Voor de behandeling van symptomen van oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen dient een behandeling met HST alleen gestart te worden als deze symptomen de kwaliteit van leven nadelig
beïnvloeden. Er dient periodiek, op zijn minst jaarlijks, een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen van de HST gemaakt te worden en de behandeling dient alleen te worden voortgezet als de voordelen opwegen tegen de nadelen.

Bewijs betreffende de risico’s die geassocieerd worden met HST bij de behandeling van premature menopauze is beperkt. Maar vanwege het lage absolute risico bij jonge vrouwen kan de balans van voor- en nadelen voor deze vrouwen positiever uitpakken dan voor oudere vrouwen.

Medisch onderzoek/follow-up
Voordat met hormonale substitutietherapie wordt gestart of wanneer het gebruik na een onderbreking wordt hervat, dient een volledige persoonlijke en familie-anamnese te worden afgenomen. Lichamelijk onderzoek (inclusief bekken en borst) dient plaats te vinden op geleide van de anamnese, de contraindicaties (rubriek 4.3) en de waarschuwingen (rubriek 4.4). Tijdens de behandeling worden periodieke controles aangeraden, waarvan de frequentie en aard zijn aangepast aan de individuele vrouw. Vrouwen dienen advies te krijgen welke veranderingen aan hun borsten zij bij hun arts of verpleegkundige moeten melden (zie ‘Mammacarcinoom’ hieronder). De onderzoeken met inbegrip van beeldvormende technieken, bijvoorbeeld mammografie, dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met de thans aanvaarde opsporingspraktijken, aangepast aan de individuele klinische behoeften.

Aandoeningen waarbij controle noodzakelijk is
Indien een van de hieronder vermelde aandoeningen aanwezig is, in het verleden aanwezig was en/of
tijdens een zwangerschap of eerdere hormonale behandeling is verergerd, moet de patiënte extra gecontroleerd worden. Men moet er rekening mee houden dat deze aandoeningen opnieuw kunnen optreden of kunnen verergeren tijdens de behandeling met Klimedix, in het bijzonder bij:
               Uterusmyomen of endometriose
               Voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoeningen of de aanwezigheid van risicofactoren (zie verder)
               Risicofactoren voor oestrogeenafhankelijke tumoren, bijv. borstkanker bij eerstegraadserfelijkheid
               Hypertensie
               Leverstoornissen (bijv. leveradenomen)
               Diabetes mellitus met of zonder vasculaire betrokkenheid
               Cholelithiasis
               Migraine of (ernstige) hoofdpijn
               Systemische lupus erythematosus
               Voorgeschiedenis van endometriumhyperplasie (zie verder)
               Epilepsie
               Astma
               Otosclerose

Redenen om de behandeling onmiddellijk te staken
De behandeling dient gestaakt te worden indien een contra-indicatie wordt ontdekt en in de volgende
situaties:
               Geelzucht of verslechtering van de leverfunctie
               Significante stijging van de bloeddruk
               Het voor het eerst optreden van migraine-achtige hoofdpijn
               Zwangerschap

Endometriumhyperplasie en -carcinoom
Langdurig gebruik van oestrogenen zonder toevoeging van progestagenen verhoogt de kans op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom bij vrouwen met een intacte uterus. Het gerapporteerde toegenomen risico op endometriumcarcinoom bij gebruikers van oestrogeenpreparaten varieert van 2 tot 12 maal zo groot in vergelijking met niet-gebruikers, afhankelijk van de behandelingsduur en de oestrogeendosering (zie rubriek 4.8). Na het stoppen van de behandeling blijft het risico tenminste 10 jaar verhoogd.

Het cyclisch combineren van een oestrogeenpreparaat met een progestageen voor tenminste 12 dagen per maand/per 28-daagse cyclus of continu gecombineerde oestrogeen-progestageen behandeling bij vrouwen met een uterus beschermt tegen het verhoogde risico dat geassocieerd is met oestrogeenpreparaten.

Doorbraakbloedingen en spotting kunnen gedurende de eerste maanden van de behandeling voorkomen. Indien doorbraakbloedingen of spotting pas na geruime tijd van behandelen optreden, of aanhouden na het beëindigen van de behandeling, dan is nader onderzoek geïndiceerd. Dit onderzoek kan inhouden dat een endometriumbiopt moet worden genomen om een maligniteit uit te kunnen sluiten.

