Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen gerelateerd aan atorvastatine en perindopril gelden ook voor Lipercosyl.

Invloed op de lever
Wegens de component atorvastatine in Lipercosyl dienen periodiek leverfunctietesten te worden uitgevoerd. Bij patiënten die tekenen of symptomen ontwikkelen die wijzen op leverfunctiestoornis dienen leverfunctietests te worden uitgevoerd. Patiënten bij wie de transaminasespiegels verhoogd zijn, dienen goed te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. Indien verhoogde transaminasespiegels van meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden (ULN) aanhouden, wordt aanbevolen de dosering van atorvastatine te verlagen met behulp van de afzonderlijke componenten of de behandeling met atorvastatine te staken (zie rubriek 4.8).

In zeldzame gevallen werden ACE-remmers zoals perindopril geassocieerd met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en dat zich verder ontwikkelt tot fulminante levernecrose en (soms) overlijden. Het mechanisme van dit syndroom is niet bekend. Patiënten die Lipercosyl krijgen en die geelzucht of duidelijke verhogingen van leverenzymen ontwikkelen, moeten stoppen met het middel en passende medische follow-up krijgen (zie rubriek 4.8).

Rekening houdend met het effect van atorvastatine en perindopril is Lipercosyl gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve leverziekte of onverklaarde aanhoudende verhoging van serumtransaminasen van meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden (zie rubriek 4.3). Lipercosyl dient met terughoudendheid te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken en/of een voorgeschiedenis van leverziekte hebben. Indien een verandering van dosering nodig is, dient de titratie met de afzonderlijke componenten te worden gedaan.

Invloed op de skeletspieren
Evenals andere HMG-CoA-reductaseremmers kan atorvastatine in zeldzame gevallen invloed hebben op de skeletspieren en myalgie, myositis en myopathie veroorzaken, wat kan verergeren tot rabdomyolyse, een potentieel levensbedreigende aandoening die wordt gekenmerkt door duidelijk verhoogde spiegels van creatinekinase (CK) (> 10 maal ULN), myoglobinemie en myoglobinurie wat tot nierfalen kan leiden.

In situaties waar predisponerende factoren voor rabdomyolyse zijn vastgesteld voordat met de statinebehandeling wordt begonnen, d.w.z.:

• nierinsufficiëntie;
• hypothyreoïdie;
• persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen;
• voorgeschiedenis van spiertoxiciteit bij gebruik van een statine of fibraat;
• voorgeschiedenis van leverziekte en/of aanzienlijk alcoholgebruik;
• bij ouderen (leeftijd > 70 jaar), dient de noodzaak van CK-bepaling te worden overwogen aan de hand van de aanwezigheid van andere predisponerende factoren voor rabdomyolyse;
• situaties waarin de plasmaspiegels kunnen stijgen, zoals bij interacties (zie rubriek 4.5) en speciale populaties waaronder genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2),

dient het risico van behandeling te worden afgewogen tegen het mogelijke voordeel en wordt klinische controle aanbevolen.
Als de uitgangswaarde van de CK-spiegel significant verhoogd is (> 5 maal ULN) dient niet met de behandeling te worden begonnen.

Creatinekinasebepaling
Creatinekinase (CK) dient niet te worden bepaald na zware lichamelijke inspanning of wanneer een plausibele alternatieve oorzaak van de CK-verhoging aanwezig is, aangezien dit de interpretatie van de waarden bemoeilijkt. Als de CK-spiegels in de uitgangssituatie significant verhoogd zijn (> 5 maal ULN), dienen de spiegels binnen 5 tot 7 dagen daarna opnieuw te worden bepaald om de resultaten te bevestigen.

Tijdens de behandeling

• Patiënten moet worden gevraagd om terstond melding te maken van spierpijn, -krampen of ‑zwakte, in het bijzonder als dit gepaard gaat met malaise of koorts, of als na het staken van de behandeling met Lipercosyl de tekenen en symptomen in de spieren aanhouden.
• Als dergelijke symptomen optreden terwijl een patiënt wordt behandeld met Lipercosyl, dienen de CK-spiegels te worden bepaald. Als deze spiegels significant verhoogd blijken te zijn (> 5 maal ULN), dient de behandeling te worden stopgezet.
• Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, moet overwogen worden de behandeling te staken, ook wanneer de CK-spiegels verhoogd zijn tot ≤ 5 x ULN.
• Als de symptomen verdwijnen en de CK-spiegels weer naar normaal terugkeren, kan hertoediening van atorvastatine of toediening van een ander statine in de laagste dosering en onder strikte controle worden overwogen.
• Behandeling met Lipercosyl moet onmiddellijk worden gestaakt bij klinisch significant verhoogde CK-spiegels (> 10 x ULN), of als rabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed.

Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen
Vanwege de component atorvastatine is het risico op rabdomyolyse groter wanneer Lipercosyl gelijktijdig wordt toegediend met bepaalde geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine kunnen verhogen, zoals krachtige remmers van CYP3A4 of van transporteiwitten (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir en HIV-proteaseremmers waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir enz.). Het risico op myopathie kan ook worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en andere fibrinezuurderivaten, antivirale middelen voor de behandeling van hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erytromycine, niacine of ezetimib. Indien mogelijk dienen behandelingsalternatieven die geen interactie vertonen te worden overwogen in plaats van deze geneesmiddelen.
In gevallen waarbij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met Lipercosyl nodig is, dienen het nut en het risico van gelijktijdige behandeling zorgvuldig te worden afgewogen. Indien patiënten geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere maximale dosis van atorvastatine aanbevolen, vandaar dat dosisverlaging met de afzonderlijke componenten dient te worden overwogen. Daarnaast dient in het geval van krachtige CYP3A4-remmers een lagere startdosis van atorvastatine te worden overwogen en wordt adequate klinische controle van deze patiënten aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Atorvastatine mag niet gelijktijdig worden toegediend met systemische formuleringen van fusidinezuur of binnen 7 dagen van het stopzetten van behandeling met fusidinezuur. Bij patiënten voor wie het gebruik van systemisch fusidinezuur noodzakelijk wordt geacht, dient de statinebehandeling te worden gestaakt gedurende de behandeling met fusidinezuur. Er zijn meldingen geweest van rabdomyolyse (waaronder enkele sterfgevallen) bij patiënten die fusidinezuur en statinen in combinatie kregen (zie rubriek 4.5). De patiënten dienen te worden geadviseerd onmiddellijk medisch advies in te winnen als zij symptomen van spierzwakte, -pijn of -gevoeligheid ervaren.
Statinetherapie kan zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur opnieuw worden ingesteld.
In uitzonderlijke gevallen, waarbij langdurige systemische behandeling met fusidinezuur noodzakelijk is, bijv. voor de behandeling van ernstige infecties, dient de noodzaak van gelijktijdige toediening van Lipercosyl per geval en onder nauwlettend medisch toezicht te worden overwogen.

Immuungemedieerde necrotiserende myopathie
Er zijn zeer zeldzame meldingen gedaan van een immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) tijdens of na behandeling met een aantal statinen. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door aanhoudende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die ondanks het staken van de statinebehandeling aanhouden.

Interstitiële longziekte
Bij een aantal statines is in uitzonderlijke gevallen melding gemaakt van interstitiële longziekte, vooral bij langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.8). De voornaamste kenmerken zijn onder meer dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als wordt vermoed dat een patiënt interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, dient de behandeling met Lipercosyl te worden stopgezet en dient overschakeling op therapie met alleen perindopril te worden overwogen.

