiabetica aan te passen als er hypoglykemie optreedt.

Medicijnresten in de ontlasting

Bij patiënten die upadacitinib gebruikten, zijn meldingen van medicijnresten in de ontlasting of stoma-output gemeld. De meeste meldingen beschreven anatomische (bijv. ileostomie, colostomie, darmresectie) of functionele gastro-intestinale aandoeningen met verkorte gastro-intestinale passagetijden. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om contact op te nemen met hun zorgverlener als er herhaaldelijk medicijnresten worden gevonden. Patiënten moeten klinisch worden gemonitord en een alternatieve behandeling moet worden overwogen als er onvoldoende therapeutische respons is.

Reuscelarteriitis

Monotherapie met upadacitinib mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute recidieven, aangezien de werkzaamheid in deze situatie niet is vastgesteld. Corticosteroïden dienen te worden gegeven volgens medisch oordeel en praktijkrichtlijnen.

Mogelijke effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van upadacitinib

Upadacitinib wordt hoofdzakelijk omgezet door CYP3A4. Daarom kan de plasmablootstelling aan upadacitinib worden beïnvloed door geneesmiddelen die CYP3A4 sterk remmen of induceren.

Gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers

De blootstelling aan upadacitinib neemt toe bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine en grapefruit). In een klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van upadacitinib met ketoconazol tot een toename van 70% en 75% in respectievelijk de C_max en AUC van upadacitinib. Een dosering van 15 mg upadacitinib eenmaal daags moet voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die chronisch worden behandeld met sterke CYP3A4-remmers. Een dosering van 30 mg upadacitinib eenmaal daags wordt niet aanbevolen voor patiënten met atopische dermatitis die chronisch worden behandeld met sterke CYP3A4‑remmers. Voor patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn die een sterke CYP3A4-remmer gebruiken, is de aanbevolen inductiedosis 30 mg eenmaal daags en de aanbevolen onderhoudsdosis 15 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2). Bij langdurig gebruik moeten alternatieven voor sterke CYP3A4-remmers worden overwogen. Tijdens behandeling met upadacitinib moet het nuttigen van voedingsmiddelen en dranken die grapefruit bevatten, worden vermeden.

Gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren

De blootstelling aan upadacitinib neemt af bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampine en fenytoïne), wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect van upadacitinib. In een klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van upadacitinib na meerdere doses rifampicine (sterke CYP3A-inductor) tot een afname van ongeveer 50% en 60% in respectievelijk de C_max en AUC van upadacitinib. Patiënten moeten worden gecontroleerd op veranderingen in de ziekteactiviteit als upadacitinib wordt toegediend met sterke CYP3A4-inductoren.

Methotrexaat en pH-modificerende geneesmiddelen (bijv. antacida of protonpompremmers) hebben geen effect op de plasmablootstelling aan upadacitinib.

Mogelijke effecten van upadacitinib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Toediening van meerdere eenmaal daagse upadacitinibdoses van 30 mg of 45 mg aan gezonde proefpersonen had een beperkt effect op de plasmablootstelling aan midazolam (gevoelig substraat voor CYP3A) (24-26% afname in de AUC en C_max van midazolam), wat aangeeft dat eenmaal daags 30 mg of 45 mg upadacitinib een zwak inducerend effect heeft op CYP3A. In een klinisch onderzoek nam de AUC van rosuvastatine en atorvastatine af met respectievelijk 33% en 23% en nam de C_max van rosuvastatine af met 23% na toediening van meerdere eenmaal daagse upadacitinibdoses van 30 mg aan gezonde proefpersonen. Upadacitinib had geen relevant effect op de C_max van atorvastatine of op de plasmablootstelling aan ortho-hydroxyatorvastatine (belangrijke actieve metaboliet van atorvastatine). De toediening van meerdere eenmaal daagse doses van 45 mg upadacitinib aan gezonde proefpersonen had een beperkte toename in AUC en C_max van dextromethorfan (gevoelig CYP2D6-substraat) met respectievelijk 30% en 35% tot gevolg, wat aangeeft dat 45 mg upadacitinib eenmaal daags een zwak remmend effect heeft op CYP2D6. Er wordt geen aanpassing van de dosis aanbevolen voor CYP3A-substraten, CYP2D6-substraten, rosuvastatine of atorvastatine bij gelijktijdige toediening met upadacitinib.

Upadacitinib heeft geen relevante effecten op de plasmablootstelling van ethinylestradiol, levonorgestrel, methotrexaat of geneesmiddelen die substraten zijn voor omzetting door CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 of CYP2C19.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 4 weken na de laatste dosis upadacitinib. Informeer meisjes en/of hun ouders/verzorgers dat de behandelend arts op de hoogte moet worden gebracht indien de patiënt tijdens de behandeling met upadacitinib begint met menstrueren.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van upadacitinib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Upadacitinib was teratogeen in ratten en konijnen met effecten in de botten van ratfoetussen en in het hart van konijnfoetussen bij blootstelling in utero.

Upadacitinib is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Als een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van upadacitinib, moeten de ouders op de hoogte worden gebracht van het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of upadacitinib/metabolieten bij de mens in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat upadacitinib in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Upadacitinib mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met upadacitinib moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Het effect van upadacitinib op de vruchtbaarheid bij de mens is niet geëvalueerd. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op effecten wat betreft de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Upadacitinib kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat duizeligheid en vertigo kunnen optreden tijdens de behandeling met RINVOQ (zie rubriek 4.8).

Upadacitinib werd in klinische onderzoeken toegediend in doses die wat betreft dagelijkse AUC equivalent waren met eenmaal daags 60 mg met verlengde afgifte. Bijwerkingen waren vergelijkbaar met bijwerkingen die bij lagere doses werden waargenomen en er werden geen specifieke toxiciteiten gezien. Ongeveer 90% van de upadacitinib in de systemische circulatie wordt binnen 24 uur na toediening uitgescheiden (binnen het doseringsbereik dat in de klinische onderzoeken werd geëvalueerd). In geval van overdosering wordt aanbevolen om de patiënt te controleren op tekenen en symptomen van bijwerkingen. Patiënten die een bijwerking krijgen, moeten een gepaste behandeling krijgen.

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, Janus-kinaseremmers (JAK-remmers), ATC-code: L04AF03

Werkingsmechanisme

Upadacitinib is een selectieve en reversibele remmer van Janus-kinase (JAK). JAK's zijn intracellulaire enzymen die cytokine of groeifactorsignalen overbrengen die betrokken zijn bij een breed scala aan celprocessen, waaronder inflammatoire responsen, hematopoëse en immuunsurveillance. De JAK-familie van enzymen heeft vier leden: JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2 die in paren werken om signaaltransducers en activators van transcriptie (STAT's) te fosforyleren en te activeren. Deze fosforylering moduleert op zijn beurt de genexpressie en celfunctie. JAK1 is belangrijk voor inflammatoire cytokine-signalen, terwijl JAK2 belangrijk is voor de rijping van rode bloedcellen en JAK3-signalen een rol spelen bij immuunsurveillance en de lymfocytfunctie.

In humane cellulaire assays remt upadacitinib preferentieel de signalering door JAK1 of JAK1/3 boven cytokinereceptoren die via JAK2-paren signaleren, met functionele selectiviteit. Atopische dermatitis wordt aangestuurd door pro-inflammatoire cytokinen (waaronder IL‑4, IL‑13, IL‑22, TSLP, IL‑31 en IFN‑γ) die signalen overdragen via de JAK1‑route. Het remmen van JAK1 met upadacitinib vermindert de signaaloverdracht van veel mediatoren die tekenen en symptomen van atopische dermatitis, zoals eczemateuze huidlaesies en pruritus, veroorzaken. Pro‑inflammatoire cytokinen (hoofdzakelijk IL‑6, IL‑7, IL‑15 en IFNγ) dragen signalen over via de JAK1-route en zijn betrokken bij de pathologie van inflammatoire darmziekten. Het remmen van JAK1 met upadacitinib moduleert de signaaloverdracht van de JAK-afhankelijke cytokinen die ten grondslag ligt aan de inflammatoire last en tekenen en symptomen van inflammatoire darmziekten.

Farmacodynamische effecten

Remming van IL-6-geïnduceerde STAT3-fosforylering en IL-7-geïnduceerde STAT5-fosforylering

Bij gezonde proefpersonen leidde de toediening van upadacitinib (formulering met onmiddellijke afgifte) tot een dosis- en concentratieafhankelijke remming van IL-6 (JAK1/JAK2)-geïnduceerde STAT3-fosforylering en IL-7 (JAK1/JAK3)-geïnduceerde STAT5-fosforylering in vol bloed. De maximale remming werd 1 uur na toediening waargenomen en keerde aan het eind van het doseringsinterval terug tot dicht bij baseline.