Mammacarcinoom
Uitkomsten van klinisch onderzoek wijzen op een verhoogd risico op mammacarcinoom bij vrouwen die HST met een oestrogeen-progestageencombinatie of HST met alleen oestrogeen gebruiken. Dit risico is afhankelijk van de duur van het gebruik.

Het gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoek Women's Health Initiative Study (WHI) en een meta-analyse van prospectieve epidemiologische onderzoeken wijzen consistent op een verhoogd risico op mammacarcinoom bij vrouwen die HST met een oestrogeen-progestageencombinatie gebruiken. Dit verhoogde risico treedt op na ongeveer 3 (1-4) jaar gebruik (zie rubriek 4.8). Resultaten van een grote meta-analyse laten zien dat na het stoppen van de HST het extra risico afneemt. De tijd die nodig is voordat het extra risico weer is verdwenen hangt af van de duur van het HST gebruik. Wanneer HST langer dan 5 jaar werd gebruikt, kan het extra risico 10 jaar of langer aanhouden.

Door de behandeling met HST, in het bijzonder door de gecombineerde oestrogeenprogestageenbehandeling, neemt de dichtheid van de mammografische afbeeldingen toe, hetgeen nadelig kan zijn voor de radiologische detectie van borstkanker.

Ovariumcarcinoom
Ovariumcarcinoom is veel zeldzamer dan mammacarcinoom.
Epidemiologische gegevens van een grote meta-analyse wijzen op een licht verhoogd risico bij vrouwen die een HST met alleen oestrogeen of een combinatie van oestrogeen en progestageen innemen. Dat wordt duidelijk binnen 5 jaar gebruik en vermindert mettertijd na stopzetting van de HST.
Sommige andere studies, zoals de WHI-studie, wijzen erop dat het gebruik van gecombineerde HST
gepaard kan gaan met eenzelfde of een iets kleiner risico (zie rubriek 4.8).

Veneuze trombo-embolie (VTE)
Hormoonsuppletietherapie is geassocieerd met een 1,3 tot 3 maal hoger risico op het ontstaan van een
veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen op diepe veneuze trombose of longembolie. De kans hierop is groter tijdens het eerste jaar van HST-behandeling dan hierna (zie rubriek 4.8).

Algemeen erkende risicofactoren voor het optreden van VTE zijn het gebruik van oestrogenen, een hogere leeftijd, een grote chirurgische ingreep, een positieve familieanamnese, obesitas (BMI > 30 kg/m²), zwangerschap/periode postpartum, systemische lupus erythematosus (SLE) en kanker. Er is geen consensus inzake de mogelijke rol van varicose bij VTE.

Patiënten met bekende trombofilie hebben een verhoogde kans op VTE en HST zou dit risico nog verder kunnen verhogen. HST is derhalve gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.3).

Zoals bij alle post-operatieve patiënten dienen profylactische maatregelen te worden overwogen om VTE na chirurgie te voorkomen. Wanneer na electieve chirurgie langdurige immobilisatie volgt, wordt aanbevolen om de HST 4 tot 6 weken vóór de ingreep te onderbreken. De behandeling moet niet worden hervat alvorens de vrouw volledig is gemobiliseerd.

Vrouwen zonder een voorgeschiedenis van VTE, maar met een eerstegraads familielid met een geschiedenis van trombose op jonge leeftijd, zouden een screening aangeboden kunnen krijgen na een
zorgvuldige voorlichting met betrekking tot de beperkingen van een dergelijke screening (slechts een deel van de trombofiele aandoeningen wordt bij een screening geïdentificeerd). Als er een trombofiele
aandoening is geïdentificeerd die zich onderscheidt van trombose bij familieleden of als de aandoening "ernstig" is (bijv. antitrombine-, proteïne S- of proteïne C-deficiënties of een combinatie van aandoeningen), is HST gecontra-indiceerd.

Bij vrouwen die reeds met antistollingstherapie behandeld worden, dient een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen van de behandeling gemaakt te worden.

Indien een VTE optreedt tijdens de behandeling, moet de inname worden gestopt. De patiënten moeten worden geïnformeerd dat zij direct contact dienen op te nemen met hun arts in geval potentieel trombo-embolische symptomen optreden (bijvoorbeeld pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn op de borst, kortademigheid).

