Traceerbaarheid
Om de traceerbaarheid van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

De behandeling moet uitgevoerd worden onder regelmatig toezicht van een arts die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van patiënten met groeihormoondeficiëntie.

De maximale aanbevolen dagelijkse dosis mag niet overschreden worden (zie rubriek 4.2).

Neoplasmata
Patiënten met een intra- of extracraniale neoplasie in remissie die behandeld worden met groeihormoon, moeten op regelmatige tijdstippen nauwlettend onderzocht worden door de arts.

Patiënten met groeihormoondeficiëntie als gevolg van een intracraniale tumor moeten regelmatig onderzocht worden met het oog op progressie of recidief van het onderliggende ziekteprocess.

Bij overlevenden van kanker tijdens de kinderjaren werd een hoger risico gemeld op een tweede neoplasma bij patiënten behandeld met somatropine na hun eerste neoplasma. Intracraniale tumoren, in het bijzonder meningiomen, bij patiënten van wie het hoofd bestraald werd bij hun eerste neoplasma, kwamen het vaakst voor bij deze tweede neoplasmata.

Prader-Willi-syndroom
Somatropine is niet geïndiceerd voor de langdurige behandeling van pediatrische patiënten met groeiachterstand als gevolg van een genetisch bevestigd Prader-Willi-syndroom, tenzij ze ook een diagnose van groeihormoondeficiëntie hebben. Er zijn meldingen van slaapapneu en plotse dood na aanvang van de behandeling met groeihormoon bij pediatrische patiënten met Prader-Willi-syndroom die een of meer van de volgende risicofactoren vertoonden: ernstige obesitas, voorgeschiedenis van bovenste luchtwegobstructie of slaapapneu, of niet nader bepaalde ademhalingsinfectie.

Leukemie
Leukemie werd gemeld bij een klein aantal patiënten met groeihormoondeficiëntie waarvan sommige behandeld werden met somatropine. Er zijn echter geen aanwijzingen dat de incidentie van leukemie hoger is bij ontvangers van groeihormoon zonder voorbestemmende factoren.

Gevoeligheid voor insuline
Omdat somatropine de gevoeligheid voor insuline kan verminderen, moeten de patiënten opgevolgd worden voor tekenen van glucose-intolerantie. Bij patiënten met diabetes mellitus kan het nodig zijn om de insulinedosis aan te passen na de instelling van een somatropinehoudende therapie. Patiënten met diabetes of glucose-intolerantie moeten nauwlettend opgevolgd worden tijdens de behandeling met somatropine.

Retinopathie
Bij een stabiele achtergrondretinopathie hoeft de somatropinesubstitutietherapie niet stopgezet te worden.

Schildklierfunctie
Groeihormoon vergroot de extra schildklierconversie van T4 naar T3 en kan, dan ook een sluipende hypothyreoïdie aan het licht brengen. De schildklierfunctie moet daarom opgevolgd worden bij alle patiënten. Bij patiënten met hypopituïtarisme moet de standaard substitutietherapie nauwlettend gevolgd worden bij toediening van somatropine.

Benigne intracraniale hypertensie
In geval van ernstige of terugkerende hoofdpijn, zichtproblemen, misselijkheid en/of braken, is fundusscopie voor papilloedeem aanbevolen. Als papilloedeem bevestigd wordt, moet een diagnose van benigne intracraniale hypertensie (of pseudotumor cerebri) overwogen worden en zo nodig moet de behadneling met Saizen stopgezet worden. Momenteel is er onvoldoende bewijs om de klinische besluitvorming te leiden bij patiënten met opgeloste intracraniale hypertensie. Als de behandeling met groeihormoon herstart, is een nauwlettende opvolging voor symptomen van intracraniale hypertensie noodzakelijk.

Pancreatitis
Hoewel dit zelden voorkomt, moet er gedacht worden aan pancreatitis bij met somatropine behandelde patiënten, vooral kinderen die buikpijn krijgen.