Lymfocyten

Bij patiënten met reumatoïde artritis werd de behandeling met upadacitinib in verband gebracht met een kleine, tijdelijke toename in het gemiddelde ALC vanaf baseline tot week 36. Met voortzetting van de behandeling keerde de waarde geleidelijk terug tot op of nabij baselinewaarde.

hsCRP

Bij patiënten met reumatoïde artritis kon de behandeling met upadacitinib al in week 1 in verband worden gebracht met een afname ten opzichte van baseline in de gemiddelde hsCRP-waarden en deze werden bij voortzetting van de behandeling behouden.

Vaccinstudies

De invloed van upadacitinib op de humorale respons na toediening van het recombinant glycoproteïne E-vaccin tegen herpes zoster met adjuvans werd beoordeeld bij 93 patiënten met reumatoïde artritis onder stabiele behandeling met 15 mg upadacitinib. Van de patiënten werd 98% gelijktijdig behandeld met methotrexaat. Bij aanvang gebruikte 49% van de patiënten orale corticosteroïden. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een voldoende humorale respons, gedefinieerd als een ≥ viervoudige verhoging van de concentratie van de antiglycoproteïne E-titerspiegels van vóór vaccinatie in week 16 (4 weken na vaccinatie met dosis 2). Vaccinatie van patiënten behandeld met upadacitinib 15 mg resulteerde in een voldoende humorale respons bij 79/90 (88% [95% BI: 81,0; 94,5]) van de patiënten in week 16.

De invloed van upadacitinib op de humorale respons na de toediening van geïnactiveerd pneumokokkenpolysacharidenconjugaatvaccin (13-valent, geadsorbeerd) werd beoordeeld bij 111 patiënten met reumatoïde artritis onder stabiele behandeling met 15 mg upadacitinib (n=87) of 30 mg upadacitinib (n=24). Van de patiënten (n=108) werd 97% gelijktijdig behandeld met methotrexaat. Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten met voldoende humorale respons dat is gedefinieerd als ≥ tweevoudige toename in antilichaamconcentratie van baseline tot week 4 bij minstens 6 van de 12 pneumokokkenantigenen (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, en 23F). Resultaten in week 4 toonde voldoende humorale respons bij 67,5% (95%-BI: 57,4; 77,5) en 56,5% (95%-BI: 36,3; 76,8) van de patiënten die respectievelijk met 15 mg en 30 mg upadacitinib werden behandeld.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Reumatoïde artritis

De werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daags 15 mg upadacitinib werd geëvalueerd in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, fase 3-onderzoeken bij patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis waarbij werd voldaan aan de ACR/EULAR 2010-classificatiecriteria (zie tabel 4). Patiënten van 18 jaar en ouder konden deelnemen. Aanwezigheid van ten minste 6 pijnlijke en 6 gezwollen gewrichten en bewijs van systemische ontsteking op basis van een verhoogde hsCRP-waarde waren een vereiste bij baseline. Bij vier onderzoeken was een langetermijnvoortzetting van maximaal 5 jaar opgenomen, en bij één onderzoek (SELECT-COMPARE) was een langetermijnvoortzetting van maximaal 10 jaar opgenomen.

In de primaire analyse voor elk van deze onderzoeken waren alle gerandomiseerde patiënten opgenomen die ten minste 1 dosis van upadacitinib of placebo kregen en voor categorische eindpunten werd non-responder imputation gebruikt.

In alle fase 3-onderzoeken was de werkzaamheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags over het geheel genomen vergelijkbaar met die van 30 mg upadacitinib eenmaal daags.

Tabel 4 Overzicht klinische onderzoeken

Klinische respons

Remissie en lage ziekteactiviteit

In de onderzoeken bereikte een significant hoger aandeel patiënten die met 15 mg upadacitinib werden behandeld lage ziekteactiviteit (DAS28-CRP ≤ 3,2) en klinische remissie (DAS28-CRP < 2,6) dan patiënten die placebo, MTX of adalimumab kregen (tabel 5). Vergeleken met adalimumab werden significant hogere percentages lage ziekteactiviteit bereikt in week 12 in SELECT-COMPARE. Over het geheel genomen waren de percentages lage ziekteactiviteit en klinische remissie consistent in alle patiëntenpopulaties met of zonder MTX. Na 3 jaar zijn respectievelijk 297/651 (45,6%) en 111/327 (33,9%) van de patiënten op de oorspronkelijk gerandomiseerde behandeling met 15 mg upadacitinib of adalimumab gebleven in SELECT-COMPARE en respectievelijk 216/317 (68,1%) en 149/315 (47,3%) van de patiënten bleven op de oorspronkelijk gerandomiseerde behandeling met upadacitinib of MTX monotherapie in SELECT-EARLY. Onder de patiënten die op de oorspronkelijke toegewezen behandeling bleven, werd een lage ziekteactiviteit en klinische remissie tot en met 3 jaar behouden.

ACR-respons

In alle onderzoeken bereikten meer patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib na 12 weken een ACR20-, ACR50- en ACR70-respons dan met placebo, MTX of adalimumab (tabel 5). De tijd tot optreden van de werkzaamheid was kort voor alle metingen waarbij grotere responsen al in week 1 werden waargenomen voor ACR20. Er werden duurzame responspercentages waargenomen (met of zonder MTX), waarbij ACR20/50/70-responsen tot en met 3 jaar aanhielden bij patiënten die op de oorspronkelijk toegewezen behandeling bleven.

De behandeling met 15 mg upadacitinib, alleen of in combinatie met csDMARD's, leidde tot verbeteringen in afzonderlijke ACR-componenten, waaronder het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, algemene beoordeling door patiënt en arts, HAQ-DI, pijnbeoordeling en hsCRP.

Tabel 5 Respons en remissie

Radiografische respons

Remming van de progressie van de structurele gewrichtsschade werd geëvalueerd aan de hand van de gemodificeerde Totale Sharp-score (mTSS) en de onderdelen ervan, de erosiescore en de score voor gewrichtsspleetvernauwing in week 24/26 en week 48 in SELECT-EARLY en SELECT-COMPARE.

De behandeling met 15 mg upadacitinib leidde tot een significant grotere remming van de progressie van structurele gewrichtsschade vergeleken met placebo in combinatie met MTX in SELECT-COMPARE en als monotherapie vergeleken met MTX in SELECT-EARLY (tabel 6). De analyses van de scores voor erosie en gewrichtsspleetvernauwing waren consistent met de totaalscores. Het aandeel patiënten zonder radiografische progressie (mTSS-verandering ≤ 0) was in beide onderzoeken significant hoger met 15 mg upadacitinib. De remming van de progressie van de structurele gewrichtsschade bleef in beide onderzoeken tot en met week 96 behouden bij patiënten die op hun oorspronkelijk toegewezen behandeling bleven met 15 mg upadacitinib (gebaseerd op beschikbare resultaten van 327 patiënten in SELECT-COMPARE en 238 patiënten in SELECT-EARLY).

Tabel 6 Radiografische veranderingen

Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten

De behandeling met 15 mg upadacitinib alleen of in combinatie met csDMARD's leidde tot een significant grotere verbetering in lichamelijk functioneren vergeleken met alle vergelijkende middelen, zoals gemeten met de HAQ-DI (zie tabel 7). De verbetering in HAQ‑DI werd tot en met 3 jaar behouden bij patiënten die op hun oorspronkelijk toegewezen behandeling met 15 mg upadacitinib bleven op basis van beschikbare resultaten van SELECT‑COMPARE en SELECT‑EARLY.

Tabel 7 Gemiddelde verandering in HAQ-DI t.o.v. baseline^a,b

In de onderzoeken SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT en SELECT-COMPARE leidde de behandeling met 15 mg upadacitinib vergeleken met placebo en MTX tot een significant grotere verbetering in de gemiddelde duur van de ochtendstijfheid in de gewrichten.

In de klinische onderzoeken meldden patiënten die met upadacitinib werden behandeld significante verbeteringen in de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met behulp van de Short Form Health Survey (SF-36) Physical Component Summary, in vergelijking met placebo en MTX. Bovendien meldden patiënten die werden behandeld met upadacitinib significante verbeteringen van vermoeidheid, zoals gemeten met de Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score (FACIT-F), in vergelijking met placebo.

Artritis psoriatica

De werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daags 15 mg upadacitinib werd geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde fase 3‑onderzoeken bij patiënten van 18 jaar en ouder met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica. Alle patiënten hadden actieve artritis psoriatica gedurende minimaal 6 maanden volgens de CASPAR‑criteria (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) en minimaal 3 gevoelige gewrichten en minimaal 3 gezwollen gewrichten, en actieve plaque psoriasis of voorgeschiedenis van plaque psoriasis. In beide onderzoeken was het primaire eindpunt het aandeel patiënten dat een ACR20‑respons bereikte in week 12.