Coronaire hartziekten (CAD)
Uit gerandomiseerde gecontroleerde studies is geen bewijs naar voren gekomen van een beschermend
effect tegen myocardinfarct bij vrouwen met of zonder bestaande coronaire hartziekten die een combinatie van oestrogeen-progestageen of alleen oestrogeen kregen.
Het relatieve risico op coronaire hartziekten gedurende gecombineerde oestrogeen-progestageen HST is licht verhoogd. Aangezien het absolute risico op coronaire vaatziekten in de uitgangssituatie sterk leeftijdsafhankelijk is, is het aantal extra gevallen van coronaire vaatziekten ten gevolge van oestrogeen-progestageengebruik erg laag in gezonde vrouwen die dicht tegen de menopauze aan zitten. Dit aantal zal echter toenemen bij het ouder worden.

Ischemisch cerebrovasculair accident
Gecombineerde oestrogeen-progestageen therapie en oestrogeen monotherapie worden in verband gebracht met een tot 1,5 maal hoger risico op een ischemisch cerebrovasculair accident. Het relatieve risico verandert niet met de leeftijd of met de tijd na de menopauze. Echter, omdat het absolute risico op een cerebrovasculair accident (CVA) in de uitgangssituatie sterk leeftijdsafhankelijk is, zal het algehele risico op een CVA bij vrouwen die HST gebruiken, toenemen met het ouder worden (zie rubriek 4.8).

Overige aandoeningen
Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken. Patiënten met verminderde hart- of nierfunctie dienen derhalve nauwgezet te worden geobserveerd.

Vrouwen met een bestaande hypertriglyceridemie moeten tijdens HST nauwlettend worden gevolgd, omdat in zeldzame gevallen bij vrouwen met deze afwijking de plasmatriglyceriden sterk stegen en tot
pancreatitis hebben geleid.

Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem induceren of verergeren.

Oestrogenen veroorzaken een stijging van het thyroxinebinding globuline (TBG), wat leidt tot een toename van het circulerend schildklierhormoon, gemeten als het eiwitgebonden jodium (PBI, protein
bound iodine), T4 spiegels (kolom of RIA) of T3 spiegels (RIA). De T3-resine opname neemt af ten gevolge van de gestegen TBG spiegels. De vrije T3 en T4 waarden blijven onveranderd. Andere bindingseiwitten kunnen ook verhoogd zijn, zoals het corticoïd bindend globuline (CBG) en het sexhormoon bindend globuline (SHBG), respectievelijk leidend tot stijging van de bloedspiegels van corticosteroïden en geslachtshormonen. Vrije of biologisch actieve hormoonconcentraties blijven onveranderd. Andere plasma-eiwitten kunnen toenemen (angiotensinogeen/reninesubstraat, alpha-1-antitrypsine, ceruloplasmine).

HST verbetert de cognitieve functies niet. Er zijn enige aanwijzingen voor een toegenomen risico op mogelijke dementie bij vrouwen die beginnen met het gebruik van continue combinatie HST of enkel oestrogeen HST op een leeftijd van boven de 65 jaar.

Het progestageenbestanddeel in Klimedix is een aldosteronantagonist met lichte kaliumsparende eigenschappen. In het algemeen wordt geen stijging van de kaliumserumspiegel verwacht. In een klinische studie echter, steeg bij sommige patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie de kaliumserumspiegel licht, maar niet significant tijdens drospirenon-inname en gelijktijdig gebruik van
kaliumsparende medicatie (zoals ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of NSAID’s).
Daarom wordt er aangeraden om tijdens de eerste maand van de behandeling het serumkalium te controleren bij patiënten met nierinsufficiëntie bij wie vóór de behandeling het serumkalium al in het bovenste bereik van de normaalwaarden valt, en met name als zij gelijktijdig kaliumsparende medicatie gebruiken (zie ook rubriek 4.5).

Bij vrouwen met verhoogde bloeddruk kan een daling van de bloeddruk optreden tijdens een behandeling met Klimedix als gevolg van de aldosteron-antagonistactiviteit van drospirenon (zie rubriek 5.1). Klimedix dient niet te worden gebruikt om hypertensie te behandelen. Vrouwen met hypertensie moeten worden behandeld conform de hypertensierichtlijnen.