Diabetes mellitus
Er zijn aanwijzingen dat statinen als klasse de bloedglucosespiegel verhogen en bij sommige patiënten, met een verhoogd risico op latere diabetes, een mate van hyperglykemie ontwikkelen waarvoor formele diabeteszorg aangewezen is. Dit risico weegt echter minder zwaar dan de verlaging in vasculair risico met statinen en zou daarom geen reden moeten zijn om te stoppen met behandeling met Lipercosyl. Patiënten met een verhoogd risico (nuchtere glucose 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², verhoogde triglyceriden, hypertensie) dienen bij behandeling met Lipercosyl zowel klinisch als biochemisch gecontroleerd te worden volgens nationale richtlijnen.
Bij diabetici die behandeld worden met orale antidiabetica of insuline, dient de glykemiecontrole strikt te worden gevolgd tijdens de eerste maand van de behandeling met geneesmiddelen die een ACE-remmer bevatten, zoals Lipercosyl (zie rubriek 4.5).

Hypotensie
ACE-remmers zoals perindopril kunnen een bloeddrukdaling teweegbrengen. Symptomatische hypotensie komt zelden voor bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie en zal eerder voorkomen bij patiënten met volumedepletie bijvoorbeeld ten gevolge van behandeling met diuretica, een zoutarme voeding, dialyse, diarree of braken, of bij patiënten met een ernstige renine-afhankelijke hypertensie (zie rubrieken 4.5 en 4.8). Bij patiënten met symptomatisch hartfalen, met of zonder geassocieerde nierinsufficiëntie, werd symptomatische hypotensie waargenomen. Dit zal het meest waarschijnlijk optreden bij patiënten met een ernstigere graad van hartfalen, wat blijkt uit het gebruik van hoge doses lisdiuretica, hyponatriëmie of functionele nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypotensie moet men het opstarten van de behandeling en de dosisaanpassing strikt opvolgen (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Soortgelijke overwegingen gelden ook voor patiënten met ischemische hart- of cerebrovasculaire ziekte bij wie een overmatige bloeddrukdaling zou kunnen leiden tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident.
Indien hypotensie optreedt, dient de patiënt in rugligging gelegd te worden en, indien nodig, dient een intraveneus infuus van een natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9 %) aangelegd te worden. Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor verdere doses, die gewoonlijk zonder enig probleem kunnen worden toegediend wanneer de bloeddruk gestegen is na volume-expansie.
Bij sommige patiënten met congestief hartfalen die een normale of lage bloeddruk hebben, kan er een bijkomende verlaging van de systemische bloeddruk optreden met perindopril. Dit effect wordt verwacht en is gewoonlijk geen reden om de behandeling stop te zetten. Als de hypotensie symptomatisch wordt, kan er een dosisverlaging met de afzonderlijke componenten of een stopzetting van behandeling met Lipercosyl nodig zijn.

Aorta- en mitralisklepstenose / hypertrofische cardiomyopathie
Zoals bij andere geneesmiddelen die ACE-remmers zoals perindopril bevatten, dient Lipercosyl met voorzorg toegediend te worden bij patiënten met mitralisklepstenose en obstructie in de outflow van het linkerventrikel zoals aortastenose of hypertrofische cardiomyopathie.

Niertransplantatie
Er is geen ervaring met de toediening van perindopril of Lipercosyl bij patiënten met een recente niertransplantatie.

Renovasculaire hypertensie
Er is een verhoogd risico van hypotensie en renale insufficiëntie wanneer patiënten met bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar één enkele functionerende nier worden behandeld met ACE-remmers (zie rubriek 4.3). Behandeling met diuretica kan een bijdragende factor zijn. Er kan verlies van de nierfunctie optreden met slechts kleine veranderingen in het serumcreatinine, zelfs bij patiënten met unilaterale arteria renalis stenose.

Nierinsufficiëntie
Lipercosyl kan worden toegediend bij patiënten met creatinineklaring  60 ml/min, en is niet geschikt voor patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 30 en 60 ml/min) of met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Bij deze patiënten wordt een individuele dosistitratie met de afzonderlijke componenten aanbevolen. Een gebruikelijke monitoring van kalium en creatinine maakt deel uit van de normale medisch praktijk voor patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.8).
Bij sommige met ACE-remmers behandelde patiënten met bilaterale nierarteriestenose of arteriestenose naar één enkele nier zijn stijgingen van de bloedureumspiegel en van de serumcreatininespiegel waargenomen, die doorgaans reversibel waren na stopzetting van de behandeling. Dit is vooral waarschijnlijk bij patiënten met nierinsufficiëntie. Als er ook renovasculaire hypertensie is, is er een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie.
Sommige hypertensieve patiënten zonder klaarblijkelijk, vooraf bestaand renovasculair lijden ontwikkelden stijgingen in de bloedureumspiegels en serumcreatininespiegels, doorgaans licht en van voorbijgaande aard, met name wanneer perindopril gelijktijdig met een diureticum werd gegeven. De kans hierop is hoger bij patiënten met een vooraf bestaande nierfunctiestoornis. Er kan een dosisverlaging met de afzonderlijke componenten en/of een stopzetting van het diureticum en/of van Lipercosyl nodig zijn.
Het effect van de combinatie Lipercosyl is niet getest bij patiënten met nierinsufficiëntie. De doses Lipercosyl dienen te voldoen aan de aanbevelingen voor de apart ingenomen afzonderlijke componenten.

Patiënten onder hemodialyse
Er werden anafylactoïde reacties gerapporteerd bij patiënten die gedialyseerd werden met high flux membranen, en die gelijktijdig behandeld werden met een ACE-remmer. Bij deze patiënten dient er overwogen te worden om een ander type dialysemembraan of een andere klasse antihypertensiva te gebruiken.

Overgevoeligheid/angio-oedeem
Angio-oedeem van het gelaat, de ledematen, de lippen, de slijmvliezen, de tong, de glottis en/of de larynx werd zelden gerapporteerd bij patiënten behandeld met ACE-remmers, waaronder perindopril (zie rubriek 4.8). Dit effect kan optreden gedurende de hele behandeling. In dergelijke gevallen dient Lipercosyl onmiddellijk te worden stopgezet en dient er een gepaste monitoring opgestart en voortgezet te worden tot de symptomen volledig verdwenen zijn. In gevallen waarbij de zwelling beperkt was tot het gelaat en de lippen, verdween de aandoening meestal zonder behandeling, hoewel antihistaminica nuttig waren om de symptomen te verlichten.
Angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Als er betrokkenheid is van de tong, de glottis of de larynx, waarbij er een risico bestaat op een obstructie van de luchtwegen, dient er dringend een behandeling ingesteld te worden. Deze kan bestaan uit de toediening van adrenaline en/of het behoud van open luchtwegen. De patiënt dient onder strikt medisch toezicht geplaatst te worden tot de symptomen volledig en langdurig verdwenen zijn.
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem die geen verband hield met een behandeling met ACE-remmers, kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem als ze Lipercosyl krijgen (zie rubriek 4.3).
Intestinaal angio-oedeem is zelden gemeld bij patiënten behandeld met ACE-remmers. Deze patiënten kregen abdominale pijn (met of zonder misselijkheid of braken); in sommige gevallen was er geen sprake van voorafgaand angio-oedeem in het gezicht en was de C-1-esterasespiegel normaal. Angio-oedeem werd gediagnosticeerd door methodes zoals abdominale CT-scan, of een echo of tijdens een operatie en de symptomen verdwenen na het staken met de behandeling met ACE-remmers. Intestinaal angio-oedeem moet opgenomen worden in de differentiaaldiagnose bij patiënten die met Lipercosyl worden behandeld en die abdominale pijn vertonen.