Scoliose
Het is bekend dat scoliose vaker voorkomt bij sommige patiëntengroepen behandeld met somatropine, bijvoorbeeld turnersyndroom. Bovendien kan een snelle groei bij alle kinderen progressie van scoliose veroorzaken. Er is niet aangetoond dat somatropine de incidentie of ernst van scoliose doet toenemen. Tegenen van scoliose moeten opgevolgd worden tijdens de behandeling.

Antilichamen
Net als bij alle somatropinehoudende producten kan een kleine percentage patiënten antilichamen tegen somatropine ontwikkelen. Het bindingsvermogen van deze antilichamen is laag en er is geen effect op de groeisnelheid. Elke patiënt die niet reageert op de behandeling moet getest worden op antilichamen tegen somatropine.

Fracturen met afschuiven van de groeischijf
Fracturen met afschuiven van de groeischijf (SCFE, slipped capital femoral epiphysis) gaan vaak gepaard met endocriene aandoeningen zoals groeihormoondeficiëntie en hypothyreoïdie, en met groeispurten. Bij kinderen behandeld met groeihormoon kan de afschuiving ofwel te wijten zijn aan onderliggende endocriene aandoeningen ofwel aan de toegenomen groeisnelheid veroorzaakt door de behandeling. Groeispurten kunnen het risico verhogen op problemen die verband houden met de gewrichten, vooral het heupgewricht komt tijdens de prepuberale groeispurt onder druk te staan. Artsen en ouders moeten speciaal letten op het ontstaan van hinkpatronen of klachten over pijn in de heup of knie bij kinderen behandeld met Saizen.

Groeiachterstand als gevolg van chronisch nierfalen
Patiënten met een groeiachterstand door chronisch nierfalen moeten regelmatig onderzocht worden op tekenen van progressie van renale osteodystrofie. Fracturen met afschuiven van de groeischijf of avasculaire necrose van de femurkop kunnen waargenomen worden bij kinderen met gevorderde renale osteodystrofie en het is niet zeker of deze problemen beïnvloed worden door groeihormoontherapie. Voor de aanvang van de behandeling moeten radiografieën van de heup gemaakt worden.

Bij kinderen met chronisch nierfalen moet de nierfunctie gedaald zijn tot onder 50% van de normale waarde voordat een behandeling wordt ingesteld. Om de groeistoornissen te controleren, moet de groei gedurende een jaar voor het instellen van de behandeling opgevolgd zijn. Conservatieve behandelingen van nierinsufficiëntie (met controle van acidose, hyperparathyroïdie en voedingsstatus gedurende een jaar voor de behandeling) moeten vastgesteld zijn en onderhouden worden tijdens de behandeling. De behandeling moet worden stopgezet op het moment van een niertransplantatie.

Kinderen geboren met een klein gestalte voor de duur van de zwangerschap (SGA)
Bij kleine kinderen geboren met SGA moeten andere medische redenen of behandelingen die de groeistoornissen kunnen verklaren uitgesloten worden alvorens de behandeling wordt ingezet.

Voor SGA-patiënten is het aanbevolen om de nuchtere insuline en suikerspiegel te meten voor het begin van de behandeling en daarna jaarlijks op te volgen. Bij patiënten met een verhoogd risico op diabetes mellitus (bv. familiale voorgeschiedenis van diabetes, obesitas, toegenomen body mass index, ernstige insulineresistentie, acanthosis nigricans) moet een orale glucosetolerantietest (OGTT) uitgevoerd worden. Bij duidelijke diabetes mag er geen groeihormoon toegediend worden.

Voor SGA-patiënten is het aanbevolen om de IGF-1-spiegel te meten voor het begin van de behandeling en daarna tweemaal per jaar. Als de IGF-1-spiegel herhaaldelijk hoger ligt dan +2 SD vergeleken met de referentiewaarden voor de leeftijd en puberale status, kan er rekening gehouden worden met de IGF-1/IGFBP‑3 ratio om een dosisaanpassing te overwegen.