Soms kan chloasma optreden, vooral bij vrouwen met een geschiedenis van chloasma gravidarum.
Vrouwen met aanleg voor chloasma dienen tijdens het gebruik van hormonale suppletietherapie blootstelling aan zonlicht of ultraviolette straling te vermijden.

ALAT-verhogingen
Tijdens klinische onderzoeken waarin patiënten met een hepatitis C-virus (HCV) infectie werden behandeld met combinatietherapie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met en zonder dasabuvir, kwam een transaminase (ALAT)-verhoging van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva. Daarnaast werden ook transaminase (ALAT)-verhogingen waargenomen bij patiënten behandeld met glecaprevir/pibrentasvir bij vrouwen die ook  ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva. Vrouwen die oestrogeen-bevattende geneesmiddelen gebruikten anders dan ethinylestradiol, zoals oestradiol, hadden een transaminase (ALAT-)waarde die vergelijkbaar was met vrouwen die geen oestrogenen kregen. Echter, door het beperkte aantal vrouwen die deze andere oestrogenen kreeg, is bij gelijktijdige toediening met de combinatietherapie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir en ook met de combinatietherapie glecaprevir/pibrentasvir voorzichtigheid geboden. Zie rubriek 4.5.

Dit geneesmiddel bevat 48,52 mg lactose per tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Opmerking: De bijsluiter van concomitante geneesmiddelen moet worden geraadpleegd om mogelijke
interacties op te sporen:

Farmacodynamische interacties

Tijdens klinische studies met de HCV-combinatietherapie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met en zonder dasabuvir, kwam een transaminase (ALAT-)verhoging van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiolbevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva. Vrouwen die oestrogeenbevattende geneesmiddelen gebruikten anders dan ethinylestradiol, zoals oestradiol, hadden een transaminase (ALAT-)verhoging vergelijkbaar met vrouwen die geen oestrogenen kregen. Echter, door het beperkte aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen kreeg is bij gelijktijdige toediening met de combinatietherapie ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir) en ook met de combinatietherapie glecaprevir/pibrentasvir voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).

Farmacokinetische interacties

Effecten van andere geneesmiddelen op Klimedix

Stoffen die de klaring van geslachtshormonen verhogen (verminderde werkzaamheid door
enzyminductie):
Het metabolisme van oestrogenen en progestagenen kan toegenomen zijn als gevolg van gelijktijdig gebruik van stoffen waarvan bekend is dat zij geneesmiddelen-metaboliserende enzymen induceren, specifiek de cytochroom P450-enzymen, zoals anticonvulsiva (bijv.barbituraten, fenytoïne, primidon, carbamazepine) en middelen tegen infecties (bijv. rifampicine, rifabutine, nevirapine, efavirenz) en mogelijk ook felbamaat, griseofulvine, oxcarbazepine, topiramaat. Hoewel ritonavir en nelfinavir bekend zijn als krachtige remmers, hebben deze juist inducerende eigenschappen wanneer ze gelijktijdig met steroïdehormonen worden gebruikt. (Traditionele) kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, kunnen het metabolisme van oestrogenen en progestagenen induceren.

Klinisch kan een toegenomen metabolisme van oestrogenen en progestagenen leiden tot een vermindering van de werkzaamheid en veranderingen van het uteriene bloedingspatroon.
Enzyminductie kan al worden waargenomen na enkele dagen behandeling. Maximale enzyminductie wordt doorgaans gezien na enkele weken. Na stopzetting van het geneesmiddel kan de enzyminductie nog ongeveer 4 weken aanhouden.

Stoffen met variabele effecten op de klaring van geslachtshormonen:
Bij gelijktijdige toediening met geslachtshormonen kunnen veel combinaties van hiv-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers met inbegrip van combinaties met HCV-remmers de plasmaconcentraties van oestrogenen of progestagenen verhogen of verlagen. Het netto-effect van die veranderingen kan in sommige gevallen klinisch relevant zijn.
Daarom moet de bijsluiter van de concomitante geneesmiddelen tegen hiv/HCV worden geraadpleegd
om mogelijke interacties op te sporen en eventuele daarmee samenhangende aanbevelingen te lezen.