De combinatie van perindopril met sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd wegens het verhoogde risico van angio-oedeem (zie rubriek 4.3). Behandeling met sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden ingesteld. Als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestopt, mag er niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan met de behandeling met perindopril worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met NEP-remmers (bijv. racecadotril), mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) kan leiden tot een verhoogd risico op angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder ademhalingsstoornis) (zie rubriek 4.5). Voorzorg is geboden bij het instellen van racecadotril, mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) bij een patiënt die al een ACE-remmer gebruikt.

Anafylactoïde reacties tijdens LDL-aferese (low-density lipoprotein-aferese)
In zeldzame gevallen hebben patiënten die ACE-remmers zoals perindopril gebruikten gedurende een LDL-aferese met dextraansulfaat levensbedreigende anafylactoïde reacties ondervonden. Deze reacties werden vermeden door tijdelijke stopzetting van de behandeling met ACE-remmers vóór iedere aferese.
Anafylactoïde reacties tijdens desensibilisatie
Patiënten die behandeld werden met geneesmiddelen die ACE-remmers bevatten (zoals Lipercosyl) tijdens een desensibilisatiebehandeling (bijv. hymenopteragif) vertoonden anafylactoïde reacties. Bij deze patiënten konden deze reacties worden voorkomen indien de behandeling met ACE-remmers tijdelijk werd stopgezet, maar ze verschenen opnieuw bij onbedoelde herhaalde blootstelling.

Neutropenie/agranulocytose/trombocytopenie/anemie
Er werd neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie gerapporteerd bij patiënten die ACE-remmers kregen. Bij patiënten met een normale nierfunctie en geen andere complicerende factoren treedt er zelden neutropenie op. Lipercosyl dient met uiterste voorzorg gebruikt te worden bij patiënten met collageen-vasculaire ziekte, die onder behandeling zijn met immunosuppressiva, die een behandeling met allopurinol of procaïnamide ondergaan, of een combinatie van deze complicerende factoren, vooral in geval van een vooraf bestaande verstoorde nierfunctie. Sommige van deze patiënten ontwikkelden ernstige infecties, die in een klein aantal gevallen niet reageerden op een intensieve antibioticatherapie. Als Lipercosyl gebruikt wordt bij dergelijke patiënten, is een periodieke monitoring van het aantal witte bloedcellen aanbevolen en dient de patiënten gevraagd te worden om elk teken van infectie te rapporteren (bijv. keelpijn, koorts).

Ras
ACE-remmers veroorzaken een hoger percentage angio-oedeem bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten.
Bij Lipercosyl, dat de ACE-remmer perindopril bevat, kan de bloeddrukverlagende werking minder effectief zijn bij negroïde mensen dan bij niet-negroïde mensen, wellicht vanwege een hogere prevalentie van een lage-reninestatus in de negroïde hypertensieve populatie.

Hoest
Hoest werd gerapporteerd bij het gebruik van ACE-remmers. De hoest is typisch niet-productief, persisterend en verdwijnt na stopzetting van de behandeling. Hoest geïnduceerd door ACE-remmers kan worden opgenomen in de differentiaaldiagnose van hoest bij patiënten die met Lipercosyl worden behandeld.

Chirurgie/anesthesie
Bij patiënten die een zware chirurgische ingreep ondergaan of tijdens anesthesie met middelen die aanleiding geven tot hypotensie, kan Lipercosyl de vorming van angiotensine II blokkeren, secundair aan de compensatoire afgifte van renine. De behandeling dient één dag voor chirurgie te worden stopgezet. Als er hypotensie optreedt en als men meent dat ze te wijten is aan dit mechanisme, kan ze gecorrigeerd worden door volume-expansie.

Hyperkaliëmie
Bij sommige patiënten die met ACE-remmers behandeld werden, inclusief perindopril, is een verhoogd serumkalium waargenomen. ACE-remmers kunnen hyperkaliëmie veroorzaken omdat ze de afgifte van aldosteron remmen. Het effect is doorgaans niet significant bij patiënten met een normale nierfunctie. Risicofactoren voor het ontwikkelen van hyperkaliëmie zijn o.a. nierinsufficiëntie, verslechtering van de nierfunctie, leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, tussentijdse voorvallen, met name dehydratatie, acute cardiale decompensatie, metabole acidose en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumhoudende zoutvervangers; of patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die in verband worden gebracht met een verhoogd serumkalium (bijv. heparine, cotrimoxazol, ook bekend als trimethoprim/sulfamethoxazol) en met name aldosteron-antagonisten of angiotensinereceptorblokkers. Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumhoudende zoutvervangers kan leiden tot een significante verhoging van de serumkaliumspiegel met name bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Hyperkaliëmie kan ernstige, soms dodelijke aritmie veroorzaken. Kaliumsparende diuretica en angiotensinereceptorblokkers dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten die ACE-remmers gebruiken, en de serumkaliumspiegel en nierfunctie dienen gecontroleerd te worden. Als gelijktijdig gebruik van bovengenoemde geneesmiddelen met Lipercosyl noodzakelijk wordt geacht, moet er voorzichtigheid geboden worden en regelmatige controle van de serumkaliumspiegel plaatsvinden (zie rubriek 4.5).

Combinatie met lithium
De combinatie van lithium en geneesmiddelen die perindopril bevatten, zoals Lipercosyl, wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder toezicht van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Primair aldosteronisme
Patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in het algemeen niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van dit product niet aanbevolen.

Hulpstoffen
Vanwege de aanwezigheid van sucrose mogen patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie Lipercosyl niet innemen.

Natriumgehalte
Lipercosyl bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule en is dus in wezen ‘natriumvrij’.

Er zijn geen geneesmiddelinteractiestudies met Lipercosyl en andere geneesmiddelen uitgevoerd, hoewel er studies zijn uitgevoerd met atorvastatine en perindopril apart. De resultaten van deze studies worden hieronder gegeven.

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) via het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren, in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Geneesmiddelen die het risico op angio-oedeem verhogen
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd omdat dit het risico op angio-oedeem verhoogt (zie rubriek 4.3 en 4.4). Sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden gestart. Perindopril-therapie mag niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan worden ingesteld (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met racecadotril, mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) kan leiden tot een verhoogd risico op angio-oedeem (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die hyperkaliëmie induceren
Hoewel de serumkaliumspiegel doorgaans binnen normale grenswaarden blijft, kan hyperkaliëmie optreden bij sommige patiënten die met Lipercosyl behandeld worden. Sommige geneesmiddelen of therapeutische klassen kunnen het optreden van hyperkaliëmie verhogen: aliskiren, kaliumzouten, kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, triamtereen of amiloride), ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten, NSAID’s, heparinen, immunosuppressiva zoals ciclosporine of tacrolimus, trimethoprim en cotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), aangezien bekend is dat trimethoprim werkt als een kaliumsparend diureticum zoals amiloride. De combinatie van deze geneesmiddelen verhoogt het risico op hyperkaliëmie.Daarom wordt de combinatie van Lipercosyl en bovengenoemde geneesmiddelen niet aanbevolen. Indien gelijktijdig gebruik aangewezen is, moeten ze met voorzorg en frequente controle van de serumkaliumspiegel gebruikt worden.

Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen (zie rubriek 4.4)

Gelijktijdig gebruik waarbij speciale zorg nodig is

Gelijktijdig gebruik waarmee rekening moet worden gehouden :

Tabel 1: Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van atorvastatine

Tabel 2: Effect van atorvastatine op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

Vruchtbare vrouwen
Vruchtbare vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te treffen tijdens de behandeling met Lipercosyl (zie rubriek 4.3).

Zwangerschap
Op basis van bestaande gegevens met de afzonderlijke componenten zoals hieronder beschreven, is Lipercosyl gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Atorvastatine
De veiligheid bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld. Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken met atorvastatine uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Er is in zeldzame gevallen melding gemaakt van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3).
Behandeling van de moeder met atorvastatine kan de foetale spiegels van mevalonaat, een precursor van de cholesterolbiosynthese, verlagen. Atherosclerose is een chronisch proces en normaal gesproken heeft stopzetting van het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap weinig invloed op het langetermijnrisico in verband met primaire hypercholesterolemie.
Om deze redenen dient atorvastatine niet te worden gebruikt bij vrouwen die zwanger zijn, proberen zwanger te worden of vermoeden dat ze zwanger zijn.

Perindopril
Epidemiologisch bewijs aangaande het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers gedurende het eerste trimester van de zwangerschap is niet eenduidig; een klein verhoogd risico kan echter niet worden uitgesloten. Patiënten die een zwangerschap plannen dienen over te stappen op een alternatieve anti-hypertensiebehandeling met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap. Als zwangerschap is vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt worden en, indien van toepassing, moet met een andere behandeling gestart worden.
Blootstelling aan een ACE-remmer behandeling tijdens het tweede en derde trimester veroorzaakt foetoxiciteit bij de mens (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraging van de verbening van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
Om deze redenen is het gebruik van ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap niet aanbevolen. Het gebruik van ACE-remmers is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van zwangerschap.
Indien de moeder vanaf het tweede trimester van de zwangerschap is blootgesteld aan ACE-remmers, wordt aanbevolen de nierfunctie en de schedel te controleren door middel van een echografie. Kinderen wiens moeders ACE-remmers hebben genomen moeten nauwkeurig onderzocht worden op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Borstvoeding
Op basis van bestaande gegevens met de afzonderlijke componenten zoals hieronder beschreven, is Lipercosyl gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Atorvastatine
Het is niet bekend of atorvastatine of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Bij ratten komen de plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten daarvan overeen met de concentraties in melk (zie rubriek 5.3). Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen dienen vrouwen die atorvastatine gebruiken geen borstvoeding te geven. Atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Perindopril
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van perindopril tijdens het geven van borstvoeding, wordt perindopril niet aanbevolen en verdienen alternatieve behandelingen met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens borstvoeding de voorkeur, met name wanneer het gaat om het voeden van pasgeborenen of vroeggeborenen.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over vruchtbaarheid met het gebruik van Lipercosyl.

Atorvastatine
In dierstudies had atorvastatine geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Perindopril
Er was geen effect op de reproductieve prestatie of vruchtbaarheid.

Er zijn geen studies uitgevoerd naar het effect van Lipercosyl op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

• Atorvastatine heeft een verwaarloosbaar kleine invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
• Perindopril heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, maar bij sommige patiënten kunnen individuele reacties met betrekking tot lage bloeddruk optreden, met name aan het begin van de behandeling of in combinatie met een ander antihypertensivum.

Daardoor kunnen de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen verminderd zijn bij patiënten die Lipercosyl innemen.

Er is geen informatie over overdosering met Lipercosyl bij mensen.

Atorvastatine:

Symptomen en behandeling
Er is geen specifieke behandeling beschikbaar voor een overdosering met atorvastatine. Indien een overdosering zou optreden, dient de patiënt symptomatisch te worden behandeld met, indien nodig, ondersteunende maatregelen. Er dienen leverfunctietests te worden verricht en serumspiegels van CK te worden gecontroleerd. Vanwege de sterke binding van atorvastatine aan plasmaeiwitten wordt niet verwacht dat hemodialyse de atorvastatineklaring significant zal bevorderen.

Perindopril:

Symptomen:
De symptomen die gepaard gaan met overdosering van ACE-remmers kunnen hypotensie, circulatoire shock, elektrolytenverstoringen, nierfalen, hyperventilatie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, duizeligheid, angst en hoest omvatten.

Behandeling:
De aanbevolen behandeling van overdosering is een intraveneus infuus van een natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0,9%). Als er hypotensie optreedt, dient de patiënt in de shockpositie gebracht te worden. Indien beschikbaar, kan men ook een infusie met angiotensine II en/of de intraveneuze toediening van catecholamines overwegen. Perindopril kan uit de algemene circulatie verwijderd worden door hemodialyse (zie rubriek 4.4). Een behandeling met een pacemaker is aangewezen bij therapieresistente bradycardie. De vitale functies, de serumelektrolyten en de creatininespiegels dienen continu gevolgd te worden.

Farmacotherapeutische categorie: lipidenwijzigende middelen, HMG-CoA-reductaseremmers, overige combinaties, ATC-code: C10BX15

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Atorvastatine
Atorvastatine is een selectieve, competitieve remmer van HMG-CoA-reductase, het snelheidsbeperkende enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-co-enzym A naar mevalonaat, een precursor van sterolen, waaronder cholesterol. In de lever worden triglyceriden en cholesterol opgenomen in ‘very low-density lipoprotein’ (VLDL) en uitgescheiden in het plasma voor transport naar perifere weefsels. ‘Low-density lipoprotein’ (LDL) wordt gevormd uit VLDL en wordt voornamelijk gekataboliseerd door de receptor met hoge affiniteit voor LDL (LDL-receptor).

Atorvastatine verlaagt de concentratie plasmacholesterol en serumlipoproteïne doordat het HMG-CoA-reductase en vervolgens de cholesterolbiosynthese in de lever remt. Het aantal LDL-receptoren op het leverceloppervlak neemt toe, waardoor de opname en afbraak van LDL toeneemt.
Atorvastatine vermindert de LDL-aanmaak en het aantal LDL-deeltjes. Atorvastatine veroorzaakt een sterke en aanhoudende toename van LDL-receptoractiviteit, gekoppeld aan een gunstige verandering in de kwaliteit van circulerende LDL-deeltjes. Atorvastatine verlaagt het LDL-C bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie, een populatie die gewoonlijk niet reageert op lipidenverlagende geneesmiddelen.

Perindopril
Perindopril remt het enzym dat angiotensine I omzet in angiotensine II (angiotensine-converterend enzym - ACE). Het converterende enzym, of kinase, is een exopeptidase dat angiotensine I omzet in het vaatvernauwende angiotensine II, en dat zorgt voor de afbraak van het vaatverwijdende bradykinine tot een inactief heptapeptide. Remming van ACE leidt tot een afname van de plasmaspiegels van angiotensine II, wat leidt tot een verhoging van de renineactiviteit in het plasma (door remming van de negatieve feedback van de reninesecretie) en tot een verminderde secretie van aldosteron. Aangezien ACE bradykinine inactiveert, leidt de remming van ACE ook tot een verhoogde activiteit van de circulerende en lokale kallikreïne-kininesystemen (en daarom ook tot de activering van het prostaglandinesysteem). Het is mogelijk dat dit mechanisme bijdraagt tot de bloeddrukverlagende werking van de ACE-remmers en ten dele verantwoordelijk is voor sommige van hun bijwerkingen (bijv. hoest).
Perindopril werkt via zijn actieve metaboliet, perindoprilaat. De andere metabolieten vertonen geen remming van de ACE-activiteit in vitro.

