Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen
Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centrale slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxemie. Opioïdengebruik verhoogt het risico op CSA op een dosisafhankelijke manier. Overweeg bij patiënten die CSA vertonen de totale dosis opioïden te verlagen.

Ademhalingsdepressie
Net als met andere krachtige opioïden kan binnen het aanbevolen dosisbereik klinisch ernstige ademhalingsdepressie optreden bij patiënten die therapeutische doses buprenorfine krijgen.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een aangetaste ademhalingsfunctie (bijv. chronisch obstructief longlijden, astma, cor pulmonale, verminderde ademhalingsreserve, hypoxie, hypercapnie, of bestaande ademhalingsdepressie). Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij toediening van Temgesic aan patiënten die geneesmiddelen gebruiken (of recent hebben gebruikt) die depressie van het CZS of de ademhaling kunnen veroorzaken. Patiënten met de hierboven genoemde fysieke en/of farmacologische risicofactoren moeten worden bewaakt en een dosisverlaging kan worden overwogen.

Afhankelijkheid
Buprenorfine is een partiële agonist op de μ (mu)-opiaatreceptor; chronische toediening veroorzaakt afhankelijkheid van het opioïde type. Uit onderzoek op dieren en de klinische ervaring is gebleken dat buprenorfine psychische en fysieke afhankelijkheid kan veroorzaken, maar in mindere mate dan een totale agonist (bv.: morfine).
Na langdurig gebruik is abrupte stopzetting van de behandeling niet aangeraden omdat dit kan leiden tot een ontwenningssyndroom dat soms pas na een aantal dagen optreedt.
Bij vatbare patiënten kan afhankelijkheid ertoe leiden dat de patiënten het geneesmiddel op eigen initiatief gaan innemen, ook al hebben ze geen pijn meer. Patiënten mogen de door hun arts voorgeschreven dosering van Temgesic niet overschrijden, en de patiënten moeten worden aangemoedigd om hun arts te raadplegen als ze ook nog gelijktijdig of later andere voorgeschreven geneesmiddelen gebruiken.

Gebruik bij opiaatafhankelijke patiënten
Temgesic kan ontwenningssymptomen opwekken bij van opiaten afhankelijke patiënten die totale opiaatagonisten krijgen zoals methadon of heroïne.
Voorzichtigheid is ook geboden als Temgesic wordt voorgeschreven als analgeticum aan personen van wie bekend is dat ze verslaafd zijn of patiënten met een voorgeschiedenis van opiaatafhankelijkheid. De huidige opiaatafhankelijkheid van patiënten met een voorgeschiedenis van opiaatmisbruik moet worden geëvalueerd vóór de behandeling met analgetische buprenorfineproducten.

Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van buprenorfine werd geëvalueerd in een onderzoek na het in de handel brengen. Vanwege de verregaande metabolisatie van buprenorfine liggen de plasmaconcentraties van buprenorfine hoog bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie. De patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van toxiciteit of overdosering veroorzaakt door verhoogde buprenorfineconcentraties. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Temgesic bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie is het gebruik van buprenorfine gecontra-indiceerd.

Er is aangetoond dat buprenorfine de intracholedochale druk in dezelfde mate verhoogt als andere opioïde analgetica. Daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van Temgesic aan patiënten met galwegaandoeningen.

Gebruik bij ambulante patiënten
Temgesic kan de geestelijke of fysieke vermogens vereist voor de uitvoering van potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een voertuig of het bedienen van machines verstoren. De patiënten moeten daarvoor gewaarschuwd worden.

Interactie met andere onderdrukkers van het centrale zenuwstelsel
Patiënten die Temgesic samen met andere onderdrukkers van het centraal zenuwstelsel krijgen, kunnen een versterkte depressie vertonen van het CZS. Wanneer een dergelijke combinatie overwogen wordt, is het bijzonder belangrijk om de dosis van één of beide stoffen te verlagen (zie rubriek 4.5).

Risico bij gelijktijdig gebruik van sederende geneesmiddelen zoals benzodiazepinen of aanverwante geneesmiddelen:
Gelijktijdig gebruik van buprenorfine en sederende geneesmiddelen zoals benzodiazepinen of aanverwante geneesmiddelen kan leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en dood. Vanwege deze risico's moet gelijktijdig voorschrijven van deze sederende geneesmiddelen voorbehouden blijven aan patiënten voor wie er geen alternatieve behandelingsmogelijkheden bestaan. Als er beslist wordt om buprenorfine gelijktijdig voor te schrijven met sederende geneesmiddelen, moet de laagst werkzame dosis gebruikt worden, en de duur van de behandeling moet zo kort mogelijk zijn. De patiënten moeten nauwlettend gevolgd worden voor tekenen en symptomen van ademhalingsdepressie en sedatie. Met het oog hierop is het dan ook sterk aanbevolen om de patiënten en hun verzorgers te informeren dat ze moeten uitkijken naar deze symptomen (zie rubriek 4.5).