Stoffen die de klaring van geslachtshormonen verlagen (enzymremmers):
Sterke of gematigde CYP3A4-remmers, zoals azool-antischimmelmiddelen (bijv. fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamil, macroliden (bijv. claritromycine, erythromycine), diltiazem en grapefruitsap kunnen de plasmaconcentraties van het oestrogeen, progestageen of van beide verhogen.
In een meervoudige-dosisstudie met een combinatie van drospirenon (3 mg/dag) en estradiol (1,5 mg/dag) verhoogde gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol gedurende 10 dagen de AUC (0-24 uur) van drospirenon 2,30 maal (90% CI: 2,08 - 2,54). Er werd geen verandering waargenomen voor estradiol, hoewel de AUC (0-24 uur) van het minder krachtige metaboliet estron 1,39-voudig toenam (90% CI: 1,27 - 1,52).

Effect van Klimedix op andere geneesmiddelen

Drospirenon is in vitro in staat tot zwakke tot matige inhibitie van de cytochroom P450-enzymen CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4.

Op basis van in-vivo-interactieonderzoek bij vrouwelijke vrijwilligers die omeprazol, simvastatine of midazolam gebruikten als indicatorsubstraat, is een klinisch relevante interactie van drospirenon bij doses van 3 mg met het door het cytochroom P450-enzym geleid metabolisme van andere geneesmiddelen niet te verwachten.

Door gelijktijdig gebruik van Klimedix en NSAID’s of ACE-remmers / angiotensine-II-receptorantagonisten is het onwaarschijnlijk dat het serumkalium zal stijgen. Echter, gelijktijdig gebruik van al deze drie soorten medicatie samen kan een lichte stijging van serumkalium veroorzaken, die duidelijker is bij vrouwen met diabetes.

Bij vrouwen met hypertensie die worden behandeld met Klimedix en anti-hypertensiemiddelen kan een extra daling van de bloeddruk optreden (zie rubriek 4.4).

Van hormoonanticonceptiva die oestrogenen bevatten is aangetoond dat ze de plasmaconcentraties van lamotrigine bij gelijktijdige toediening significant verlagen als gevolg van inductie van lamotrigine-glucuronidatie. Dit kan de aanvalscontrole verminderen. Hoewel de mogelijke interactie tussen hormonale substitutietherapie en lamotrigine niet is onderzocht, wordt verwacht dat een soortgelijke interactie bestaat, die kan leiden tot een vermindering van de aanvalscontrole bij vrouwen die beide geneesmiddelen tegelijk nemen.

Andere vormen van interactie

Laboratoriumtests
Het gebruik van geslachtssteroïden kan de resultaten van bepaalde laboratoriumtests beïnvloeden, zoals biochemische parameters van de lever-, de schildklier-, de bijnier- en de nierfunctie, de plasmaconcentraties van (drager)eiwitten, bijv. sex hormone binding globulin en lipiden-/lipoproteïnefracties, parameters van het koolhydraatmetabolisme en stollings- en fibrinolyseparameters. Over het algemeen blijven de veranderingen binnen de normale spreiding van het laboratorium. Drospirenon verhoogt de plasmarenine activiteit en de plasmaconcentratie van aldosteron als gevolg van zijn lichte anti-mineralocorticoïde werking.

Zwangerschap
Klimedix is niet geïndiceerd voor gebruik tijdens zwangerschap. Indien tijdens behandeling met Klimedix zwangerschap optreedt, dient de behandeling onmiddellijk te worden beëindigd. Met betrekking tot drospirenon zijn geen gegevens van tijdens de zwangerschap blootgestelde vrouwen beschikbaar. Dierstudies hebben toxiciteit met betrekking tot de reproductie aangetoond (zie rubriek 5.3.). Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Tot dusver tonen de resultaten van de meeste epidemiologische studies die relevant zijn voor beoordeling van effecten van onbedoelde foetale blootstelling aan combinaties van oestrogenen met andere progestagenen geen teratogeen of foetotoxisch risico aan.

Borstvoeding
Klimedix is niet geïndiceerd voor gebruik tijdens de lactatieperiode.

Klimedix heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

In klinische onderzoeken met mannelijke vrijwilligers werden doseringen tot 100 mg drospirenon goed verdragen. Op basis van de algemene ervaring met gecombineerde orale anticonceptiva zijn de symptomen die mogelijk kunnen optreden misselijkheid en braken, en bij jonge meisjes en sommige vrouwen een vaginaal bloedverlies. Er zijn geen specifieke antidota en de behandeling dient daarom symptomatisch te zijn.