Hartfalen:
Perindopril vermindert de cardiale druk door een afname van de pre- en after-load.

Klinische werkzaamheid en veiligheid:

Lipercosyl is niet onderzocht op morbiditeit en mortaliteit.

Atorvastatine
In een dosis-responsstudie verlaagde atorvastatine de concentraties van totaal-C (30%-46%), LDL-C (41%-61%), apolipoproteïne B (34%-50%) en triglyceriden (14%-33%) terwijl de concentraties van HDL-C en apolipoproteïne A1 in wisselende mate stegen. Deze resultaten zijn vergelijkbaar bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, niet-familiaire vormen van hypercholesterolemie, en gemengde hyperlipidemie, onder wie patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus.
Er is aangetoond dat verlagingen van totaal-C, LDL-C en apolipoproteïne B het risico op cardiovasculaire voorvallen en cardiovasculaire mortaliteit verlagen.

Homozygote familiaire hypercholesterolemie
In een multicenter, 8 weken durend, open-label ‘compassionate use’-onderzoek met een optionele verlengingsfase van variabele lengte werden 335 patiënten ingeschreven, van wie bij 89 patiënten homozygote familiaire hypercholesterolemie was vastgesteld. Bij deze 89 patiënten was de gemiddelde percentuele afname in LDL-C ongeveer 20%. Atorvastatine werd toegediend in doses van maximaal 80 mg/dag.

Atherosclerose
In de studie "Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL)" is bij patiënten met coronaire hartziekte het effect onderzocht van intensieve lipidenverlaging met 80 mg atorvastatine en van de standaard mate van lipidenverlaging met 40 mg pravastatine op coronaire atherosclerose. Dit gebeurde via intravasculaire echografie (IVUS) tijdens angiografie. In dit gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische onderzoek in meerdere centra werd IVUS bij 502 patiënten uitgevoerd op uitgangsniveau en na 18 maanden. In de atorvastatinegroep (n=253) was er geen progressie van de atherosclerose.
De mediane percentuele verandering in totaal atheroomvolume (het primaire onderzoekscriterium) ten opzichte van het uitgangsniveau was -0,4% (p=0,98) in de atorvastatinegroep en +2,7% (p=0,001) in de pravastatinegroep (n=249). Vergeleken met pravastatine waren de effecten van atorvastatine statistisch significant (p=0,02). Het effect van intensieve lipidenverlaging op cardiovasculaire eindpunten (bijv. de noodzaak van revascularisatie, een niet-fataal myocardinfarct, sterfte ten gevolge van coronaire hartziekten) werd bij dit onderzoek niet onderzocht.
In de atorvastatinegroep werd het LDL-C gereduceerd tot gemiddeld 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) vanaf het uitgangsniveau 3,89 ± 0,7 mmo/l (150 ± 28 mg/dl) en in de pravastatinegroep werd het LDL-C gereduceerd tot gemiddeld 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) vanaf het uitgangsniveau 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorvastatine reduceerde ook het gemiddelde totaal cholesterol (TC) significant met 34,1% (pravastatine: -18,4%, p<0,0001), de gemiddelde triglyceridenspiegels met 20% (pravastatine: -6,8%, p<0,0009) en het gemiddelde apolipoproteïne B met 39,1% (pravastatine: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatine verhoogde het gemiddelde HDL-C met 2,9% (pravastatine: +5,6%, p=NS). Er was een gemiddelde reductie in CRP (C-reactief proteïne) van 36,4% in de atorvastatinegroep vergeleken met een reductie van 5,2% in de pravastatinegroep (p<0,0001).
De onderzoeksresultaten werden verkregen met de dosissterkte 80 mg. Daarom kunnen ze niet worden geëxtrapoleerd naar de lagere dosissterkten.
De veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen van de twee behandelingsgroepen waren vergelijkbaar.
Het effect van intensieve lipidenverlaging op belangrijke cardiovasculaire eindpunten werd bij dit onderzoek niet onderzocht. Daarom is de klinische significantie van deze beeldvormingsresultaten met betrekking tot de primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire voorvallen onbekend.

Acuut coronair syndroom
In het MIRACL-onderzoek is atorvastatine 80 mg geëvalueerd bij 3.086 patiënten (atorvastatine n=1.538; placebo n=1.548) met een acuut coronair syndroom (non Q-wave myocardinfarct of instabiele angina). De behandeling werd gestart tijdens de acute fase na ziekenhuisopname en duurde 16 weken. Behandeling met 80 mg atorvastatine per dag verlengde de tijd tot het optreden van het gecombineerde primaire eindpunt, gedefinieerd als sterfte door alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, reanimatie na hartstilstand, of angina pectoris met aanwijzingen van myocardischemie die ziekenhuisopname vereist, wat wees op een risicoverlaging van 16% (p=0,048). Dit was voornamelijk te danken aan een reductie van 26% van hernieuwde ziekenhuisopname voor angina pectoris met aanwijzingen van myocardischemie (p=0,018). De andere secundaire eindpunten bereikten op zichzelf geen statistische significantie (totaal: placebo: 22,2%, atorvastatine: 22,4%).
Het veiligheidsprofiel van atorvastatine in het MIRACL-onderzoek was consistent met wat is beschreven in rubriek 4.8.

Preventie van hart- en vaataandoeningen
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie, de "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA)", werd het effect bepaald van atorvastatine op fatale en niet-fatale coronaire hartziekte. De patiënten hadden hypertensie, waren 40-79 jaar oud, hadden niet eerder een myocardinfarct gehad, waren niet eerder voor angina behandeld en hadden een totale cholesterolspiegel ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patiënten hadden ten minste 3 van de vooraf gedefinieerde cardiovasculaire risicofactoren: mannelijk geslacht, leeftijd ≥55 jaar, roken, diabetes, voorgeschiedenis van CHZ bij een eerstegraads familielid, verhouding totaal cholesterol: HDL-C>6, perifere vaatziekte, linkerventrikelhypertrofie, eerder doorgemaakt cerebrovasculair voorval, specifieke ECG-afwijking, proteïnurie/albuminurie. Van niet alle geïncludeerde patiënten werd verwacht dat ze een hoog risico op een eerste cardiovasculair voorval hadden.
De patiënten werden behandeld met antihypertensieve therapie (amlodipine of een op atenolol gebaseerd regime) en ofwel atorvastatine 10 mg per dag (n=5168), dan wel placebo (n=5137).

Het absolute en relatieve risicoverlagende effect van atorvastatine was als volgt:

¹Gebaseerd op verschil in ongecorrigeerde verhoudingen van voorvallen die optraden gedurende een mediane follow-upperiode van 3,3 jaar.
CHZ = coronair hartziekte; MI = myocardinfarct.

De totale mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit namen niet significant af (185 vs. 212 voorvallen, p=0,17 en 74 vs. 82 voorvallen, p=0,51). In de geslachtsgebonden subgroepanalyses (81% mannen, 19% vrouwen) werd een gunstig effect van atorvastatine waargenomen bij mannen, maar kon dit niet worden vastgesteld bij vrouwen, mogelijk door het lage aantal voorvallen in de vrouwelijke subgroep. De totale en cardiovasculaire mortaliteit waren numeriek hoger bij de vrouwelijke patiënten (38 vs. 30 en 17 vs. 12), maar dit was niet statistisch significant. Er was een significante behandelingsinteractie met antihypertensieve basistherapie. Het primaire eindpunt (fatale CHZ plus niet-fataal MI) was significant verminderd door atorvastatine bij patiënten die waren behandeld met amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), maar niet bij degenen die waren behandeld met atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

In een post-hoc analyse werd een subgroep van naar het op amlodipine gebaseerde regime gerandomiseerde patiënten behandeld met perindopril en ofwel atorvastatine (n=1.950), dan wel placebo (n=1.926).
Het risico van totale CHZ [niet-fataal MI (inclusief stil) + fatale CHZ] was verlaagd met 42% (95% BI [0,396;0,837]). Er was ook een significante verlaging van 46% voor het risico op cardiovasculaire mortaliteit (95% BI [0,344, 0,854]), een verlaging van 40% voor de samengestelde cardiovasculaire mortaliteit + MI + beroerte (95% BI [0,461;0,779]), een verlaging van 36% voor de samengestelde totale CHZ + fatale en niet-fatale beroerte (95% BI [0,490;0,846]), een verlaging van 32% voor de totale coronaire voorvallen (95% BI [0,516;0,883]) en een verlaging van 29% voor de totale mortaliteit (95% BI [0,555;0,915]).

Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale cardiovasculaire ziekte werd ook onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in meerdere centra, de "Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)". Dit gebeurde bij patiënten met diabetes type 2, 40-75 jaar oud, zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte en met LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) en triglyceriden ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patiënten hadden ten minste 1 van de volgende risicofactoren: hypertensie, huidig roker, retinopathie, microalbuminurie of macroalbuminurie. De patiënten werden behandeld met atorvastatine 10 mg per dag (n=1.428) of placebo (n=1.410) gedurende een mediane follow-upperiode van 3,9 jaar.
Het absolute en relatieve risicoverlagende effect van atorvastatine was als volgt:

¹Gebaseerd op verschil in ongecorrigeerde verhoudingen van voorvallen die plaatsvonden gedurende een mediane follow-upperiode van 3,9 jaar.
AMI = acuut myocardinfarct; CABG = coronaire-arteriebypassoperatie; CHZ = coronaire hartziekte;
MI = myocardinfarct; PTCA = percutane transluminale coronaire angioplastiek.

Er waren geen aanwijzingen voor een verschil in het behandelingseffect met betrekking tot geslacht, leeftijd of LDL-C-uitgangsniveau van de patiënt. Er werd een gunstige trend waargenomen met betrekking tot de mortaliteitsratio (82 sterfgevallen in de placebogroep vs. 61 sterfgevallen in de atorvastatinegroep, p=0,0592).

Terugkerende beroerte
In de studie "Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)" werd het effect van 80 mg atorvastatine per dag of een placebo op beroerte geëvalueerd bij 4.731 patiënten die een beroerte of TIA (transiënte ischemische aanval) hadden gehad in de voorafgaande 6 maanden en geen voorgeschiedenis van coronaire hartziekte (CHZ) hadden. Van de patiënten was 60% mannelijk, 21-92 jaar oud (gemiddelde leeftijd 63 jaar) en was het gemiddelde LDL-uitgangsniveau 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Het gemiddelde LDL-C was 73 mg/dl (1,9 mmol/l) tijdens behandeling met atorvastatine en 129 mg/dl (3,3 mmol/l) tijdens behandeling met een placebo. De mediane follow-up duurde 4,9 jaar.
Atorvastatine 80 mg verminderde het risico op het primaire eindpunt van fatale of niet-fatale beroerte met 15% (HR 0,85 ; 95% BI [0,72;1,00]; p=0,05 of 0,84 ; 95% BI [0,71;0,99]; p=0,03 na correctie voor uitgangsfactoren) vergeleken met placebo. De totale mortaliteit was 9,1% (216/2.365) voor atorvastatine versus 8,9% (211/2.366) voor placebo.
In een post-hocanalyse verlaagde 80 mg atorvastatine de incidentie van ischemische beroerte (218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%, p=0,01) en verhoogde het de incidentie van hersenbloedingen (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) vergeleken met placebo.
• Het risico op een hersenbloeding was verhoogd bij patiënten die bij opname in het onderzoek al een hersenbloeding hadden gehad (7/45 voor atorvastatine versus 2/48 voor placebo; HR 4,06 ; 95% BI [0,84;19,57]) en was het risico op ischemische beroerte vergelijkbaar tussen de groepen (3/45 voor atorvastatine versus 2/48 voor placebo; HR 1,64 ; 95% BI [0,27;9,82]).
• Het risico op een hersenbloeding was verhoogd bij patiënten die bij opname in het onderzoek al een lacunair infarct hadden gehad (20/708 voor atorvastatine versus 4/701 voor placebo; HR 4,99 ; 95% BI [1,71;14,61], maar het risico op een ischemische beroerte was anderzijds ook afgenomen bij deze patiënten (79/708 voor atorvastatine versus 102/701 voor placebo; HR 0,76 ; 95% BI [0,57;1,02]). Het is mogelijk dat het netto risico op een beroerte verhoogd is bij patiënten met een eerder doorgemaakt lacunair infarct die 80 mg atorvastatine per dag krijgen.
De totale mortaliteit was 15,6% (7/45) voor atorvastatine versus 10,4% (5/48) voor placebo in de subgroep van patiënten met een eerder doorgemaakte hersenbloeding. De totale mortaliteit was 10,9% (77/708) voor atorvastatine versus 9,1% (64/701) voor placebo in de subgroep van patiënten met een eerder doorgemaakt lacunair infarct.

Perindopril

Hypertensie
Perindopril is actief bij alle graden van hypertensie: licht, matig, ernstig; er wordt een daling van de systolische en diastolische bloeddruk in zowel liggende als rechtstaande houding waargenomen.
Perindopril verlaagt de perifere vaatweerstand, wat leidt tot een bloeddrukdaling. Daardoor neemt de perifere doorbloeding toe zonder een effect op het hartritme.
De renale doorbloeding neemt meestal toe, terwijl de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) gewoonlijk onveranderd blijft.
De antihypertensieve activiteit is maximaal tussen 4 en 6 uur na een eenmalige dosis en blijft gedurende minstens 24 uur behouden: de daleffecten zijn ongeveer 87-100% van de piekeffecten.
De bloeddrukdaling treedt snel op. Bij patiënten die reageren, wordt er een normalisatie bereikt binnen één maand en deze blijft bestaan zonder het optreden van tachyfylaxie.
Het stopzetten van de behandeling leidt niet tot een rebound effect.
Perindopril vermindert de hypertrofie van het linkerventrikel.
Bij de mens bleek perindopril vaatverwijdende eigenschappen te bezitten. Het verbetert de elasticiteit van de grote arteriën en vermindert de media-lumen-verhouding van de kleine arteriën.
Een bijkomende behandeling met een thiazide-diureticum induceert een synergie van het additief type. De combinatie van een ACE-remmer en een thiazide vermindert ook het risico op hypokaliëmie geïnduceerd door de behandeling met het diureticum.

Hartfalen
Perindopril vermindert de cardiale druk door een afname van de pre- en after-load.
Studies bij patiënten met hartfalen toonden:

• een daling van de linker en rechter ventriculaire vullingsdruk,
• een afname van de totale perifere vaatweerstand,
• een toegenomen cardiale output en een verbeterde cardiale index.

In vergelijkende studies ging de eerste toediening van 2,5 mg perindopril arginine aan patiënten met licht tot matig hartfalen niet gepaard met een significante bloeddrukdaling in vergelijking met placebo.

Patiënten met stabiel coronair vaatlijden
De studie EUROPA was een multicenter, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek dat 4 jaar heeft geduurd.
Twaalfduizendtweehonderdenachttien (12.218) patiënten ouder dan 18 jaar werden gerandomiseerd naar perindopril-tert-butylamine 8 mg (equivalent aan 10 mg perindopril arginine) (n=6.110) of placebo (n=6.108).
De onderzoekspopulatie had bewezen coronair vaatlijden zonder bewijs van klinische verschijnselen van hartfalen. In totaal had 90% van de patiënten een eerder myocardinfarct en/of eerdere coronaire revascularisatie gehad. De meeste patiënten kregen de onderzoeksmedicatie bovenop conventionele therapie, inclusief bloedplaatjesaggregatieremmers, lipidenverlagende middelen en bètablokkers.
Het belangrijkste werkzaamheidscriterium was het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en/of hartstilstand met succesvolle reanimatie. Behandeling met perindopril-tert-butylamine 8 mg (equivalent aan 10 mg perindopril arginine) eenmaal daags resulteerde in een significante absolute reductie in het primaire eindpunt van 1,9% (relatieve risicoreductie van 20%, 95% BI [9,4;28,6] – p<0,001).
Bij patiënten met een myocardinfarct en/of revascularisatie in de voorgeschiedenis was de absolute risicoreductie in het primaire eindpunt 2,2 %, wat een RRR van 22,4% betekent (95% BI [12,0;31,6] – p<0,001) ten opzichte van placebo.
Bij randomisatie kreeg 89,41% van de patiënten met een lipidenverlagende therapie (LLT) statines (89,02% in de perindoprilgroep en 89,80% in de placebogroep).
In een subgroep van met LLT behandelde patiënten uit de EUROPA-studie, gedefinieerd in een post-hocanalyse, liet de toevoeging van perindopril bovenop LLT (n=3.534) een significante absolute risicoreductie van 1,7% zien (RRR van 21,8%, 95% BI [0,634;0,964] in vergelijking met placebo bovenop LLT (n=3.499) in het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal acuut myocardinfarct en hartstilstand met succesvolle reanimatie.

Klinische onderzoeksgegevens over dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET – "ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial" en VA NEPHRON-D – "The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes") is het gebruik van een combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eindorgaanschade. VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen significant positief effect op de nier- en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun vergelijkbare farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE ("Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints") was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan een standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Lipercosyl bij kinderen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft een productspecifieke vrijstelling verleend voor Lipercosyl in alle deelgroepen van de pediatrische populatie voor de behandeling van cardiovasculaire ziekten (zie rubriek 4.2 voorinformatie over gebruik bij pediatrische patiënten).

In een geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde proefpersonen leidde gelijktijdige toediening van atorvastatine 40 mg, perindopril arginine 10 mg en amlodipine 10 mg tot een toename van 23% in de AUC van atorvastatine, die niet klinisch relevant is. De maximale concentratie van perindopril steeg met ongeveer 19%, maar de farmacokinetiek van perindoprilaat, de actieve metaboliet, veranderde niet. De snelheid en mate van absorptie van amlodipine bij gelijktijdige toediening met atorvastatine en perindopril waren niet significant anders dan de snelheid en mate van absorptie van amlodipine wanneer dit alleen werd ingenomen.

In een geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde proefpersonen leidde gelijktijdige toediening van atorvastatine 40 mg, perindopril arginine 10 mg en acetylsalicylzuur 100 mg tot een toename van 32% in de maximumconcentratie van perindopril, maar was de farmacokinetiek van perindoprilaat, de actieve metaboliet, onveranderd. Er werd geen farmacokinetische interactie vastgesteld voor atorvastatine, acetylsalicylzuur en hun respectieve metabolieten.

Atorvastatine

Absorptie
Atorvastatine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd; maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden binnen 1 tot 2 uur bereikt. De mate van absorptie neemt evenredig met de toegediende atorvastatinedosis toe. Na orale toediening hebben atorvastatine filmomhulde tabletten een relatieve biologische beschikbaarheid van 95% tot 99% ten opzichte van de orale oplossing. De absolute biologische beschikbaarheid van atorvastatine is ongeveer 12% en de systemische beschikbaarheid van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit is ongeveer 30%. De lage systemische beschikbaarheid wordt toegeschreven aan presystemische klaring in de gastro-intestinale mucosa en/of first-pass-metabolisme in de lever.

Distributie
Het gemiddelde distributievolume van atorvastatine is circa 381 l. Atorvastatine wordt ≥ 98% gebonden aan plasmaeiwitten.

Biotransformatie
Atorvastatine wordt door cytochroom P450 3A4 gemetaboliseerd tot ortho- en para-gehydroxyleerde derivaten en diverse bèta-oxidatieproducten. Afgezien van andere routes worden deze producten verder gemetaboliseerd via glucuronidering. In vitro is de remming van HMG-CoA-reductase door ortho- en para-gehydroxyleerde metabolieten equivalent aan die van atorvastatine. Circa 70% van de circulerende remmende activiteit voor HMG-CoA-reductase wordt toegeschreven aan actieve metabolieten.

Eliminatie
Atorvastatine wordt voornamelijk uitgescheiden in de gal na hepatische en/of extrahepatische omzetting. Atorvastatine lijkt echter geen significante enterohepatische recirculatie te ondergaan. De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van atorvastatine bij de mens is circa 14 uur. De halfwaardetijd van remmende activiteit voor HMG-CoA-reductase is circa 20 tot 30 uur vanwege de bijdrage van de actieve metabolieten.

Atorvastatine is een substraat van de levertransporteiwitten, organisch-aniontransporterend polypeptide 1B1 (OATP1B1) en 1B3-transporter (OATP1B3). Metabolieten van atorvastatine zijn substraten van OATP1B1. Van atorvastatine is ook vastgesteld dat het een substraat is van de effluxtransporters multi-drug resistance protein 1 (MDR1) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), wat de opname in de darmen en klaring via de gal van atorvastatine kan beperken.

Speciale populaties

Ouderen
Plasmaconcentraties van atorvastatine en actieve metabolieten daarvan zijn bij gezonde oudere proefpersonen hoger dan bij jonge volwassenen, terwijl de lipidenregulerende effecten vergelijkbaar zijn met die bij jongere patiëntenpopulaties.

Geslacht
Concentraties van atorvastatine en actieve metabolieten daarvan verschillen bij vrouwen in vergelijking met mannen (vrouwen: ongeveer 20% hoger voor Cmax en 10% lager voor AUC). Deze verschillen hadden geen klinische significantie en leidden niet tot klinisch significante verschillen in lipidenregulerende effecten tussen mannen en vrouwen.

Nierinsufficiëntie
Nierziekte heeft geen invloed op de plasmaconcentraties of lipidenregulerende effecten van atorvastatine en actieve metabolieten daarvan.

Leverinsufficiëntie
De plasmaconcentraties van atorvastatine en actieve metabolieten daarvan zijn duidelijk verhoogd (ongeveer 16 maal voor Cmax en ongeveer 11 maal voor AUC) bij patiënten met chronische alcoholische leverziekte (Child-Pugh B).

SLOC1B1-polymorfisme
Bij leveropname van alle HMG-CoA-reductaseremmers, inclusief atorvastatine, speelt de OATP1B1-transporter een rol. Bij patiënten met SLCO1B1-polymorfisme bestaat er een risico op verhoogde blootstelling aan atorvastatine, wat kan leiden tot een verhoogd risico op rabdomyolyse (zie rubriek 4.4). Polymorfisme in het gen dat codeert voor OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) is in verband gebracht met een 2,4 maal hogere atorvastatineblootstelling (AUC) dan bij personen zonder deze genotypevariant (c.521TT). Bij deze patiënten is ook een genetisch bepaalde belemmerde leveropname van atorvastatine mogelijk. Mogelijke consequenties voor de werkzaamheid zijn onbekend.
Perindopril

Absorptie
Na orale toediening verloopt de absorptie van perindopril snel en is de piekconcentratie binnen 1 uur bereikt. De plasmahalfwaardetijd van perindopril is 1 uur.

Biotransformatie
Perindopril is een prodrug. Zevenentwintig procent van de toegediende dosis perindopril bereikt de bloedsomloop als de actieve metaboliet perindoprilaat. Behalve het actieve perindoprilaat ontstaan er uit perindopril vijf metabolieten, alle inactief. De piekplasmaconcentratie van perindoprilaat wordt bereikt binnen 3 tot 4 uur.
Omdat inname van voedsel omzetting naar perindoprilaat en daarmee de biologische beschikbaarheid vermindert, dient perindopril arginine eenmaal daags oraal te worden toegediend in een enkele dosering ‘s morgens voor de maaltijd.

Lineariteit
Er is een lineaire verhouding tussen de dosis perindopril en de plasmablootstelling aangetoond.

Distributie
Het distributievolume bedraagt ongeveer 0,2 l/kg voor ongebonden perindoprilaat. De binding van perindoprilaat aan plasmaeiwitten is 20%, hoofdzakelijk aan angiotensine-converterend enzym, maar is afhankelijk van de concentratie.

Eliminatie
Perindoprilaat wordt uitgescheiden in de urine en de terminale halfwaardetijd van de ongebonden fractie is ca. 17 uur, wat binnen 4 dagen resulteert in steady-state.

Speciale populaties
Ouderen
Eliminatie van perindoprilaat is langzamer bij ouderen en ook bij patiënten met hartfalen of nierfalen.

Nierinsufficiëntie
Aanpassing van de dosering bij nierinsufficiëntie is wenselijk afhankelijk van de mate van insufficiëntie (creatinine-klaring).
Dialyseklaring van perindoprilaat is gelijk aan 70 ml/min.

Patiënten met cirrose
De kinetiek van perindopril is gewijzigd bij patiënten met cirrose: leverklaring van de moedermolecule is met de helft verminderd. De hoeveelheid gevormd perindoprilaat is echter niet verminderd en daarom is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Er zijn geen preklinische onderzoeken uitgevoerd met Lipercosyl.

Atorvastatine

Reproductietoxicologie en effect op vruchtbaarheid
Er zijn aanwijzingen uit dierenstudies dat HMG-CoA-reductaseremmers de ontwikkeling van embryo’s of foetussen kunnen beïnvloeden. Bij ratten, konijnen en honden had atorvastatine geen effect op de vruchtbaarheid en was het middel niet teratogeen. Bij voor het moederdier toxische doses werd echter foetale toxiciteit waargenomen bij ratten en konijnen. Tijdens blootstelling van de moederdieren aan hoge doses atorvastatine was de ontwikkeling van de nakomelingen van ratten vertraagd en de postnatale overleving afgenomen. Bij ratten zijn aanwijzingen gevonden voor overdracht via de placenta. Bij ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine vergelijkbaar met die in melk. Het is niet bekend of atorvastatine of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.

Carcinogenese, mutagenese
Atorvastatine had geen mutageen en clastogeen potentieel in een batterij van 4 in-vitrotesten en 1 in-vivoassay. Atorvastatine bleek niet carcinogeen te zijn bij ratten, maar hoge doses bij muizen (resulterend in 6-11 maal de AUC_0-24 die bij mensen met de hoogste aanbevolen dosering was bereikt) gingen bij mannelijke dieren met hepatocellulaire adenomen en bij vrouwelijke dieren met hepatocellulaire carcinomen gepaard.

Perindopril

Chronische toxiciteit
In de studies naar chronische orale toxiciteit (ratten en apen) is het doelorgaan de nieren, met reversibele letsels.

Reproductietoxicologie en effect op vruchtbaarheid
Reproductietoxicologische studies (ratten, muizen, konijnen en apen) toonden geen tekenen van embryotoxiciteit of teratogeniteit. De remmers van angiotensineconverterend enzym, als klasse, bleken echter schadelijke effecten te hebben op de laattijdige foetale ontwikkeling, wat leidde tot foetaal overlijden en congenitale effecten bij knaagdieren en konijnen: er werden nierletsels waargenomen, alsook een toename van de peri- en postnatale mortaliteit. De vruchtbaarheid werd noch bij mannelijke, noch bij vrouwelijke ratten aangetast.

Carcinogenese, mutagenese
Er werd geen mutageniteit waargenomen in in-vitro of in-vivostudies. Er werd geen carcinogeniteit waargenomen in lange termijn studies bij ratten en muizen.

Inhoud van de capsule
Talk (E553b)
Atorvastatine-korrels

• Calciumcarbonaat (E170)
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Polysorbaat 80 (E433)
• Croscarmellosenatrium (E468)
• Suikerbolletjes (sucrose en maiszetmeel)

Perindopril arginine-korrels

• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Suikerbolletjes (sucrose en maiszetmeel)

Omhulsel van de capsule
Lipercosyl 10/5 mg, 20/5 mg en 40/5 mg

• Titaandioxide (E171)
• Briljantblauw FCF - FD&C blauw 1 (E133)
• Gelatine

Lipercosyl 10/10 mg, 20/10 mg en 40/10 mg

• Titaandioxide (E171)
• Briljantblauw FCF - FD&C blauw 1 (E133)
• Geel ijzeroxide (E172)
• Gelatine

Inhoud van inkt

• Schellak (E904)
• Propyleenglycol (E1520)
• Sterke ammoniakoplossing (E527)
• Zwart ijzeroxide (E172)
• Kaliumhydroxide (E525).

Niet van toepassing.

2 jaar

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Lipercosyl 10/5 mg

• 10 harde capsules in een PP verpakking afgesloten met een LDPE stop
• 30 harde capsules in een PP verpakking afgesloten met een LDPE stop
• 90 (3x30) harde capsules in 3 PP verpakkingen afgesloten met een LDPE stop
• 100 harde capsules in een HDPE fles afgesloten met een PP stop

Lipercosyl 20/5 mg, Lipercosyl 40/5 mg, Lipercosyl 10/10 mg, Lipercosyl 20/10 mg, Lipercosyl 40/10 mg

• 30 harde capsules in een PP verpakking afgesloten met een LDPE stop
• 90 (3x30) harde capsules in 3 PP verpakkingen afgesloten met een LDPE stop
• 100 harde capsules in een HDPE fles afgesloten met een PP stop

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03/12/2017