Serotoninesyndroom
Gelijktijdige toediening van Temgesic en andere serotonerge middelen, zoals MAO-remmers, selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s) of tricyclische antidepressiva, kan leiden tot serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening (zie rubriek 4.5).
Als een gelijktijdige behandeling met andere serotonerge middelen klinisch gerechtvaardigd is, wordt geadviseerd de patiënt nauwlettend in de gaten te houden, met name bij aanvang van de behandeling en bij dosisverhogingen.
Mogelijke symptomen van serotoninesyndroom zijn een veranderde geestelijke toestand, autonome instabiliteit, neuromusculaire afwijkingen en/of gastro-intestinale symptomen.
Bij vermoeden van serotoninesyndroom moet dosisverlaging of stopzetting van de behandeling worden overwogen, afhankelijk van de ernst van de symptomen.

Cardiovasculaire effecten
Temgesic kan de pols en bloeddruk licht verlagen bij sommige patiënten.
Net zoals bij andere opiaten kan Temgesic orthostatische hypotensie veroorzaken bij ambulante patiënten.

Hoofdletsel en verhoogde intracraniale druk
Temgesic kan net als andere krachtige opioïden de druk van het cerebrospinale vocht verhogen en voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een hoofdletsel, intracraniale letsels en andere aandoeningen waarbij de intracraniale druk verhoogd kan zijn.
Temgesic kan miose veroorzaken en veranderingen in het bewustzijnsniveau die kunnen interfereren met de evaluatie van de patiënt.

Acute buikaandoeningen
Net als andere μ-opiaatreceptoragonisten kan buprenorfine de diagnose of klinische opvolging bemoeilijken bij patiënten met acute buikaandoeningen.

Nieraandoeningen
Eliminatie via de nieren speelt een vrij kleine rol (~30%) in de totale klaring van buprenorfine; daarom hoeft de dosis over het algemeen niet te worden aangepast op basis van de nierfunctie. Metabolieten van buprenorfine stapelen zich op bij patiënten met nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Temgesic aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie(GFR <30 ml/min).

Andere waarschuwingen voor de opiaatklasse
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Temgesic aan patiënten met de volgende kenmerken:
•  bejaard of verzwakt
•  myxoedeem of hypothyreoïdie
•  bijnierschorsinsufficiëntie (bijv.: ziekte van Addison)
•  depressie van het CZS of coma
•  toxische psychosen
•  prostaathypertrofie of urethrastrictuur
•  kyfoscoliose.

Hulpstoffen
Temgesic Sublingualis, tabletten voor sublinguaal gebruik bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Temgesic Sublingualis, tabletten voor sublinguaal gebruik bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen “natriumvrij” is.
Temgesic, oplossing voor injectie bevat glucose. Patiënten met zeldzame glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Sederende geneesmiddelen zoals benzodiazepines of aanverwante geneesmiddelen:
Het gelijktijdig gebruik van opiaten met sederende geneesmiddelen zoals benzodiazepinen of aanverwante geneesmiddelen verhoogt het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en dood vanwege het additieve onderdrukkende effect op het CZS. De dosis en duur van het gelijktijdige gebruik moeten beperkt blijven (zie rubriek 4.4).
Patiënten mogen benzodiazepines alleen gelijktijdig met dit product gebruiken zoals voorgeschreven (zie rubriek 4.4).

Serotonerge geneesmiddelen, zoals MAO-remmers, selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s) of tricyclische antidepressiva, aangezien het risico op serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening, wordt verhoogd (zie rubriek 4.4).

Alcohol
Temgesic mag niet samen met alcoholische dranken of alcoholhoudende geneesmiddelen gebruikt worden. Alcohol versterkt het sederende effect van buprenorfine (zie ook rubriek 4.7).

Andere onderdrukkers van het centrale zenuwstelsel
Deze combinaties versterken de depressie van het centraal zenuwstelsel bij inname met Temgesic. De verminderde alertheid kan een gevaar betekenen voor de rijvaardigheid en het gebruik van machines.

Voorbeelden van onderdrukkers van het centrale zenuwstelsel: andere opiaatderivaten (bijv.: methadon, analgetische anesthetica, fenothiazines, andere kalmeermiddelen en sedatieve hypnotica of antitussiva), bepaalde antidepressiva, sedatieve H₁-receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepines, neuroleptica, clonidine en aanverwante middelen.