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en regelaars van het genitaalapparaat,  progestagenen en oestrogenen, combinaties. ATC-code G03FA17.

Estradiol
Klimedix bevat synthetisch 17ß-estradiol, wat chemisch en biologisch identiek is aan endogeen menselijk estradiol. Het vult het oestrogeentekort bij vrouwen in de menopauze aan en verlicht de menopauzale symptomen. Oestrogenen voorkomen het botverlies na de menopauze of na ovariëctomie.

Drospirenon
Drospirenon is een synthetisch progestageen.
Omdat oestrogenen proliferatie van het endometrium stimuleren, zullen zij wanneer er geen progestageen wordt gebruikt, leiden tot een toegenomen risico van endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom. Toevoeging van een progestageen vermindert dit risico, maar kan het niet geheel elimineren bij niet-gehysterectomiseerde vrouwen.
Drospirenon vertoont aldosteronantagonistische activiteit. Hierdoor kan een toename van natrium- en waterexcretie worden waargenomen en een afname van de kaliumexcretie.
In dierstudies vertoont drospirenon geen oestrogene, glucocorticoide of antiglucocorticoide activiteit.

Informatie uit het klinisch onderzoek

Vermindering van symptomen van oestrogeendeficiëntie en bloedingspatronen
Vermindering van de menopauzale symptomen werd tijdens de eerste weken van de behandeling bereikt.
Na 10 - 12 maanden behandeling werd bij 73% van de vrouwen amenorroe gezien. 59% van de vrouwen had tijdens de eerste 3 maanden van gebruik last van doorbraakbloeding en/of spotting en ongeveer 27% na 10 - 12 maanden van gebruik.

Preventie van osteoporose
Oestrogeentekort tijdens de menopauze wordt in verband gebracht met een verhoogde bot-turnover en een afname van de botmassa. Het effect van oestrogenen op de minerale botdichtheid is dosisafhankelijk. De bescherming blijft effectief zolang als de therapie wordt voortgezet. Na beëindigen van de HST is de snelheid waarmee verlies van botmassa optreedt gelijk aan dat bij niet- behandelde vrouwen.
De WHI studie en meta-analyses van andere studies laten zien dat gebruik van HST (oestrogenen of oestrogenen + progestageencombinaties) door voornamelijk gezonde vrouwen leidt tot een reductie van het risico van heup-, wervel- en andere osteoporotische fracturen. HST kan mogelijk ook leiden tot preventie van fracturen bij vrouwen met een lage botdichtheid en/of waarbij osteoporose is vastgesteld, maar de evidentie daarvoor is beperkt.
Na 2 jaar behandelen met Klimedix nam de minerale botdichtheid (BMD) van de heup toe met 3,96 ±
3,15 % (gemiddelde ± standaarddeviatie) bij osteopene vrouwen, en met 2,78 ± 1,89% (gemiddelde ±
SD) bij niet-osteopene patiënten. Het percentage vrouwen bij wie de BMD gelijk bleef of toenam was bij osteopene patiënten 94,4% en 96,4% bij niet-osteopene patiënten.
Klimedix heeft eveneens effect op de BMD van het lumbale gedeelte van de wervelkolom. De toename na 2 jaar was 5,61 ± 3,34 % (gemiddelde ± SD) bij osteopene vrouwen en 4,92 ± 3,02% bij niet-osteopene vrouwen. Het percentage osteopene vrouwen bij wie tijdens de behandeling de BMD in de lumbale zone gelijk bleef of toenam was 100%, terwijl dat percentage 96,4% was bij niet-osteopene vrouwen.

Antimineralocorticoïde werking
Drospirenon heeft aldosteron-antagonistische eigenschappen die kunnen leiden tot een daling van de bloeddruk bij vrouwen met hypertensie. In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek (n=123)
trad bij postmenopauzale vrouwen met hypertensie die 8 weken Klimedix gebruikten, een significante
daling van de systolische/diastolische bloeddruk op (eenmalige meting bij de behandelaar versus baseline -12/-9 mm Hg, gecorrigeerd voor placebo-effect -3/-4 mm Hg; 24-uursregistratie versus baseline -5/-3 mm Hg, gecorrigeerd voor placebo-effect -3/-2 mm Hg).
Klimedix dient niet te worden gebruikt voor het behandelen van hypertensie. Vrouwen met hypertensie moeten worden behandeld conform de hypertensierichtlijnen.