Er is slechts een beperkte ervaring met het opstarten van de behandeling bij SGA-patiënten rond het begin van de puberteit. Daarom is het niet aanbevolen om de behandeling op te starten rond het begin van de puberteit. Er is ook slechts een beperkte ervaring met SGA-patiënten met Silver‑Russell-syndroom.

Het groeivoordeel uit de behandeling met somatropine bij SGA-kinderen kan teloorgaan als de behandeling wordt stopgezet alvorens de definitieve lichaamslengte bereikt is.

Vochtretentie
Vochtretentie is te verwachten bij groeihormoonsubstitutietherapie bij volwassenen.

Bij aanhoudend oedeem of ernstige paresthesie moet de dosering verlaagd worden om de ontwikkeling van carpaal tunnelsyndroom te voorkomen.

Acute kritieke aandoening
Bij alle patiënten die een acute kritieke aandoening ontwikkelen, moet het  mogelijke voordeel van de behandeling met somatropine afgewogen worden tegen het mogelijke risico.

Interactie met glucocorticoïden
De instelling van groeihormoonsubstitutie kan secundaire bijnierinsufficiëntie aan het licht brengen bij sommige patiënten door de activiteit te verminderen van 11β-hydroxysteroïddehydrogenase, type 1 (11β-HSD1), een enzym dat inactief cortison omzet in cortisol. Glucocorticoïdsubstitutie kan dan nodig zijn. De instelling van somatropine bij patiënten die glucocorticoïdsubstitutietherapie krijgen, kan leiden tot het optreden van cortisoldeficiëntie. Het kan nodig zijn om de glucocorticoïddosis aan te passen (zie rubriek 4.5).

Gebruik met orale oestrogeentherapie
Als een vrouw die somatropine gebruikt, begint met een orale oestrogeentherapie, kan het nodig zijn om de dosis somatropine te verhogen om de serumspiegel van IGF-1 binnen de normale leeftijdsgebonden spreiding te houden. Omgekeerd geldt ook dat als een vrouw op somatropine stopt met een orale oestrogeentherapie, het nodig kan zijn om de dosis somatropine te verlagen om overmaat aan groeihormoon en/of bijwerkingen te vermijden (zie rubriek 4.5).

Algemeen
De plaats van de injectie moet regelmatig afgewisseld worden om lipoatrofie te vermijden.

Groeihormoondeficiëntie is bij volwassen een levenslange aandoening en deze moet als zodanig behandeld worden. Er is echter slechts een beperkte ervaring met een langdurige behandeling bij patiënten ouder dan zestig jaar.

Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per patroon en is dus in essentie "natriumvrij’.

Gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden inhibeert de groeibevorderende effecten van somatropinehoudende producten. Bij patiënten met ACTH-deficiëntie moet de glucocorticoïde substitutietherapie zorgvuldig aangepast worden om inhiberende effecten op het groeihormoon te voorkomen.

Groeihormoon vermindert de omzetting van cortison in cortisol en kan tot dan toe onopgemerkt centraal hypoadrenalisme onthullen of de werkzaamheid van lage glucocorticoïde substitutiedoses tegengaan (zie rubriek 4.4).

Bij vrouwen op orale oestrogeensubstitutie kan een hogere dosis groeihormoon nodig zijn om hun behandelingsdoel te bereiken (zie rubriek 4.4).

Gegevens van een interactieonderzoek bij groeihormoondeficiënte volwassenen wijzen erop dat de toediening van somatropine de klaring kan versnellen van stoffen waarvan bekend is dat ze door cytochroom P450-isozymen worden gemetaboliseerd. Een verhoogde klaring van stoffen gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (bv. geslachtssteroïden, corticosteroïden, anti-epileptica en ciclosporine) kan leiden tot lagere plasmaconcentraties van deze stoffen. De klinische significantie hiervan is niet bekend.

Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens voorhanden over gebruik tijdens de zwangerschap. Uit reproductieonderzoek uitgevoerd in dieren met somatropinehoudende producten, is er geen bewijs van een hoger risico op bijwerkingen voor het embryo of de foetus (zie rubriek 5.3). Somatropinehoudende producten worden echter niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen contraceptie gebruiken.

Borstvoeding
Er is geen klinisch onderzoek verricht met somatropine bij borstvoeding gevende vrouwen. Het is niet bekend of somatropine wordt uitgescheiden in de menselijke melk. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer somatropine wordt toegediend aan borstvoeding gevende vrouwen.

Vruchtbaarheid
Niet-klinische toxiciteitstudies hebben aangetoond dat somatropine geen bijwerkingen induceert op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Somatropinehoudende producten hebben geen invloed op het vermogen om voertuigen te besturen of machines te gebruiken.

Overschrijding van de aanbevolen doses kan bijwerkingen veroorzaken. Overdosering kan leiden tot hypoglycemie en daarna tot hyperglycemie. Bovendien is er een grote kans dat een overdosis somatropine vochtretentie veroorzaakt.

Farmacotherapeutische categorie: Hypofysevoorkwabhormonen en analogen, ATC-code: H01AC01

Saizen bevat recombinant humaan groeihormoon geproduceerd door genetisch gemanipuleerde zoogdiercellen.

Het is een peptide van 191 aminozuren dat identiek is aan humaan groeihormoon uit de hypofyse wat betreft de aminozuursequentie en -samenstelling alsook de peptidekaart, het isoëlektrisch punt, het molecuulgewicht, de isomeerstructuur en de bioactiviteit.

Groeihormoon wordt gesynthetiseerd in een getransformeerde muizencellijn die getransformeerd is door toevoeging van het gen voor hypofysegroeihormoon.

Saizen is een anabole en antikatabole stof die zijn effecten niet alleen uitoefent op de groei, maar ook op de samenstelling en het metabolisme van het lichaam. De stof interageert met specifieke receptoren op uiteenlopende celtypes, waaronder myocyten, hepatocyten, adipocyten, lymfocyten en hematopoëtische cellen. Sommige, maar niet alle effecten, worden gemedieerd door een andere klasse van hormonen bekend als somatomedines (IGF‑1 en IGF‑2).

Afhankelijk van de dosis bewerkstelligt de toediening van Saizen een stijging in IGF‑1, IGFBP‑3, niet-veresterde vetzuren en glycerol, een daling in de bloedspiegel van ureum, en dalingen in stikstof-, natrium- en kaliumuitscheiding in de urine. De duur van de verhoogde groeihormoonconcentraties kan een rol spelen in de bepaling van de omvang van de effecten. Een relatieve verzadiging van de effecten van Saizen bij hoge doses is waarschijnlijk. Dit is niet het geval voor glykemie en de urinaire uitscheiding van C-peptide, die significant verhoogd zijn na hoge doses (20 mg).

In een gerandomiseerd klinisch onderzoek leidde drie jaar behandeling van prepuberale kinderen met een kleine gestalte en SGA met een dosis van 0,067 mg/kg/dag tot een gemiddelde winst van +1,8 lichaamslengte-SDS. Bij de kinderen die niet langer behandeld werden dan 3 jaar ging het behandelingsvoordeel gedeeltelijk teloor, maar de patiënten behielden wel een significante winst van +0,7 lichaamslengte-SDS in de definitieve lichaamslengte (p < 0,01 t.o.v. begin). Patiënten die een tweede behandelingskuur kregen na een variabele observatieperiode ondervonden een totale winst van +1,3 lichaamslengte-SDS (p < 0,001 t.o.v. begin) in de definitieve lichaamslengte. (De gemiddelde cumulatieve behandelingsduur in de laatste groep was 6,1 jaar). De winst in lichaamslengte-SDS (+1,3±1,1) in de definitieve lichaamslengte in deze groep was significant (p < 0,05) verschillend van de winst in lichaamslengte-SDS bij de eerste groep (+0,7±0,8) die gemiddeld slechts 3,0 jaar behandeling kreeg.

Een tweede klinisch onderzoek onderzocht twee verschillende dosisschema's over vier jaar. De ene groep werd behandeld met 0,067 mg/kg/dag gedurende 2 jaar en vervolgens zonder behandeling geobserveerd gedurende 2 jaar. De tweede groep kreeg 0,067 mg/kg/dag in het eerste en derde jaar en geen behandeling in het tweede en vierde jaar. Beide behandelingschema's resulteerden in een cumulatieve toegediende dosis van 0,033 mg/kg/dag over de vier jaar durende onderzoeksperiode. Beide groepen vertoonden een vergelijkbare groeiversnelling en een significante verbetering van respectievelijk  +1,55 (p < 0,0001) en + 1,43 (p < 0,0001) in de lichaamslengte-SDS aan het einde van de vier jaar dirende onderzoeksperiode. De veiligheidsgegevens op lange termijn zijn nog beperkt.

De farmacokinetiek van Saizen is lineair, ten minste tot doses van 8 IE (2,67 mg). Bij hogere doses (60 IE/20 mg) kan een zekere mate van niet-lineariteit niet uitgesloten worden, echter zonder klinische relevantie.

Na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers ligt het distributievolume bij evenwicht rond 7 l, de totale metabolische klaring rond 15 l/u en de nierklaring is verwaarloosbaar. Het geneesmiddel vertoont een eliminatiehalfwaardetijd van 20 tot 35 min.

Na subcutane en intramusculaire toediening van een eenmalige dosis Saizen is de schijnbare terminale halfwaardetijd veel langer, rond 2 tot 4 uur. Dit is te wijten aan een snelheidsbeperkend absorptieproces.

De absolute biobeschikbaarheid langs beide toedieningswegen is 70-90%.

De maximale serumconcentratie voor groeihormoon wordt bereikt na ongeveer 4 uur en de serumconcentratie daalt binnen 24 uur tot normale waarden, wat erop wijst dat er geen accumulatie van groeihormoon zal optreden bij herhaalde toediening.

De bio-equivalentie van subcutaan toegediende Saizen oplossingen voor injectie (5,83 en 8 mg/ml) aan de 8 mg gevriesdroogde toedieningsvorm is aangetoond.

Nierinsufficiëntie
Het is bekend dat de somatropineklaring lager is bij patiënten met nierfalen. De klinische relevantie van deze bevinding is niet bekend.
Voor prepuberale kinderen met groeiachterstand als gevolg van chronisch nierfalen is een specifieke dosering aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie
Het is bekend dat de somatropineklaring lager is bij patiënten met leverinsufficiëntie. Aangezien Saizen niet werd bestudeerd bij patiënten met leverinsufficiëntie, is de klinische relevantie van deze bevinding onbekend.

De goede lokale verdraagbaarheid van Saizen oplossing voor injectie is aangetoond in studie op dieren als geschikt voor subcutane toediening in dieren in een concentratie van 8 mg/ml en volumes van 1 ml/locatie.

Uit niet-klinische gegevens bleek geen speciaal risico voor mensen op basis van conventionele studies naar de farmacologische veiligheid, toxiciteit bij eenmalige en herhaalde toediening en genotoxiciteit. Er werden geen officiële carcinogeniciteitsproeven uitgevoerd. Dit is gerechtvaardigd vanwege de aard van het geneesmiddel (eiwit) en de negatieve gevolgen van de genotoxiciteitstesten. De mogelijke effecten van somatropine op de groei van bestaande tumoren werd geëvalueerd door in vitro en in vivo experimenten inclusief ratten in een concentratie van 15 mg/kg/day (120 keer de normale maximale dagelijkse klinische dosis in volwassenen en 60 keer in kinderen) waarin werd aangetoond dat het niet te verwachten is dat recombinant humaan groeihormoon tumoren bij patiënten kan veroorzaken of stimuleren.
Onderzoeken naar reproductietoxicologie uitgevoerd in ratten an konijnen in doses tot 3,3 mg/kg/day (25 keer the normale maximale dagelijkse klinische dosis in volwassenen en 14 keer in kinderen) wezen niet op nevenwerkingen op de embryo-foetale ontwikkeling noch op the F1 generatie ontwikkeling of vruchtbaarheid. De vruchtbaarheid van volwassen mannelijke en vrouwelijke ratten was niet verzwakt.

Sucrose
Poloxameer 188
Fenol
Citroenzuur (voor aanpassing van de pH)
Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
Water voor injectie

Bij gebrek aan compatibiliteitsstudies mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met andere farmaca.

 2 jaar.
De chemische, fysische en microbiologische stabiliteit van de gebruiksklare oplossing is aangetoond voor in totaal 28 dagen bij 2°C tot 8°C, waarvan tot  7 dagen bij of onder 25°C.
Andere bewaringstermijnen en -voorwaarden tijdens gebruik zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Bewaar het ongebruikte Saizen-patroon in een koelkast (2°C‑8°C). Niet invriezen. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Na de eerste injectie moet het Saizen-patroon, de easypod zelfinjector met het Saizen-patroon of de aluetta peninjector met het Saizen-patroon in een koelkast bewaard worden (2C‑8C) gedurende maximaal 28 dagen, waarvan tot 7 dagen buiten de koelkast bij of onder 25°C toegestaan is (zie rubriek 6.3). Bij bewaring buiten de koelkast tot 7 dagen moet het Saizen-patroon opnieuw in de koelkast gezet worden en binnen 28 dagen na de eerste injectie gebruikt worden.
Bij gebruik van de easypod zelfinjector of de aluetta peninjector blijft de patroon in de injector.

De houder is een kleurloos type I glazen patroon met een sluiting bestaande uit een bromobutylrubberen zuigstop en een aluminium krimpdop met een bromobutylrubberen inzetstuk. Het glazen patroon dat 12 mg somatropine bevat, is aangeduid met een gekleurd label (rood).Het glazen patroon dat 20 mg somatropine bevat, is aangeduid met een gekleurd label (geel).

Saizen 8 mg/ml oplossing voor injectie in patroon is beschikbaar in de volgende verpakkingsgrootten:

Pak van 1 patroon met een inhoud van 1,50 ml oplossing (12 mg somatropine).
Pak van 5 patronen, elk met een inhoud van 1,50 ml oplossing (12 mg somatropine).
Pak van 1 patroon met een inhoud van 2,50 ml oplossing (20 mg somatropine).
Pak van 5 patronen, elk met een inhoud van 2,50 ml oplossing (20 mg somatropine).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

De patroon met de oplossing van Saizen 8 mg/ml is alleen bestemd voor gebruik met de easypod zelfinjector of de aluetta peninjector.

De aluetta peninjectoren en Saizen-patronen zijn beschikbaar in verschillende verpakkingen. Elke aluetta peninjector is met een kleur gecodeerd en mag alleen gebruikt worden met het Saizen-patroon met de overeenkomstige kleur om de correcte dosis toe te dienen. De aluetta peninjector 12 (rood) moet worden gebruikt met de patroon met 12 mg somatropine (rood). De aluetta peninjector 20 (geel) moet worden gebruikt met de patroon met 20 mg somatropine (geel).

Voor opslag van injectoren met een patroon, zie rubriek 6.4.

De injectie-oplossing moet helder tot licht opalescent zijn, zonder partikels en zonder zichtbaar tekenen van aantasting. Als de oplossing partikels bevat, mag deze niet geïnjecteerd worden.

Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

<Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 April 2019
Datum van laatste verlenging: 05 April 2020