Naltrexon
Naltrexon is een opiaatantagonist die de farmacologische effecten van buprenorfine kan blokkeren. Het kan zijn dat patiënten behandeld met naltrexon niet de gewenste analgetische effecten van buprenorfine ondervinden. Patiënten die een lichamelijke afhankelijkheid hebben ontwikkeld voor buprenorfine kunnen plotselinge ontwenningssymptomen van opiaten ondervinden.

Andere opioïde analgetica
De analgetische effecten van totale opiaatreceptoragonisten kunnen competitief verzwakt worden door de partiële agonist buprenorfine.
Bij patiënten die een fysieke afhankelijkheid hebben ontwikkeld voor totale opiaatreceptoragonisten, kan toediening van de partiële agonist buprenorfine ontwenningssymptomen opwekken (zie ook: “Gebruik bij opiaatafhankelijke patiënten” onder rubriek 4.4.)

CYP3A4-remmers
Aangezien het metabolisme van buprenorfine wordt gemedieerd door het isozym CYP3A4, kan gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A4 remmen, de klaring van buprenorfine vertragen. Patiënten die buprenorfine krijgen samen met remmers van CYP3A4 zoals macroliden (bijv.: erytromycine, triacetyloleandomycine (TAO)), azoolantimycotica (bv. itraconazol, ketoconazol), of proteaseremmers (bijv. ritonavir, indinavir en saquinavir), of gestoden, moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Temgesic aan patiënten die deze geneesmiddelen krijgen en zo nodig moet worden overwogen om de doses aan te passen.

CYP3A4-inductoren
Inductoren van cytochroom P450, zoals fenobarbital, rifampicine, carbamazepine en fenytoïne, induceren het metabolisme en kunnen de klaring van buprenorfine versnellen. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Temgesic aan patiënten die deze geneesmiddelen krijgen en zo nodig moet worden overwogen om de doses aan te passen.

Remmers van monoamine-oxydase (MAO-remmers)
Op basis van de ervaring met morfine kan gelijktijdig gebruik van MAO-remmers met Temgesic theoretisch de effecten van opiaten versterken.

Fenprocoumon
Er werd een vermoeden van interactie tussen Temgesic en fenprocoumon gemeld die purpura zou hebben veroorzaakt.

Andere
Het is bekend dat halothaan de leverklaring van buprenorfine vertraagt. Omdat eliminatie via de lever een zeer grote rol speelt (~70%) in de totale klaring van buprenorfine, kan het nodig zijn om te starten met een lagere dosis en deze voorzichtig te verhogen bij gebruik van halothaan.

Zwangerschap
Er bestaan geen goed gecontroleerde en adequate onderzoeken bij zwangere vrouwen. Laag gedoseerde buprenorfineproducten mogen alleen gebruikt worden tijdens de zwangerschap als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Aan het einde van de zwangerschap kunnen hoge doses ademhalingsdepressie induceren bij pasgeborenen, zelfs na een korte behandelingsperiode.
Tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap kan regelmatig gebruik van buprenorfine een ontwenningssyndroom veroorzaken bij pasgeborenen.
Na toediening in de late zwangerschap van een incidentele hoge dosis of bij herhaalde toediening van buprenorfine, moet bewaking van de pasgeborene worden overwogen met het oog op het theoretische risico op ademhalingsdepressie of ontwenningssyndroom bij de pasgeborene.

Borstvoeding
Buprenorfine en de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Temgesic mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.

Lage doses buprenorfine kunnen sufheid veroorzaken, vooral bij inname samen met alcohol of onderdrukkers van het centraal zenuwstelsel. Voorzichtigheid is geboden bij het besturen van voertuigen en het gebruik van machines (zie rubriek 4.5).

Wegens de partiële opioïde agonist/antagonistische eigenschappen lijkt buprenorfine een brede veiligheidsmarge te hebben.
Hoewel de antagonistische activiteit van buprenorfine optreedt bij iets hogere doses dan het aanbevolen therapeutische bereik, kunnen doses in sommige omstandigheden in het aanbevolen therapeutische bereik klinisch significante ademhalingsdepressie veroorzaken (zie rubriek 4.4 “Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”).

Symptomen
Tekenen van acute overdosering omvatten miose, sedatie, hypotensie, ademhalingsdepressie en dood.
Misselijkheid en braken kunnen worden waargenomen.
Het voornaamste symptoom dat interventie vereist is ademhalingsdepressie, die kan leiden tot ademhalingsstilstand en dood.