Drospirenon

Absorptie
Na orale toediening wordt drospirenon snel en volledig geabsorbeerd. Na een eenmalige inname wordt een serumpiek van ongeveer 21,9 ng/ml, 1 uur na inname bereikt. Na herhaalde toediening wordt een steady-state concentratie van 35,9 ng/ml, na ongeveer 10 dagen bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid ligt tussen 76 en 85%. De gelijktijdige inname van voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid.

Distributie
Na orale toediening nemen de serumdrospirenonspiegels in twee fasen af, die gekenmerkt worden door een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 35 – 39 uur. Drospirenon wordt gebonden aan serumalbumine en bindt niet aan sekshormoonbindend globuline (SHBG) of corticoïdebindend globuline (CBG). Slechts 3 - 5 % van de totale serumconcentraties van het geneesmiddel zijn aanwezig als vrij steroïde. Het gemiddelde schijnbare distributievolume van drospirenon is 3,7 – 4,2 l/kg.

Biotransformatie
Drospirenon wordt in hoge mate gemetaboliseerd na orale toediening. De belangrijkste metabolieten in plasma zijn de zure vorm van drospirenon, die wordt gevormd door het openen van de lactonring en
het 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfaat, die wordt gevormd door reductie en vervolgens sulfatatie. De twee belangrijkste metabolieten zijn farmacologisch inactief. Drospirenon is ook onderhevig aan oxidatief metabolisme gekatalyseerd door CYP3A4.

Eliminatie
De metabolische klaringssnelheid van drospirenon in het serum is 1,2-1,5 ml/min/kg, waarbij men een
persoonsafhankelijke variabiliteit van ongeveer 25 % ziet. Van drospirenon worden slechts spoorhoeveelheden in ongewijzigde vorm uitgescheiden. De metabolieten van drospirenon worden uitgescheiden met de faeces en urine met een uitscheidingsverhouding van ongeveer 1,2 tot 1,4. De halfwaardetijd van metabolietenuitscheiding met de urine en faeces is ongeveer 40 uur.

Steady-state-condities en lineariteit
Na dagelijkse orale toediening van Klimedix bereikten de drospirenonconcentraties na ongeveer 10 dagen een steady-state-toestand. De serumdrospirenonspiegels accumuleerden met een factor van ongeveer 2 tot 3 als gevolg van de verhouding tussen eliminatiehalfwaardetijd en dosisinterval.
Tijdens de steady-state schommelen de gemiddelde drospirenonspiegels tussen 14-36 ng/ml na toediening van Klimedix. De farmacokinetiek van drospirenon is evenredig aan de dosis bij een dosering tussen 1 en 4 mg.

Estradiol

Absorptie
Na orale toediening wordt estradiol snel en volledig geresorbeerd. Tijdens de absorptie en de eerste leverpassage wordt estradiol in hoge mate gemetaboliseerd, waardoor de absolute biologische beschikbaarheid van oestrogeen na orale toediening tot ongeveer 5% van de dosis wordt teruggebracht.
Maximumconcentraties van ongeveer 22 pg/ml werden bereikt 6-8 uur na een enkele orale toediening
van Klimedix. De inname van voedsel had geen invloed op de biologische beschikbaarheid van estradiol vergeleken met de inname van het geneesmiddel op een lege maag.

Distributie
Na orale toediening van Klimedix worden slechts geleidelijk veranderende serumspiegels voor estradiol waargenomen binnen een toedieningsinterval van 24 uur. Omwille van de grote circulerende voorraad oestrogeensulfaten en glucuroniden aan de ene kant en de enterohepatische recirculatie aan de andere deze processen en die valt binnen het bereik van 13-20 uur na orale toediening.

Estradiol wordt niet-specifiek gebonden aan serumalbumine en specifiek aan SHBG. Slechts ongeveer
1-2 % van het circulerende estradiol is aanwezig als vrij steroïde, 40-45 % is gebonden aan SHBG. Het schijnbare distributievolume van estradiol na enkele intraveneuze toediening is ongeveer 1 l/kg.