SELECT‑PsA 1 was een onderzoek van 24 weken met 1705 patiënten met onvoldoende respons op minimaal één niet‑biologische DMARD of die deze niet konden verdragen. Bij baseline gebruikten 1393 patiënten (82%) minimaal één gelijktijdige niet‑biologische DMARD, 1084 patiënten (64%) kregen gelijktijdig uitsluitend MTX en 311 patiënten (18%) kregen monotherapie. Patiënten kregen eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib, adalimumab of placebo. In week 24 werden alle patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, op een geblindeerde manier overgeschakeld naar eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib. Bij SELECT‑PsA 1 was een langetermijnvoortzetting van maximaal 5 jaar opgenomen.

SELECT‑PsA 2 was een onderzoek van 24 weken met 642 patiënten met onvoldoende respons op minimaal één biologische DMARD of die deze niet konden verdragen. Bij baseline gebruikten 296 patiënten (46%) minimaal één gelijktijdige niet‑biologische DMARD, 222 patiënten (35%) kregen gelijktijdig uitsluitend MTX en 345 patiënten (54%) kregen monotherapie. Patiënten kregen eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib of placebo. In week 24 werden alle patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, op een geblindeerde manier overgeschakeld naar eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib. Bij SELECT‑PsA 2 was een langetermijnvoortzetting van maximaal 3 jaar opgenomen.

Klinische respons

In beide onderzoeken bereikte in week 12 een statistisch significant groter aandeel patiënten die met 15 mg upadacitinib werden behandeld, een ACR20‑respons dan patiënten die placebo kregen (tabel 8). De tijd tot optreden van de werkzaamheid was kort voor alle metingen waarbij grotere responsen al in week 2 werden waargenomen voor ACR20.

De behandeling met 15 mg upadacitinib leidde tot verbeteringen in afzonderlijke ACR-componenten, waaronder het aantal gevoelige/pijnlijke en gezwollen gewrichten, algemene beoordeling door patiënt en arts, HAQ-DI, pijnbeoordeling en hsCRP in vergelijking met placebo.

In SELECT‑PsA 1 bereikte 15 mg upadacitinib non‑inferioriteit vergeleken met adalimumab in het aandeel patiënten dat een ACR20‑respons bereikte in week 12; superioriteit ten opzichte van adalimumab kon echter niet worden aangetoond.

In beide onderzoeken werden consistente responsen waargenomen alleen of in combinatie met MTX voor de primaire en de belangrijkste secundaire eindpunten.

De werkzaamheid van 15 mg upadacitinib werd aangetoond, onafhankelijk van de geëvalueerde subgroepen waaronder BMI bij baseline, hsCRP bij baseline en aantal eerdere niet‑biologische DMARD's (≤ 1 or >1).

Tabel 8 Klinische respons in SELECT‑PsA 1 en SELECT‑PsA 2

Radiografische respons

In SELECT‑PsA 1 werd remming van de progressie van structurele schade radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als verandering ten opzichte van baseline in gemodificeerde Total Sharp-score (mTSS) en de onderdelen ervan, de erosiescore en de score voor gewrichtsspleetvernauwing in week 24.
Behandeling met 15 mg upadacitinib leidde tot een statistisch significant grotere remming van de progressie van structurele gewrichtsschade vergeleken met placebo in week 24 (tabel 9). De scores voor erosie en gewrichtsspleetvernauwing waren consistent met de totaalscores. Het aandeel patiënten zonder radiografische progressie (mTSS-verandering ≤ 0,5) was hoger met 15 mg upadacitinib vergeleken met placebo in week 24.

Tabel 9 Radiografische veranderingen in SELECT‑PsA 1

Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten

In SELECT‑PsA 1 lieten patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib, een statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren zien ten opzichte van baseline, beoordeeld met de HAQ‑DI in week 12 (-0,42 [95%-BI: -0,47;-0,37]) vergeleken met placebo (-0,14 [95%- BI: ‑0,18; ‑0,09]); verbetering bij patiënten die werden behandeld met adalimumab was -0,34 (95%-BI: ‑0,38; ‑0,29). In SELECT‑PsA 2 lieten patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib, een statistisch significante verbetering zien ten opzichte van baseline, beoordeeld met de HAQ‑DI in week 12 (-0,30 [95%- BI: -0,37;-0,24]) vergeleken met placebo (-0,10 [95%-BI: ‑0,16; ‑0,03]). Verbetering in lichamelijk functioneren bleef in beide onderzoeken behouden tot en met week 56.

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met SF‑36v2. In beide onderzoeken ervoeren patiënten die 15 mg upadacitinib kregen, een statistisch significant grotere verbetering ten opzichte van baseline in de Physical Component Summary-score vergeleken met placebo in week 12. Verbetering ten opzichte van baseline bleef in beide onderzoeken behouden tot en met week 56.

Patiënten die 15 mg upadacitinib kregen, ervoeren in beide onderzoeken een statistisch significante verbetering ten opzichte van baseline in vermoeidheid, gemeten met de FACIT‑F-score in week 12 vergeleken met placebo. Verbetering ten opzichte van baseline bleef in beide onderzoeken behouden tot en met week 56.

Bij baseline werd psoriatische spondylitis gemeld door respectievelijk 31% en 34% van de patiënten in SELECT‑PsA 1 en SELECT‑PsA 2. Patiënten met psoriatische spondylitis die werden behandeld met 15 mg upadacitinib, vertoonden verbetering van Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) -scores vergeleken met placebo in week 24. Verbetering ten opzichte van baseline bleef in beide onderzoeken behouden tot en met week 56.

Axiale spondyloartritis

Niet-radiografische axiale spondyloartritis

De werkzaamheid en veiligheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags werd beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten van 18 jaar en ouder met actieve, niet-radiografische axiale spondyloartritis. Het onderzoek SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) was een placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken bij 314 patiënten met actieve, niet-radiografische axiale spondyloartritis met onvoldoende respons op minimaal twee NSAID’s of intolerantie of contra-indicatie voor NSAID’s. De patiënten moesten objectieve tekenen van ontsteking hebben gehad zoals gebleken uit een verhoogd CRP (gedefinieerd als > bovengrens van normaal), en/of sacro-iliitis op magnetic resonance imaging (MRI) en geen definitief radiografisch bewijs voor structurele schade aan sacro-iliacale gewrichten. De patiënten hadden bij de screenings- en baselinebezoeken een actieve ziekte, zoals gedefinieerd door een BASDAI-score ≥ 4 en een Patient’s Assessment of Total Back Pain score ≥ 4, op basis van een Numerical Rating Scale (NRS)-score van 0 tot 10. Bij baseline hadden de patiënten sinds gemiddeld 9,1 jaar symptomen van niet-radiografische axiale spondyloartritis en gebruikte 29,1% van de patiënten gelijktijdig een csDMARD. Van de patiënten had 32,9% intolerantie voor of onvoldoende respons op behandeling met een bDMARD. Patiënten kregen 15 mg upadacitinib eenmaal daags of placebo. In week 52 werden alle patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, overgeschakeld naar 15 mg upadacitinib eenmaal daags. Het primaire eindpunt was het deel van de patiënten met een respons volgens de Assessment SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) in week 14. Bij het onderzoek was een langetermijnvoortzetting van maximaal 2 jaar opgenomen. Van de patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren naar upadacitinib, zette 75% (117/156) in SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) de behandeling gedurende 2 jaar voort.

Klinische respons

In SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) bereikte in week 14 een significant groter aandeel patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib een ASAS40‑respons dan patiënten die placebo kregen (tabel 10). Er werd een numeriek verschil waargenomen tussen de behandelgroepen van week 2 tot week 14.

Behandeling met 15 mg upadacitinib gaf in week 14 verbetering in individuele ASAS-onderdelen (door patiënt gerapporteerde globale beoordeling van ziekteactiviteit, beoordeling totale rugpijn, ontsteking en functie) en andere metingen voor ziekteactiviteit, waaronder hsCRP, vergeleken met placebo.

De werkzaamheid van 15 mg upadacitinib werd aangetoond in alle subgroepen, waaronder geslacht, BMI bij baseline, duur van de symptomen van niet-radiografische axiale spondyloartritis, hsCRP bij baseline, MRI-sacro-iliitis en eerder gebruik van bDMARD’s.

Tabel 10: Klinische respons in SELECT‑AXIS 2 (nr-axSpA)

De werkzaamheid werd gedurende 2 jaar behouden, zoals beoordeeld met de eindpunten in tabel 10.

Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten

Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vertoonden een significante verbetering in lichamelijk functioneren ten opzichte van baseline vergeleken met placebo, zoals beoordeeld met de Bath Ankylosing Spondylitis Disease Functional Index (BASFI) in week 14.

Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vertoonden een significante verbetering in totale rugpijn en nachtelijke rugpijn ten opzichte van baseline vergeleken met placebo in week 14.

Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vertoonden een significante verbetering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en algehele gezondheid, zoals gemeten met respectievelijk de ASQoL en de ASAS Health Index ten opzichte van baseline vergeleken met placebo in week 14.

Verbeteringen in BASFI, totale en nachtelijke rugpijn, ASQoL en ASAS Health Index werden gedurende 2 jaar behouden.

Objectieve meting van ontsteking

Tekenen van ontsteking werden beoordeeld via MRI en uitgedrukt als verandering ten opzichte van baseline in de Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC)‑score voor de sacro-iliacale gewrichten. In week 14 werd een significante verbetering van ontstekingssymptomen in de sacro-iliacale gewrichten gezien bij patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vergeleken met placebo. De verbetering van de ontsteking, zoals vastgesteld met behulp van MRI, werd gedurende 2 jaar behouden.

Spondylitis ankylopoetica (AS, radiografische axiale spondyloartritis)

De werkzaamheid en veiligheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags werd beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten van 18 jaar en ouder met actieve spondylitis ankylopoetica, gebaseerd op BASDAI-scores ≥ 4 en door de patiënt gerapporteerde totale rugpijnscore ≥ 4. Bij beide onderzoeken was een langetermijnvoortzetting van maximaal 2 jaar opgenomen.

SELECT‑AXIS 1 was een placebogecontroleerd onderzoek van 14 weken bij 187 patiënten met spondylitis ankylopoetica met onvoldoende respons op minimaal twee NSAID’s of intolerantie of contra-indicatie voor NSAID’s, en die niet eerder biologische DMARD’s hadden gebruikt. Bij baseline hadden patiënten gemiddeld sinds 14,4 jaar symptomen van spondylitis ankylopoetica en gebruikte ongeveer 16% van de patiënten gelijktijdig een csDMARD. Patiënten kregen 15 mg upadacitinib eenmaal daags of placebo. In week 14 werden alle patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, op een geblindeerde manier overgeschakeld naar 15 mg upadacitinib eenmaal daags. Het primaire eindpunt was het deel van de patiënten met een respons volgens de SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) in week 14.

SELECT‑AXIS 2 (AS) was een placebogecontroleerd onderzoek van 14 weken bij 420 patiënten met spondylitis ankylopoetica met eerdere blootstelling aan bDMARD’s (77,4% ervoer onvoldoende werkzaamheid van een TNF-remmer of een interleukine-17-remmer (IL-17i); bij 30,2% was er sprake van intolerantie; 12,9% had eerdere blootstelling aan twee bDMARD’s, maar ervoer niet onvoldoende werkzaamheid). Bij baseline hadden de patiënten sinds gemiddeld 12,8 jaar symptomen van spondylitis ankylopoetica en gebruikte 31% van de patiënten gelijktijdig een csDMARD. Patiënten kregen 15 mg upadacitinib eenmaal daags of placebo. In week 14 werden alle patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo, overgeschakeld naar 15 mg upadacitinib eenmaal daags. Het primaire eindpunt was het deel van de patiënten met een respons volgens de SpondyloArthritis international Society 40 (ASAS40) in week 14.
Van de patiënten die aanvankelijk gerandomiseerd waren naar upadacitinib, zette 72% (67/93) in SELECT-AXIS 1 en 77% (163/211) in SELECT-AXIS 2 (AS) de behandeling gedurende 2 jaar voort.

Klinische respons

In beide onderzoeken bereikte in week 14 een significant groter aandeel patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib een ASAS40‑respons dan patiënten die placebo kregen (tabel 11). In SELECT-AXIS 1 werd voor ASAS40 vanaf week 2 een numeriek verschil waargenomen tussen de behandelgroepen en in SELECT-AXIS 2 (AS) vanaf week 4.

Behandeling met 15 mg upadacitinib gaf verbetering in individuele ASAS-onderdelen (door patiënt gerapporteerde globale beoordeling van ziekteactiviteit, beoordeling totale rugpijn, ontsteking en functie) en andere maten voor ziekteactiviteit, waaronder hsCRP, in week 14 vergeleken met placebo.

De werkzaamheid van 15 mg upadacitinib werd aangetoond onafhankelijk van de geëvalueerde subgroepen, waaronder geslacht, BMI bij baseline, duur van de AS‑symptomen, hsCRP bij baseline en eerder gebruik van bDMARD’s.

Tabel 11 Klinische respons

In beide studies werd de werkzaamheid 2 jaar lang behouden, zoals beoordeeld met de eindpunten in tabel 11.

Respons lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomsten

In beide onderzoeken vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib een significante verbetering in lichamelijk functioneren vergeleken met placebo, zoals beoordeeld met de verandering ten opzichte van baseline van BASFI in week 14. De verbetering in BASFI werd 2 jaar lang behouden.

In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib significante verbeteringen in totale rugpijn en nachtelijke rugpijn vergeleken met placebo in week 14. De verbeteringen in de totale rugpijn en nachtelijke rugpijn werden gedurende 2 jaar behouden.

In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib significante verbeteringen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en algehele gezondheid, zoals gemeten met respectievelijk de ASQoL en de ASAS Health Index vergeleken met placebo in week 14. De verbeteringen in ASQoL en ASAS Health Index werden gedurende 2 jaar behouden.

Enthesitis

In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten met reeds bestaande enthesitis (n = 310) die werden behandeld met 15 mg upadacitinib een significante verbetering van enthesitis vergeleken met placebo, zoals gemeten aan de hand van de verandering ten opzichte van baseline van de Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) in week 14. De verbetering van de enthesitis werd gedurende 2 jaar behouden.
Mobiliteit van wervelkolom

In SELECT-AXIS 2 (AS) vertoonden patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib een significante verbetering in mobiliteit van de wervelkolom vergeleken met placebo, zoals gemeten aan de hand van de verandering ten opzichte van baseline van Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) in week 14. De verbetering van de BASMI werd gedurende 2 jaar behouden.

Objectieve meting van ontsteking

Tekenen van ontsteking werden beoordeeld via MRI en uitgedrukt als verandering ten opzichte van baseline in de SPARCC‑score voor de wervelkolom. In beide onderzoeken werd in week 14 een significante verbetering van ontstekingssymptomen in de wervelkolom gezien bij patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib vergeleken met placebo. De verbetering van ontsteking, beoordeeld via MRI, werd 2 jaar lang behouden.

Reuscelarteriitis

De werkzaamheid en veiligheid van 15 mg upadacitinib eenmaal daags werden beoordeeld in SELECT-GCA, een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek bij patiënten van 50 jaar en ouder met nieuwe of recidief reuscelarteriitis. SELECT-GCA was een onderzoek van 52 weken waarin 428 patiënten werden gerandomiseerd in een 2:1:1-verhouding en eenmaal daags 15 mg upadacitinib, 7,5 mg upadacitinib of placebo toegediend kregen. Alle patiënten kregen een achtergrondbehandeling met corticosteroïden (prednison of prednisolon). De met upadacitinib behandelde groepen volgden een vooraf gespecificeerde corticosteroïdekuur waarbij werd afgebouwd naar 0 mg gedurende 26 weken; de met placebo behandelde groep volgde een vooraf gespecificeerde corticosteroïdekuur waarbij werd afgebouwd naar 0 mg gedurende 52 weken. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een aanhoudende remissie in week 52, gedefinieerd als de afwezigheid van tekenen en symptomen van reuscelarteriitis van week 12 tot en met week 52 en therapietrouw aan de in het protocol gedefinieerde afbouwende corticosteroïdekuur. Patiënten die vroegtijdig stopten met de onderzoeksbehandeling (upadacitinib of placebo) of een ontbrekende beoordeling hadden, werden geclassificeerd als non-responders. Bij het onderzoek was een voortzetting van 52 weken opgenomen voor een totale onderzoeksduur van maximaal 2 jaar.

Klinische respons

De behandeling met 15 mg upadacitinib en een afbouwende corticosteroïdekuur van 26 weken bleek superieur wat betreft het bereiken van een corticosteroïdvrije aanhoudende remissie in week 52 ten opzichte van de behandeling met placebo en een afbouwende corticosteroïdekuur van 52 weken (tabel 12). De resultaten voor elke afzonderlijke component van aanhoudende remissie en aanhoudende volledige remissie in week 52 kwamen overeen met de resultaten voor de samengestelde eindpunten. Voor aanhoudende remissie in week 52 (het primaire eindpunt) werd een vergelijkbaar percentage patiënten in elke arm geclassificeerd als non-responders vanwege vroegtijdig stopzetten van de onderzoeksbehandeling (placebo: 19,6%; upadacitinib 15 mg: 20,1%) of vanwege een ontbrekende beoordeling (placebo: 0,9%; upadacitinib 15 mg: 0,5%).

Behandeleffecten in subgroepen (geslacht, leeftijd, ras, eerder gebruik van interleukine-6-remmer, nieuwe of recidief reuscelarteriitis, corticosteroïdedosis bij baseline en reuscelarteriitis met of zonder polymyalgia rheumatica) kwamen overeen met de resultaten in de algehele onderzoekspopulatie.

Tot en met week 52 kreeg van de patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib en een afbouwende corticosteroïdekuur van 26 weken, een significant kleiner percentage ten minste één ‘flare’ (opvlamming) van reuscelarteriitis dan van de patiënten die werden behandeld met placebo en een afbouwende corticosteroïdekuur van 52 weken. Voorts was het risico op een ‘flare’ in de arm met upadacitinib significant kleiner dan in de arm met placebo, gemeten naar tijd tot de eerste ‘flare’ tot en met week 52 (tabel 12).

Tabel 12 Klinische respons in SELECT-GCA

Cumulatieve corticosteroïdedosis

Onder patiënten die 52 weken gevolgd werden, was de cumulatieve corticosteroïdeblootstelling in week 52 significant lager bij patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib en een afbouwende corticosteroïdekuur van 26 weken, dan bij patiënten die placebo en een afbouwende corticosteroïdekuur van 52 weken kregen (mediaan respectievelijk 1615 mg vs. 2882 mg). De vergelijking van de cumulatieve corticosteroïdedosis tussen de arm met upadacitinib en de arm met placebo wordt beïnvloed door de verschillende vooraf gespecificeerde kuren van steroïdeafbouw in de arm met upadacitinib ten opzichte van de arm met placebo.

Gezondheidsgerelateerde uitkomsten

Vermoeidheid werd beoordeeld met de FACIT-Fatigue score. Patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib en een afbouwende corticosteroïdekuur van 26 weken, ervoeren in week 52 significant meer verbetering ten opzichte van baseline in de FACIT-Fatigue score dan patiënten die placebo en een afbouwende corticosteroïdekuur van 52 weken kregen (4,0; 95%-BI: 1,33; 6,76).

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met SF-36. Patiënten die 15 mg upadacitinib en een afbouwende corticosteroïdekuur van 26 weken kregen, ervoeren in week 52 significant meer verbetering ten opzichte van baseline in de Physical Component Summary-score van F-36 dan patiënten die placebo en een afbouwende corticosteroïdekuur van 52 weken kregen (3,75; 95%-BI: 1,39; 6,11).

Atopische dermatitis

De veiligheid en werkzaamheid van 15 mg en 30 mg upadacitinib eenmaal daags werden beoordeeld in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter fase 3-onderzoeken (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 en AD UP) met in totaal 2782 patiënten (12 jaar en ouder). Upadacitinib werd beoordeeld bij 542 (344 in de primaire analyse) jongeren en 2240 volwassen patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis (AD) die onvoldoende onder controle was met topische medicatie. Bij baseline moesten patiënten aan alle volgende criteria voldoen: een Investigator's Global Assessment (vIGA-AD)-score ≥ 3 in de algehele beoordeling van AD (erytheem, induratie/papels en verlies van wondvocht/korstvorming) op een schaal met oplopende ernst van 0 tot 4, een Eczema Area and Severity Index (EASI)-score ≥ 16 (samengestelde score die de mate en ernst van erytheem, oedeem/papels, excoriatie en lichenificatie beoordeelt voor 4 verschillende lichaamsoppervlakken), een minimaal betrokken lichaamsoppervlak (body surface area; BSA) ≥ 10%, en een gemiddelde weekscore op de Worst Pruritus NRS van ≥ 4.

In alle drie de onderzoeken kregen patiënten upadacitinib eenmaal daags in een dosis van 15 mg, 30 mg of overeenkomende placebo gedurende 16 weken. In het AD UP-onderzoek werden patiënten gelijktijdig behandeld met topische corticosteroïden (TCS). Na afronding van de dubbelblinde periode gingen patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar upadacitinib door met dezelfde dosis tot week 260. Patiënten in de groep die placebo kreeg werden opnieuw gerandomiseerd in een 1:1-verhouding naar 15 mg of 30 mg upadacitinib tot aan week 260.

Kenmerken bij baseline

Bij de onderzoeken met monotherapie (MEASURE UP 1 en 2) had 50,0% van de patiënten bij baseline een vIGA-AD-score van 3 (matig) en had 50,0% van de patiënten bij baseline een vIGA-AD-score van 4 (ernstig). De gemiddelde EASI-score bij baseline was 29,3 en de gemiddelde weekscore op de Worst Pruritus NRS bij baseline was 7,3. Bij de onderzoeken met gelijktijdige TCS (AD UP) had 47,1% van de patiënten bij baseline een vIGA-AD-score van 3 (matig) en had 52,9% van de patiënten bij baseline een vIGA-AD-score van 4 (ernstig). De gemiddelde EASI-score bij baseline was 29,7 en de gemiddelde weekscore op de Worst Pruritus NRS bij baseline was 7,2.

Klinische respons

Onderzoeken met monotherapie (MEASURE UP 1 en MEASURE UP 2) en gelijktijdige TCS (AD UP)

Een significant groter aandeel van de patiënten die werden behandeld met 15 mg of 30 mg upadacitinib bereikten in week 16 vIGA-AD 0 of 1, EASI 75, of een verbetering van ≥ 4 punten op de Worst Pruritus NRS vergeleken met placebo. Snelle verbeteringen van de huid en jeuk werden ook bereikt (zie tabel 13).

Figuur 1 toont het aandeel patiënten dat respectievelijk een EASI 75‑respons en een gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van baseline in de score op de Worst Pruritus NRS bereikte tot week 16 in MEASURE UP 1 en 2.

Tabel 13 Werkzaamheidsresultaten van upadacitinib

Figuur 1 Aandeel van patiënten dat een EASI 75-respons bereikt en gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van baseline in de score op de Worst Pruritus NRS in MEASURE UP 1 en MEASURE UP 2

*: p < 0,001 vs. placebo, multipliciteit niet gecontroleerd
**: statistisch significant vs. placebo met p < 0,001

Behandeleffecten in subgroepen (gewicht, leeftijd, geslacht, ras en eerdere systemische behandeling met immunosuppressiva) kwamen overeen met de resultaten in de algehele onderzoekspopulatie.

Resultaten in week 16 bleven aanhouden tot en met week 52 bij patiënten die werden behandeld met 15 mg of 30 mg upadacitinib.

Kwaliteit van leven/door patiënt gerapporteerde uitkomsten

Tabel 14 Door patiënt gerapporteerde uitkomsten van upadacitinib in week 16

Colitis ulcerosa

De werkzaamheid en veiligheid van upadacitinib werden geëvalueerd in drie dubbelblinde, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoeken in meerdere centra: twee replicatieonderzoeken naar inductie, UC‑1 (U‑ACHIEVE Induction) en UC‑2 (U‑ACCOMPLISH), en één onderhoudsonderzoek UC‑3 (U‑ACHIEVE Maintenance). Bovendien werden de veiligheid en werkzaamheid van upadacitinib beoordeeld in een langetermijn-verlengingsonderzoek, UC‑4 (U‑ACTIVATE).

De ziekteactiviteit werd gedefinieerd als de aangepaste Mayo-score (aMS, Mayo-scoresysteem met uitzondering van de globale beoordeling van de arts). Dit scoresysteem loopt van 0 tot 9 en heeft drie subscores die van 0 (normaal) tot 3 (meest ernstig) gaan: een subscore voor stoelgangfrequentie (SFS), een subscore voor rectale bloeding (RBS) en een centraal beoordeelde subscore voor endoscopie (ES).

Inductieonderzoeken (UC‑1 en UC‑2)

In UC‑1 en UC‑2 werden 988 patiënten (respectievelijk 473 en 515 patiënten) gerandomiseerd naar eenmaal daags 45 mg upadacitinib of een placebo gedurende 8 weken met een behandelingstoewijzingsratio van 2:1 en opgenomen in de werkzaamheidsanalyse. Alle geïncludeerde patiënten hadden matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa, gedefinieerd als een aMS van 5 tot 9 met een ES van 2 of 3, en bij wie een eerdere conventionele behandeling en/of behandeling met een biological had gefaald, onder andere vanwege onvoldoende respons of verlies van respons of vanwege het niet verdragen van een dergelijke behandeling. Bij respectievelijk 52% (246/473) en 51% (262/515) van de patiënten had minimaal één eerdere behandeling met een biological (eerder falen met biological) gefaald. Bij respectievelijk 48% (227/473) en 49% (253/515) van de patiënten had een eerdere behandeling met conventionele therapie anders dan biologicals (zonder eerder falen met biological) gefaald.

Bij baseline in UC‑1 en UC‑2 kreeg respectievelijk 39% en 37% van de patiënten corticosteroïden, kreeg respectievelijk 1,1% en 0,6% van de patiënten methotrexaat en kreeg respectievelijk 68% en 69% van de patiënten aminosalicylaten. Tijdens de onderzoeken was een gelijktijdig gebruik van thiopurine niet toegestaan. De ziekteactiviteit was matig (aMS ≥ 5, ≤ 7) bij respectievelijk 61% en 60% van de patiënten en ernstig (aMS > 7) bij respectievelijk 39% en 40% van de patiënten.

Het primaire eindpunt was klinische remissie volgens aMS in week 8. In tabel 15 worden de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten weergegeven, waaronder klinische respons, mucosale heling, histologisch-endoscopische mucosale heling en diepe mucosale heling.

Tabel 15 Aandeel patiënten dat voldoet aan de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten voor de werkzaamheid in week 8 in inductieonderzoek UC-1 en UC-2

Ziekteactiviteit en -symptomen

De partiële aangepaste Mayo-score (paMS) is samengesteld uit SFS en RBS. Een symptomatische respons volgens paMS wordt gedefinieerd als een afname van ≥ 1 punt en ≥ 30% ten opzichte van baseline en een afname in RBS ≥ 1 of een absolute RBS ≤ 1. Statistisch significante verbetering ten opzichte van placebo volgens paMS werd in week 2 gezien (UC-1: 60,1% vs. 27,3% en UC-2: 63,3% vs. 25,9%).

Verlengde inductie

Een totaal van 125 patiënten in UC‑1 en UC‑2, dat geen klinische respons na een behandeling van 8 weken met eenmaal daags 45 mg upadacitinib bereikte, werd opgenomen in een verlengde, open-label inductieperiode van 8 weken. Na een behandeling van nog eens 8 weken (in totaal 16 weken behandeling) met 45 mg upadacitinib eenmaal daags bereikte 48,3% van de patiënten een klinische respons volgens aMS. Van de patiënten die een respons vertoonden op de behandeling van 16 weken met 45 mg upadacitinib eenmaal daags, behield respectievelijk 35,7% en 66,7% van de patiënten een klinische respons volgens aMS en bereikte respectievelijk 19,0% en 33,3% van de patiënten klinische remissie volgens aMS in week 52 bij een onderhoudsbehandeling van eenmaal daags 15 mg respectievelijk 30 mg upadacitinib.

Onderhoudsonderzoek (UC-3)

De werkzaamheidsanalyse voor UC-3 werd geëvalueerd bij 451 patiënten die een klinische respons volgens aMS bereikten met een inductiebehandeling van 8 weken met eenmaal daags 45 mg upadacitinib. De patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling van eenmaal daags 15 mg upadacitinib, 30 mg upadacitinib of placebo, gedurende 52 weken.

Het primaire eindpunt was klinische remissie volgens aMS in week 52. In tabel 16 worden de belangrijkste secundaire eindpunten weergegeven, waaronder behoud van klinische remissie, corticosteroïdvrije klinische remissie, mucosale heling, histologisch-endoscopische mucosale heling en diepe mucosale heling.

Tabel 16 Aandeel patiënten dat voldoet aan de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten voor de werkzaamheid in week 52 in onderhoudsonderzoek UC‑3

Ziektesymptomen

Symptomatische remissie volgens paMS, gedefinieerd als SFS ≤ 1 en RBS=0, werd in de loop van de tijd tot aan week 52 bij meer patiënten in de groepen met eenmaal daags 15 mg of 30 mg upadacitinib bereikt dan bij patiënten in de placebogroep (figuur 2).

Figuur 2 Aandeel patiënten met symptomatische remissie volgens de partiële, aangepaste Mayo-score als functie van de tijd in onderhoudsonderzoek UC‑3

Endoscopische beoordeling

Endoscopische remissie (normalisatie van het endoscopische uiterlijk van de mucosa) werd gedefinieerd als een ES van 0. Van de patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 45 mg upadacitinib, bereikte een significant groter aandeel in week 8 endoscopische remissie dan van de patiënten die een placebo kregen (UC‑1: 13,7% versus 1,3%; UC‑2: 18,2% versus 1,7%). Van de patiënten in UC-3 die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg of eenmaal daags 30 mg upadacitinib, bereikte een significant groter percentage endoscopische remissie in week 52 dan van de patiënten die een placebo kregen (24,2% en 25,9% versus 5,6%). Onder de patiënten die aan het eind van de inductie mucosale heling hadden bereikt, werd bij een significant groter percentage van de patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg of eenmaal daags 30 mg upadacitinib, behoud van de mucosale heling (ES ≤ 1 zonder verhoogde bloedingsneiging) in week 52 waargenomen dan bij de patiënten die een placebo kregen (61,6% en 69,5% versus 19,2%).

Kwaliteit van leven

De patiënten die werden behandeld met upadacitinib, vertoonden een significant grotere en klinisch meer betekenisvolle verbetering in aan de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven dan de patiënten die een placebo kregen. Dit werd gemeten aan de hand van de totale score op de IBDQ-vragenlijst (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) en verbeteringen werden in alle vier domeinscores waargenomen: systemische symptomen (waaronder vermoeidheid), sociaal functioneren, emotioneel functioneren en gastro-intestinale symptomen (waaronder buikpijn en verhoogde aandrang tot ontlasten). De veranderingen in totale IBDQ-score in week 8 ten opzichte van baseline waren voor patiënten die eenmaal daags 45 mg upadacitinib kregen en patiënten die een placebo kregen, respectievelijk 55,3 en 21,7 in UC‑1 en respectievelijk 52,2 en 21,1 in UC‑2. De veranderingen in IBDQ-score in week 52 ten opzichte van baseline waren 49,2, 58,9 en 17,9 voor respectievelijk patiënten die eenmaal daags 15 mg upadacitinib, eenmaal daags 30 mg upadacitinib en een placebo kregen.

Langetermijn-verlengingsonderzoek (UC-4)

Patiënten in UC-3 die na 1 jaar klinische remissie volgens aMS bereikten, kwamen in aanmerking om door te gaan met dezelfde dosis in het verlengingsonderzoek (UC-4). Bij aanvang van UC-4 waren er 96 en 146 patiënten in klinische remissie en 49 en 82 patiënten in endoscopische remissie met respectievelijk 15 mg en 30 mg upadacitinib. Deze populatie overlapt gedeeltelijk, maar niet volledig, met de populatie weergegeven in de bovenstaande tabel, waarin het percentage patiënten wordt weergegeven dat voldoet aan de eindpunten in week 52 in het onderhoudsonderzoek UC-3. Van de patiënten die na 1 jaar in UC-3 remissie bereikten volgens aMS en van wie gegevens na 96 weken beschikbaar waren, behielden 55/70 (78,6%) en 75/89 (84,3%) een klinische remissie en behielden 22/34 (64,7%) en 40/54 (74,1%) een endoscopische remissie na 96 weken aanvullende behandeling met respectievelijk 15 mg en 30 mg upadacitinib.

Bij patiënten die na voltooiing van UC-3 (1 jaar) aan het vervolgonderzoek deelnamen en van wie 96 weken gegevens beschikbaar waren, bleven de verbeteringen in de IBDQ-totaalscores en in de IBDQ-domeinscores behouden tot en met week 96 van UC-4.

Het veiligheidsprofiel van upadacitinib bij langdurige behandeling was consistent met dat in de placebogecontroleerde periode.

Ziekte van Crohn

De werkzaamheid en veiligheid van upadacitinib werden geëvalueerd in drie dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3‑onderzoeken in meerdere centra: twee inductieonderzoeken, CD‑1 (U‑EXCEED) en CD‑2 (U‑EXCEL), gevolgd door een langetermijnvervolgonderzoek met onderhoudsbehandeling gedurende 52 weken, CD‑3 (U‑ENDURE). De coprimaire eindpunten waren klinische remissie en endoscopische respons in week 12 voor CD‑1 en CD‑2, en in week 52 voor CD‑3.

Geïncludeerde patiënten waren 18 tot 75 jaar oud met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (Crohn’s disease, CD), gedefinieerd als een gemiddelde dagelijkse zeer dunne of vloeibare stoelgangfrequentie (SF) van ≥ 4 en/of gemiddelde dagelijkse buikpijnscore (abdominal pain score, APS) van ≥ 2 en een centraal beoordeelde Simple Endoscopic Score for CD (SES‑CD) van ≥ 6, of ≥ 4 voor geïsoleerde ileusaandoening, waarbij de vernauwde component werd uitgesloten. Patiënten met symptomatische darmstricturen werden uitgesloten van deelname aan de CD‑onderzoeken.

Inductieonderzoeken (CD‑1 en CD‑2)

In CD‑1 en CD‑2 werden 1021 patiënten (respectievelijk 495 en 526 patiënten) gerandomiseerd naar eenmaal daags 45 mg upadacitinib of een placebo gedurende 12 weken met een behandelingstoewijzingsratio van 2:1.

In CD‑1 hadden alle patiënten een onvoldoende respons of konden zij minimaal één behandeling met een biological niet verdragen (eerder falen met biological). Van deze patiënten had 61% (301/495) een onvoldoende respons of konden zij minimaal twee behandelingen met een biological niet verdragen.

In CD‑2 had 45% van de patiënten (239/526) een onvoldoende respons of konden zij minimaal één behandeling met een biological niet verdragen (eerder falen met biological) en had 55% (287/526) een onvoldoende respons of konden zij behandeling met conventionele therapie anders dan biologicals niet verdragen (zonder eerder falen met biological).

Bij baseline in CD‑1 en CD‑2 kreeg respectievelijk 34% en 36% van de patiënten corticosteroïden, kreeg respectievelijk 7% en 3% van de patiënten immunomodulatoren en kreeg respectievelijk 15% en 25% van de patiënten aminosalicylaten.

In beide onderzoeken begonnen patiënten die bij baseline corticosteroïden kregen, vanaf week 4 de behandeling ervan af te bouwen.

Beide onderzoeken omvatten een verlenging van de behandelingsperiode met 12 weken met 30 mg upadacitinib eenmaal daags voor patiënten die 45 mg upadacitinib eenmaal daags kregen en in week 12 geen klinische respons bereikten volgens SF/APS (daling van ≥ 30% voor gemiddelde dagelijkse zeer dunne of vloeibare SF en/of daling van ≥ 30% voor gemiddelde dagelijkse APS en geen van beide hoger dan bij baseline).

Klinische ziekteactiviteit en ‑symptomen

Van de patiënten in CD‑1 en CD‑2 die werden behandeld met 45 mg upadacitinib, bereikte een significant groter aandeel in week 12 het coprimaire eindpunt van klinische remissie dan van de patiënten die een placebo kregen (tabel 17). De tijd tot intreden van de werkzaamheid was kort en werd al in week 2 bereikt (tabel 17).

In vergelijking met patiënten die placebo kregen, hadden patiënten die 45 mg upadacitinib kregen in beide onderzoeken een significant grotere verbetering van vermoeidheid ten opzichte van baseline, zoals gemeten met de FACIT‑F‑score in week 12.

Endoscopische beoordeling

Van de patiënten in CD‑1 en CD‑2 die werden behandeld met 45 mg upadacitinib, bereikte een significant groter aandeel in week 12 het coprimaire eindpunt van endoscopische respons dan van de patiënten die een placebo kregen (tabel 17). Van de patiënten in CD‑1 en CD‑2 die werden behandeld met 45 mg upadacitinib, bereikte een groter aandeel SES‑CD 0‑2 (respectievelijk 14% en 19%) dan van de patiënten die een placebo kregen (respectievelijk 0% en 5%).

Tabel 17 Aandeel patiënten dat voldoet aan de primaire en aanvullende eindpunten voor de werkzaamheid in inductieonderzoek CD‑1 en CD‑2

Onderhoudsonderzoek (CD‑3)

De werkzaamheidsanalyse voor CD‑3 werd geëvalueerd bij 502 patiënten die volgens SF/APS een klinische respons bereikten met een inductiebehandeling van 12 weken met eenmaal daags 45 mg upadacitinib. De patiënten werden opnieuw gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling van eenmaal daags 15 mg upadacitinib, 30 mg upadacitinib of placebo, gedurende 52 weken.

Klinische ziekteactiviteit en ‑symptomen

Een significant groter aandeel patiënten die werden behandeld met 15 mg en 30 mg upadacitinib, bereikte het coprimaire eindpunt van klinische remissie in week 52 dan met een placebo (figuur 3, tabel 18).

                         Figuur 3 Aandeel patiënten dat klinische remissie bereikt in onderhoudsonderzoek CD‑3
                         In vergelijking met patiënten die placebo kregen, hadden patiënten die 30 mg upadacitinib kregen, een significant grotere verbetering van vermoeidheid ten opzichte van baseline, zoals gemeten met de FACIT‑F‑score in week 52.
                          
Tabel 18 Aandeel patiënten dat voldoet aan de primaire en aanvullende eindpunten voor de werkzaamheid in week 52 in onderhoudsonderzoek CD‑3

Patiënten die in CD‑1 en CD‑2 in week 12 volgens SF/APS geen klinische respons hadden op inductie met upadacitinib (122 patiënten), kregen 30 mg upadacitinib eenmaal daags gedurende nog eens 12 weken. Van deze patiënten bereikte 53% klinische respons in week 24. Van de patiënten die reageerden op de verlengde behandelingsperiode en die de onderhoudsbehandeling met 30 mg upadacitinib bleven krijgen, bereikte 25% klinische remissie en 22% endoscopische respons in week 52.

Endoscopische beoordeling

In CD‑3 bereikte een significant groter aandeel patiënten die werden behandeld met 15 mg en 30 mg upadacitinib het coprimaire eindpunt van endoscopische respons in week 52 dan de patiënten die een placebo kregen (tabel 18). Naast de in tabel 18 beschreven endoscopische eindpunten bereikte een groter aandeel patiënten die werden behandeld met 15 mg en 30 mg upadacitinib (respectievelijk 11% en 21%) dan de patiënten die een placebo kregen (3%), SES‑CD 0‑2 in week 52. Corticosteroïdvrije endoscopische remissie bij patiënten die steroïden kregen bij baseline, werd in week 52 bereikt bij een groter aandeel patiënten die werden behandeld met 15 mg en 30 mg upadacitinib (respectievelijk 17% en 25%) dan de patiënten die een placebo kregen (3%).

Verdwijnen van extra‑intestinale manifestaties

Verdwijnen van extra‑intestinale manifestaties werd in week 52 waargenomen bij een groter aandeel patiënten die werden behandeld met 15 mg upadacitinib (25%) en een significant groter aandeel patiënten die werden behandeld met 30 mg upadacitinib (36%) dan de patiënten die een placebo kregen (15%).

Rescuebehandeling

In CD‑3 kwamen patiënten die een onvoldoende respons of geen respons meer vertoonden tijdens een onderhoudsbehandeling in aanmerking voor een rescuebehandeling met 30 mg upadacitinib. Van de patiënten die werden gerandomiseerd naar de groep van 15 mg upadacitinib en die rescuebehandeling met 30 mg upadacitinib kregen gedurende ten minste 12 weken, bereikte 84% (76/90) klinische respons volgens SF/APS en bereikte 48% (43/90) klinische remissie 12 weken na het starten van de rescuebehandeling.

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

De patiënten die werden behandeld met upadacitinib, vertoonden een grotere verbetering in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven ('health-related quality of life’, HRQOL), gemeten aan de hand van de totale ‘Inflammatory Bowel Disease Questionnaire' (IBDQ)‑score, dan de patiënten die een placebo kregen. Verbeteringen werden in alle 4 domeinscores waargenomen: systemische symptomen (waaronder vermoeidheid) en darmsymptomen (waaronder buikpijn en verhoogde aandrang tot ontlasten), evenals sociaal functioneren en emotioneel functioneren. De veranderingen in totale IBDQ‑score in week 12 ten opzichte van baseline met 45 mg upadacitinib eenmaal daags in vergelijking met placebo waren respectievelijk 46,0 en 21,6 in CD‑1 en respectievelijk 46,3 en 24,4 in CD‑2. De veranderingen in totale IBDQ‑score in week 52 ten opzichte van baseline waren 59,3, 64,5 en 46,4 bij patiënten die respectievelijk eenmaal daags 15 mg upadacitinib, eenmaal daags 30 mg upadacitinib en een placebo kregen.

Pediatrische patiënten

In totaal werden 542 adolescenten van 12 tot en met 17 jaar met matige tot ernstige atopische dermatitis gerandomiseerd in de drie wereldwijde fase 3‑onderzoeken, waarvan er 344 werden geëvalueerd voor de primaire analyse. Adolescenten in de primaire analyse werden gerandomiseerd om ofwel 15 mg (N = 114) of 30 mg (N = 114) upadacitinib of overeenkomend placebo (N = 116) te ontvangen, als monotherapie of in combinatie met topische corticosteroïden. De werkzaamheid kwam overeen bij adolescenten en volwassenen. Het veiligheidsprofiel bij adolescenten was over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassenen, met dosisafhankelijke toenames van sommige bijwerkingen, waaronder neutropenie en herpes zoster. Bij beide doseringen was de frequentie van neutropenie licht verhoogd bij adolescenten in vergelijking met volwassenen. Bij beide doseringen was de frequentie van herpes zoster hoger bij volwassenen vergeleken met adolescenten.

Tabel 19 Werkzaamheidsresultaten van upadacitinib bij adolescenten in week 16

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met RINVOQ in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met chronische idiopathische artritis (inclusief reumatoïde artritis, artritis psoriatica, spondyloartritis en juveniele idiopathische artritis), atopische dermatitis, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

De plasmablootstelling aan upadacitinib is evenredig met de dosis over het therapeutische dosisbereik. Steady‑state plasmaconcentraties worden binnen 4 dagen bereikt met minimale ophoping na meerdere eenmaal-daagse toedieningen.

Absorptie

Na orale toediening van een upadacitinibformulering met verlengde afgifte werd upadacitinib geabsorbeerd met een mediane T_max van 2 tot 4 uur. Gelijktijdige inname van upadacitinib met een vetrijke maaltijd had geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan upadacitinib (toename in AUC met 29% en C_max met 39% tot 60%). In klinische onderzoeken werd upadacitinib toegediend zonder inachtneming van maaltijden (zie rubriek 4.2). In vitro is upadacitinib een substraat voor de effluxtransporters P-gp en BCRP.

Distributie

Upadacitinib wordt voor 52% gebonden aan plasma-eiwitten. Upadacitinib verdeelt zich gelijkelijk tussen plasma en bloedcelcomponenten, zoals aangegeven door de bloed-plasmaratio van 1,0.

Metabolisme

De omzetting van upadacitinib wordt gemedieerd door CYP3A4 met een potentiële kleine bijdrage van CYP2D6. De farmacologische activiteit van upadacitinib wordt toegeschreven aan het oorspronkelijke molecuul. In een humaan radioactief gelabeld onderzoek was onveranderde upadacitinib verantwoordelijk voor 79% van de totale radioactiviteit in plasma terwijl de hoofdmetaboliet (product van mono-oxidatie gevolgd door glucuronidatie) verantwoordelijk was voor 13% van de totale plasmaradioactiviteit. Er zijn geen actieve metabolieten geïdentificeerd voor upadacitinib.

Eliminatie

Na toediening van één dosis [¹⁴C]-upadacitinib oplossing met onmiddellijke afgifte, werd upadacitinib hoofdzakelijk geëlimineerd als de onveranderde oorspronkelijke stof in de urine (24%) en feces (38%). Ongeveer 34% van de upadacitinibdosis werd uitgescheiden als metabolieten. De gemiddelde terminale halfwaardetijd van upadacitinib varieerde van 9 tot 14 uur.

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

De AUC van upadacitinib was 18%, 33% en 44% hoger bij patiënten met respectievelijk lichte (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 60 tot 89 ml/min/1,73 m²), matige (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 30 tot 59 ml/min/1,73 m²) en ernstige (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid 15 tot 29 ml/min/1,73 m²) nierfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. De C_max van upadacitinib was vergelijkbaar bij patiënten met een normale en verminderde nierfunctie. Een lichte of matige nierfunctiestoornis had geen klinisch relevant effect op blootstelling aan upadacitinib (zie rubriek 4.2).

Leverfunctiestoornis

Lichte (Child‑Pugh A) en matige (Child‑Pugh B) leverfunctiestoornis hadden geen klinisch relevant effect op de blootstelling aan upadacitinib. De AUC van upadacitinib was 28% en 24% hoger bij patiënten met respectievelijk lichte en matige leverfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. De C_max van upadacitinib was onveranderd bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis en 43% hoger bij patiënten met matige leverfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Upadacitinib werd niet bestudeerd bij patiënten met ernstige (Child‑Pugh C) leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van upadacitinib is nog niet geëvalueerd bij pediatrische patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2).

De farmacokinetiek en steady‑stateconcentraties van upadacitinib zijn vergelijkbaar bij volwassenen en adolescenten van 12 tot en met 17 jaar met atopische dermatitis. De dosering bij jongeren van 30 kg tot < 40 kg werd bepaald door middel van populatiefarmacokinetische modellering en simulatie. Er zijn geen gegevens beschikbaar van klinische blootstelling bij adolescenten < 40 kg.

De farmacokinetiek van upadacitinib bij pediatrische patiënten (< 12 jaar) met atopische dermatitis is niet bepaald.

Intrinsieke factoren

Leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, ras en etniciteit hadden geen klinisch betekenisvol effect op de blootstelling aan upadacitinib. De farmacokinetiek van upadacitinib is consistent voor patiënten met reumatoïde artritis, artritis psoriatica, axiale spondyloartritis, reuscelarteriitis, atopische dermatitis, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie.

Upadacitinib was, bij blootstellingen (gebaseerd op AUC) van ongeveer 4 en 10 keer de klinische dosis van 15 mg, 2 en 5 keer de klinische dosis van 30 mg, en 1,7 en 4 keer de klinische dosis van 45 mg aan respectievelijk mannelijke en vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten, niet carcinogeen in een 2‑jarig carcinogeniciteitsonderzoek met Sprague-Dawley-ratten. Upadacitinib was niet carcinogeen in een carcinogeniciteitsonderzoek van 26 weken met CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-transgene muizen.

Upadacitinib was niet mutageen of genotoxisch op basis van de resultaten van in-vitro- en in-vivo-tests voor genmutaties en chromosomale afwijkingen.

Upadacitinib had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten bij blootstellingen tot ongeveer 17 en 34 keer de maximaal aanbevolen humane dosis (MRHD) van 45 mg bij respectievelijk mannetjes en vrouwtjes, op een AUC‑basis in een onderzoek naar de vruchtbaarheid en de vroeg-embryonale ontwikkeling. Dosisgerelateerde toenames in de foetale resorpties geassocieerd met verlies na implantatie in dit onderzoek naar de vruchtbaarheid bij ratten werden toegeschreven aan de ontwikkelings-/teratogene effecten van upadacitinib. Bij blootstellingen lager dan klinische blootstellingen (gebaseerd op AUC) werden geen bijwerkingen gezien. Verliezen na implantatie werden gezien bij blootstellingen van 9 keer de klinische blootstelling van de MRHD van 45 mg (gebaseerd op AUC).

In dierlijke embryo-foetale ontwikkelingsstudies, was upadacitinib teratogeen voor zowel ratten als konijnen. Upadacitinib resulteerde in toenames in skeletmisvorming in ratten bij 1,6, 0,8 en 0,6 keer de klinische blootstelling (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk de dosis van 15 mg, 30 mg en 45 mg (MRHD). Een toename in incidentie van cardiovasculaire misvormingen bij konijnen werd gezien bij 15, 7,6 en 6 keer de klinische blootstelling bij respectievelijk de dosis van 15 mg, 30 mg en 45 mg (gebaseerd op AUC).
Na toediening van upadacitinib aan lacterende ratten waren de upadacitinibconcentraties in melk op den duur over het geheel genomen vergelijkbaar met die in plasma, met een ongeveer 30‑voudig hogere blootstelling in de melk in vergelijking met maternaal plasma. Ongeveer 97% van upadacitinibgerelateerd materiaal in de melk was het oorspronkelijke molecuul, upadacitinib.

Inhoud van de tabletten

Microkristallijne cellulose
Hypromellose
Mannitol
Wijnsteenzuur
Siliciumdioxide, colloïdaal watervrij
Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Poly(vinylalcohol)
Macrogol
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172) (alleen de sterkte van 15 mg)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172) (alleen de sterkte van 45 mg)

Niet van toepassing.

RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte
Tabletten met verlengde afgifte in blisters: 2 jaar
Tabletten met verlengde afgifte in flessen: 3 jaar

RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte
Tabletten met verlengde afgifte in blisters: 2 jaar
Tabletten met verlengde afgifte in flessen: 3 jaar

RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte

2 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking of fles ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.

RINVOQ 15 mg, tabletten met verlengde afgifte

Polyvinylchloride/polyethyleen/polychloortrifluoroethyleen - aluminium blisterverpakkingen met kalenderaanduiding in verpakkingen met 28 of 98 tabletten met verlengde afgifte, of multiverpakkingen met 84 (3 verpakkingen met 28) tabletten met verlengde afgifte.

HDPE-flessen met droogmiddel en polypropyleen dop in doos met 30 tabletten met verlengde afgifte.
Verpakkingsgrootte: 1 fles (30 tabletten met verlengde afgifte) of 3 flessen (90 tabletten met verlengde afgifte).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

RINVOQ 30 mg, tabletten met verlengde afgifte

Polyvinylchloride/polyethyleen/polychloortrifluorethyleen - aluminium blisterverpakkingen met kalenderaanduiding in verpakkingen met 28 of 98 tabletten met verlengde afgifte.

HDPE-flessen met droogmiddel en polypropyleen dop in doos met 30 tabletten met verlengde afgifte.
Verpakkingsgrootte: 1 fles (30 tabletten met verlengde afgifte) of 3 flessen (90 tabletten met verlengde afgifte).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

RINVOQ 45 mg, tabletten met verlengde afgifte

Polyvinylchloride/polyethyleen/polychloortrifluorethyleen - aluminium blisterverpakkingen met kalenderaanduiding in verpakkingen met 28 tabletten met verlengde afgifte.

HDPE-flessen met droogmiddel en polypropyleen dop in doos met 28 tabletten met verlengde afgifte.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal moet worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 december 2019
Datum van laatste verlenging: 19 september 2024