Behandeling
In geval van overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen ingesteld worden, waaronder nauwlettend toezicht op de ademhaling en hartfunctie van de patiënt. De patiënt moet eerst standaard intensieve zorg krijgen en daarna moet er worden overgegaan tot een symptomatische behandeling van de ademhalingsdepressie. Een open luchtweg en vrije ademhaling moeten worden ondersteund of gewaarborgd worden door kunstmatige beademing. De patiënt moet worden overgebracht naar een omgeving waar alle voorzieningen voor resuscitatie voorhanden zijn. Als de patiënt braakt, moet aspiratie van het braaksel worden voorkomen.
Gebruik van een opiaatantagonist (zoals naloxon) wordt aanbevolen, ondanks het matige effect dat het kan hebben voor de omkering van de ademhalingssymptomen van buprenorfine vergeleken met de effecten op een volledige opiaatagonist. Zuurstoftoediening, intraveneuze toediening van vocht, vasopressoren en andere geïndiceerde maatregelen moeten getroffen worden. Doxapram kan gebruikt worden; de klinisch waarneembare effecten op de ademhaling kunnen echter van korte duur zijn.
Het kan zijn dat naloxon niet doeltreffend is voor de omkering van de ademhalingsdepressie door buprenorfine; daarom moet de primaire behandeling van overdosering gericht worden op een adequate ademhaling, eventueel met kunstmatige beademing.

Er moet rekening gehouden worden met de lange werkingsduur van buprenorfine bij het bepalen van de nodige behandelingsduur om de effecten van overdosering om te keren. Naloxon wordt sneller geklaard dan buprenorfine, waardoor de eerder verholpen symptomen van buprenorfineoverdosering opnieuw kunnen optreden.

Farmacotherapeutische categorie: analgetica - oripavinederivaten, ATC-code: N02AE01

Buprenorfine is een oripavinederivaat, een opioïde analgeticum met zowel agonistische als antagonistische eigenschappen op de receptoren µ (zeer hoge affiniteit en lage intrinsieke activiteit). Dit verklaart de analgetische effecten, de ademhalingsdepressie, de miose en de lichte euforie. Er is daarentegen geen dysforie (hallucinatie) en verhoging van de druk in de longslagader. Buprenorfine kan een sederend effect hebben en bij sommige patiënten misselijkheid, braken en soms constipatie veroorzaken.
Buprenorfine veroorzaakt geen vrijgave van histamines (geen perifere vasodilatatie of jeuk). Buprenorfine veroorzaakt weinig verslaving (psychisch of fysiek). Er treedt geen gewenning op.

Bij sublinguale toediening begint het analgetische effect na 30 minuten en het bereikt een plafond na 2 uur. Bij parenterale toediening begint het analgetische effect 10 tot 15 minuten na de injectie en het bereikt een hoogtepunt tussen 60 en 90 minuten na de toediening. Er is weinig correlatie tussen de plasmaspiegel en het analgetische effect.
Buprenorfine bindt voor meer dan 90 % aan serumproteïnen. De werking duurt 6 tot 8 uur. Het firstpasseffect voor buprenorfine is aanzienlijk, wat de sublinguale toediening rechtvaardigt. Buprenorfine wordt door de lever omgezet (N-desalkylbuprenorfine) en geglycuronoconjugeerd. De eliminatie verloopt via de gal (75 %) en de urine (25 %). De eliminatiehalfwaardetijd uit plasma ligt tussen 5 en 6 uur.

Preklinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductietoxiciteit.

Temgesic Sublingualis, tabletten voor sublinguaal gebruik:
Lactose, maïszetmeel, mannitol (E421), povidon, watervrij citroenzuur, natriumcitraat, magnesiumstearaat.

Temgesic, oplossing voor injectie:
Glucose.monohydraat, verdund zoutzuur, water voor bereiding voor injectie.

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Temgesic Sublingualis, tabletten voor sublinguaal gebruik: 3 jaar.
Temgesic, oplossing voor injectie: 3 jaar.

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden

Temgesic Sublingualis, tabletten voor sublinguaal gebruik:
Geen bijzondere voorzorgen voor de bewaring.

Temgesic, oplossing voor injectie:
Bewaren in de oorspronkelijke buitenverpakking, beschermen tegen licht.

Temgesic Sublingualis, tabletten voor sublinguaal gebruik: dozen van 20 en 50 tabletten voor sublinguaal gebruik in blisterverpakkingen in nylon-alu-uPVC.

Temgesic, oplossing voor injectie: dozen van 5, 10 en 100 ampullen van 1 ml.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Temgesic Sublingualis, tabletten voor sublinguaal gebruik: Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 april 1983 / Datum van laatste verlenging: 15 februari 2011
Temgesic, oplossing voor injectie: Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 maart 1979 / Datum van laatste verlenging: 15 februari 2011