Biotransformatie
Estradiol wordt snel gemetaboliseerd en naast estron en estronsulfaat worden talrijke andere metabolieten en conjugaten gevormd. Estron en estriol zijn bekend als farmacologisch actieve metabolieten van estradiol; alleen estron komt in relevante concentraties in plasma voor. Estron bereikt ongeveer 6 keer zo hoge serumspiegels als estradiol. De serumspiegels van estronconjugaten zijn ongeveer 26 keer hoger dan de overeenkomstige concentraties van vrij estron.

Eliminatie
Voor de metabole klaring is een waarde gevonden van ongeveer 30 ml/min/kg. De metabolieten van estradiol worden uitgescheiden via de urine en de gal met een halfwaardetijd van ongeveer 1 dag.

Steady-state-condities en lineariteit
Na dagelijkse orale toediening van Klimedix bereikten de estradiolconcentraties na ongeveer vijf dagen een steady-state-toestand. Serumestradiolspiegels accumuleren tot ongeveer dubbele waarden. Oraal toegediend estradiol verhoogt de vorming van SHBG wat de distributie met betrekking tot serumeiwitten beïnvloedt. Hierdoor wordt een stijging van het SHBG-gebonden deel en een daling van het albumine-gebonden en ongebonden deel veroorzaakt, wat op non-lineariteit van de farmacokinetiek van estradiol duidt na inname van Klimedix. Bij een dosisinterval van 24 uur schommelen de gemiddelde steady-state serumestradiolspiegels binnen het bereik van 20-43 pg/ml na
toediening van Klimedix. De farmacokinetiek van estradiol is evenredig aan de dosis bij een dosering
tussen 1 en 2 mg.

Speciale populaties

Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van een enkele orale dosis 3 mg DRSP in combinatie met 1 mg estradiol (E2) is geëvalueerd in 10 vrouwelijke patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child Pugh B) en 10 gezonde vrouwelijke vrijwilligers van gelijke leeftijd, gewicht en rookverleden. De gemiddelde serum DRSP concentratie-tijd profielen waren vergelijkbaar in beide groepen vrouwen tijdens de absorptie/distributie fase met gelijke C_max- en t_max-waardes, hetgeen suggereert dat de mate van absorptie niet beïnvloed wordt door de leverinsufficiëntie. In vrijwilligers met matige leverinsufficiëntie was de gemiddelde halfwaardetijd ongeveer 1,8 keer groter en werd een afname van ongeveer 50% in orale klaringssnelheid (CL/f) gezien vergeleken met die in vrouwen met normale
leverfunctie.

Nierinsufficiëntie
Het effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van DRSP (3 mg per dag gedurende 14 dagen)
is onderzocht bij vrouwelijke vrijwilligers met een normale nierfunctie en milde en matige nierinsufficiëntie. Tijdens de steady state van de DRSP behandeling waren de serum DRSP spiegels in de groep met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring CLcr, 50-80 ml/min) vergelijkbaar met die van de groep met normale nierfunctie (CL_cr, >80 ml/min). De serum DRSP spiegels waren gemiddeld 37% hoger in de groep met matige nierinsufficiëntie (CL_cr, 30-50 ml/min) vergeleken met die in de groep met normale nierfunctie. Lineaire regressie analyse van de DRSP AUC (0-24 u) waarden in relatie met de creatinineklaring vertoonde een toename van 3,5%, met een afname van 10 ml/min van de creatinineklaring. Deze lichte toename lijkt niet klinisch relevant.

Dierstudies met estradiol en drospirenon hebben de verwachte oestrogene en progestagene effecten getoond. Er zijn geen andere preklinische gegevens die relevant zijn voor de voorschrijver dan wat reeds in andere secties van de SKP vermeld werd.

Filmomhulling:
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E 171)
Macrogol 3350
Talk
Lecithine (soja)

Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Maïszetmeel
Zetmeel, gepre-gelatiniseerd (maïs)
Povidon K-25
Magnesiumstearaat

Niet van toepassing.

3 jaar

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

1x28, 3x28 filmomhulde tabletten in een transparante PVC/PVDC//Alu blister in een kartonnen verpakking met een bijsluiter en een etui-opslagzakje in elke verpakking.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21/10/2019
Datum van laatste verlenging: