1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bydureon 2 mg suspensie met verlengde afgifte voor injectie in voorgevulde pen.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde pen bevat een dosis van 2 mg exenatide in 0,85 ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie met verlengde afgifte voor injectie in voorgevulde pen (BCise).

Witte tot gebroken witte ondoorzichtige suspensie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Bydureon is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder met diabetes mellitus type 2 ter verbetering van glykemische controle in combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen, basale insuline inbegrepen, wanneer de huidige behandeling, samen met dieet en lichaamsbeweging, geen adequate glykemische controle geeft.

Voor studieresultaten met betrekking tot combinaties, effecten op de glykemische controle en cardiovasculaire voorvallen, en de onderzochte populaties, zie rubriek 4.4, 4.5 en 5.1.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De aanbevolen dosering is 2 mg exenatide eenmaal per week.

Patiënten die van exenatide met onmiddellijke afgifte (Byetta) omschakelen op exenatide met verlengde afgifte (Bydureon of Bydureon BCise) kunnen voorbijgaande verhogingen in bloedglucoseconcentraties ervaren, die gewoonlijk verbeteren binnen de eerste vier weken na aanvang van de therapie. Patiënten die wisselen tussen de exenatide producten met verlengde afgifte (Bydureon of Bydureon BCise), kunnen dit doen zonder dat relevante effecten op de bloedglucoseconcentraties te verwachten zijn.

Als exenatide met verlengde afgifte wordt toegevoegd aan een lopende behandeling met metformine en/of een thiazolidinedion, kan de bestaande dosering metformine en/of thiazolidinedion worden voortgezet. Wanneer het wordt toegevoegd aan een behandeling met een sulfonylureumderivaat, moet een verlaging van de dosis sulfonylureumderivaat worden overwogen om het risico van hypoglykemie te verlagen (zie rubriek 4.4). Combinatietherapie met thiazolidinedion werd alleen onderzocht bij volwassenen patiënten.

Exenatide met verlengde afgifte moet eenmaal per week op dezelfde dag van de week worden toegediend. De dag van de wekelijkse toediening kan indien nodig worden gewijzigd zolang de laatste dosis tenminste drie dagen eerder werd toegediend. Exenatide met verlengde afgifte kan op ieder moment van de dag worden toegediend, met of zonder maaltijden.

Als er een dosis wordt gemist, moet die worden toegediend zodra dit praktisch mogelijk is, op voorwaarde dat de volgende reguliere dosis over 3 dagen of later is gepland. Daarna kunnen de patiënten hun gebruikelijk doseringsschema van één keer per week hervatten.

Als er een dosis wordt gemist en de volgende reguliere dosis 1 of 2 dagen later is gepland, dan mag de patiënt de gemiste dosis niet toedienen, maar dient exenatide met verlengde afgifte op de volgende reguliere doseringsdag te worden hervat.

Het gebruik van dit geneesmiddel vereist geen extra zelfcontrole. Zelfcontrole van de bloedglucose is nodig om de dosis van het sulfonylureumderivaat en van de insuline aan te passen, met name wanneer de behandeling met exenatide met verlengde afgifte is gestart en de dosis insuline is verlaagd. Een stapsgewijze benadering van de verlaging van de insulinedosis wordt aanbevolen.

Als na discontinuering van exenatide met verlengde afgifte wordt begonnen met een andere glucoseverlagende behandeling, moet met de verlengde werking van het geneesmiddel rekening gehouden worden (zie rubriek 5.2).

Bijzondere patiëntengroepen
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig gebaseerd op leeftijd. Omdat de nierfunctie echter in het algemeen afneemt met de leeftijd, dient met de nierfunctie van de patiënt rekening gehouden te worden (zie Nierinsufficiëntie). (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met milde of matige nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig.

Exenatide met verlengde afgifte wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).

Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten
Er is geen dosisaanpassing nodig voor adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 10 jaar (zie rubriek 5.1 en 5.2).

Wijze van toediening
Subcutaan gebruik
Exenatide met verlengde afgifte is bedoeld voor toediening door de patiënt zelf. Elke pen mag maar door één persoon gebruikt worden en is voor eenmalig gebruik.

Het wordt sterk aanbevolen dat patiënten voor therapieaanvang met exenatide met verlengde afgifte worden getraind door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De “Instructies voor de gebruiker” in de verpakking moeten nauwkeurig worden gevolgd.

Elke dosis moet direct nadat het geneesmiddel volledig is gemengd, in de buik, dij of de achterkant van de bovenarm worden toegediend als een subcutane injectie.

Bij gebruik met insuline moeten exenatide met verlengde afgifte en insuline als twee afzonderlijke injecties worden toegediend.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6 en de “instructies voor de gebruiker”.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Exenatide met verlengde afgifte mag niet worden gebruikt door patiënten met diabetes mellitus type 1 of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.

Exenatide met verlengde afgifte is geen vervanger voor insuline. Diabetische ketoacidose is gemeld bij insuline-afhankelijke patiënten na snelle stopzetting of dosisverlaging van insuline (zie rubriek 4.2).

Exenatide met verlengde afgifte dient niet als intraveneuze of intramusculaire injectie te worden toegediend.

Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met terminale nierziekte die worden gedialyseerd, namen bij toediening van enkelvoudige doses exenatide met onmiddellijke afgifte de frequentie en ernst van gastro-intestinale bijwerkingen toe. Exenatide met verlengde afgifte wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met terminale nierziekte of ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min).

Er zijn met exenatide soms voorvallen van een veranderde nierfunctie geweest, waaronder een toegenomen serumcreatinine, nierinsufficiëntie, verslechterd chronisch nierfalen en acuut nierfalen, waarbij soms hemodialyse nodig was. Soms betrof dit patiënten die voorvallen ondervonden die invloed kunnen hebben op de hydratatie, waaronder misselijkheid, braken en/of diarree en/of die geneesmiddelen gebruikten waarvan bekend is dat deze de nierfunctie/hydratatiestatus beïnvloeden. Gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen waren angiotensineconverterendenzymremmers, angiotensine-II-antagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en diuretica. Omkeerbaarheid van de veranderde nierfunctie is waargenomen bij ondersteunende behandeling en bij het staken van het gebruik van geneesmiddelen, waaronder exenatide, die mogelijk de oorzaak waren.

Ernstige gastro-intestinale aandoeningen
Exenatide met verlengde afgifte is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale ziekte, waaronder gastroparese. Het gebruik ervan gaat vaak gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken en diarree. Daarom wordt het gebruik van dit geneesmiddel niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige gastro-intestinale ziekte.

Acute pancreatitis
Het gebruik van GLP-1-receptoragonisten wordt in verband gebracht met een risico op het ontwikkelen van acute pancreatitis. In klinische studies met Bydureon BCise, deed acute pancreatitis zich voor bij 0,4% van de patiënten. Er zijn spontaan gemelde voorvallen van acute pancreatitis geweest met exenatide met verlengde afgifte. Genezing van pancreatitis is waargenomen bij ondersteunende behandeling, maar zeer zelden voorkomende gevallen van necrotiserende of hemorragische pancreatitis en/of overlijden zijn gerapporteerd. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over het kenmerkende symptoom van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige abdominale pijn. Als er een vermoeden van pancreatitis is, dient het gebruik van dit geneesmiddel gestaakt te worden. Als een acute pancreatitis wordt vastgesteld, dient de behandeling niet hervat te worden. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een geschiedenis van pancreatitis.

Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen
Het gelijktijdige gebruik van exenatide met verlengde afgifte met derivaten van D-fenylalanine (meglitiniden), alfaglucosidaseremmers, dipeptidylpeptidase‑4‑remmers of andere GLP‑1‑receptoragonisten is niet onderzocht. Het gelijktijdig gebruik van exenatide met verlengde afgifte en met onmiddellijke afgifte is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen.

Gebrek aan werkzaamheid door anti-drug antilichamen (ADA) bij pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten zijn mogelijk vatbaarder voor het ontwikkelen van hoge ADA-titers dan volwassenen (zie rubriek 4.8). Patiënten met antilichamen met een hogere titer kunnen een verzwakte HbA_1c-respons hebben.

Er zijn geen commerciële tests van anti-drug-antilichamen beschikbaar, maar als gerichte glykemische controle niet wordt bereikt ondanks bevestigde therapietrouw van de patiënt, dienen artsen, ongeacht de reden voor het gebrek aan werkzaamheid, alternatieve antidiabetische therapie te overwegen.

Interactie met warfarine
Bij gelijktijdig gebruik van warfarine en exenatide zijn er gevallen van verhoogd INR (International Normalised Ratio) spontaan gerapporteerd, soms gepaard gaand met bloedingen (zie rubriek 4.5).

Hypoglykemie
Tijdens klinische onderzoeken is gebleken dat de kans op hypoglykemie verhoogd was bij gebruik van exenatide met verlengde afgifte in combinatie met een sulfonylureumderivaat. In klinische studies was de incidentie van hypoglykemie bovendien verhoogd bij patiënten met milde nierinsufficiëntie die een combinatie met een sulfonylureumderivaat kregen. Om het risico van hypoglykemie bij gebruik van een sulfonylureumderivaat te verlagen, dient verlaging van de dosis van het sulfonylureumderivaat te worden overwogen.

Snel gewichtsverlies
Snel gewichtsverlies (> 1,5 kg per week) is gerapporteerd bij patiënten die met exenatide zijn behandeld. Gewichtsverlies in deze mate kan ernstige consequenties hebben. Patiënten die een snel gewichtsverlies vertonen, dienen onderzocht te worden op verschijnselen en symptomen van cholelithiasis.

Discontinueren van de behandeling
Na discontinuering kan het effect van exenatide met verlengde afgifte voortduren omdat de plasmaspiegels van exenatide afnemen over een periode van 10 weken. De keuze van andere geneesmiddelen en de bepaling van de dosis dienen in overeenstemming hiermee overwogen te worden: bijwerkingen kunnen voortduren en de werking kan, op zijn minst gedeeltelijk, voortduren tot de exenatidespiegels afnemen.

Aspiratie in verband met algemene anesthesie of diepe sedatie
Er zijn gevallen van pulmonale aspiratie gemeld bij patiënten die GLP-1-receptoragonisten toegediend
kregen tijdens algehele anesthesie of diepe sedatie. Daarom moet rekening worden gehouden met het
verhoogde risico op residuale maaginhoud als gevolg van vertraagde maaglediging (zie rubriek 4.8)
alvorens over te gaan tot procedures met algemene anesthesie of diepe sedatie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Sulfonylureumderivaten
De dosering van een sulfonylureumderivaat kan om een aanpassing vragen vanwege de verhoogde kans op hypoglykemie gerelateerd aan behandeling met sulfonylureumderivaten (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Maaglediging
De resultaten van een studie waarin paracetamol werd gebruikt als een marker van maaglediging wijzen er op dat het effect van exenatide met verlengde afgifte om de maaglediging te vertragen gering is en naar verwachting geen klinisch significante reductie veroorzaakt in de snelheid en omvang van de absorptie van gelijktijdig toegediende orale geneesmiddelen. Daarom zijn geen dosisaanpassingen van geneesmiddelen, die gevoelig zijn voor een vertraagde maaglediging, noodzakelijk.

Wanneer na 14 weken behandeling met exenatide met verlengde afgifte paracetamoltabletten van 1000 mg met of zonder maaltijd werden toegediend, werden er geen significante veranderingen in de AUC van paracetamol waargenomen vergeleken met de controleperiode. De C_max van paracetamol nam af met 16% (na vasten) en 5% (na eten) en de t_max was toegenomen van ongeveer 1 uur in de controleperiode tot respectievelijk 1,4 uur (na vasten) en 1,3 uur (na eten).

De volgende interactiestudies zijn uitgevoerd met 10 mcg exenatide met onmiddellijke afgifte maar niet met exenatide met verlengde afgifte.

Warfarine
Een vertraging in de t_max van ongeveer 2 uur werd waargenomen wanneer warfarine 35 min. na exenatide met onmiddellijke afgifte werd toegediend. Er werden geen klinisch relevante effecten op de C_max of de AUC waargenomen. Er is spontane rapportage van een verhoogd INR bij gelijktijdig gebruik van warfarine en exenatide met verlengde afgifte. De INR dient gecontroleerd te worden bij aanvang van de behandeling met exenatide met verlengde afgifte bij patiënten die warfarine en/of cumarinederivaten krijgen (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Hydroxymethylglutarylcoënzym-A (HMG-CoA)-reductaseremmers
De AUC en C_max van lovastatine werden met respectievelijk ongeveer 40% en 28% verlaagd, en de t_max werd met ongeveer 4 uur vertraagd wanneer exenatide met onmiddellijke afgifte gelijktijdig met een enkelvoudige dosis lovastatine (40 mg) werd toegediend in vergelijking met toediening van lovastatine alleen. In de 30 weken durende placebogecontroleerde klinische studies met exenatide met onmiddellijke afgifte ging gelijktijdig gebruik van exenatide en HMG-CoA-reductaseremmers niet gepaard met consistente veranderingen in lipidenprofielen (zie rubriek 5.1). Hoewel er geen vooraf vastgestelde aanpassing van de dosis nodig is, dienen de lipidenprofielen op een geschikte wijze gecontroleerd te worden.

Digoxine en lisinopril
In interactiestudies naar het effect van exenatide met onmiddellijke afgifte op digoxine en lisinopril werden geen klinisch relevante effecten op de C_max of de AUC waargenomen, hoewel er wel een vertraging in de t_max van ongeveer 2 uur werd waargenomen.

Ethinyloestradiol en levonorgestrel
De toediening van een oraal combinatie-anticonceptivum (30 μg ethinyloestradiol plus 150 μg levonorgestrel) één uur voor exenatide met onmiddellijke afgifte gaf geen veranderingen in de AUC, de C_max of de C_min van zowel ethinyloestradiol als levonorgestrel. Toediening van het orale anticonceptivum 35 minuten na exenatide had geen effect op de AUC, maar resulteerde in een vermindering van de C_max van ethinyloestradiol met 45% en de C_max van levonorgestrel met 27‑41%, en een vertraging van de t_maxvan 2‑4 uur door een vertraagde maaglediging. De vermindering van de C_max is van beperkte klinische relevantie en een dosisaanpassing van orale anticonceptiva is niet nodig.

Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties met exenatide is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen
Vanwege de lange eliminatietijd van exenatide met verlengde afgifte moeten vruchtbare vrouwen gedurende de behandeling met exenatide met verlengde afgifte anticonceptie toepassen. Het gebruik van dit geneesmiddel dient minstens 3 maanden vóór een geplande zwangerschap gestaakt te worden.

Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van exenatide met verlengde afgifte bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Exenatide met verlengde afgifte mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt en het gebruik van insuline wordt aanbevolen.

Borstvoeding
Het is niet bekend of exenatide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Exenatide met verlengde afgifte mag niet worden gebruikt in de periode waarin borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsstudies bij mensen uitgevoerd.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Exenatide met verlengde afgifte heeft een lichte invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Wanneer exenatide met verlengde afgifte wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat moet patiënten worden geadviseerd voorzorgen te nemen om hypoglykemie tijdens het besturen van voertuigen en het gebruik van machines te voorkomen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent voorkomende bijwerkingen bij volwassenen in klinische studies waren gastro-intestinaal gerelateerd (voornamelijk misselijkheid (8%) die de neiging hadden te verdwijnen gedurende voortzetting van de behandeling), hoofdpijn (4%) en reacties op de injectieplaats, zoals jeuk op de injectieplaats (3%) en erytheem op de injectieplaats (2%). Bovendien trad hypoglykemie met een sulfonylureumderivaat zeer vaak op (zie Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen, hieronder). De meeste bijwerkingen waren licht tot matig in intensiteit.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De frequentie van bijwerkingen van Bydureon BCise bij volwassenen gevonden in klinische studies, zijn in tabel 1 hieronder samengevat.

De gepoolde gegevens uit klinische studies met Bydureon BCise bij volwassenen omvatten twee fase-3 met vergelijkingsmiddel gecontroleerde studies met een duur van 6 tot 12 maanden. De follow-up- en verlengingsfasen van de studies zijn opgenomen in de pool. Achtergrondbehandelingen omvatten dieet en lichaamsbeweging alleen of met metformine, een sulfonylureumderivaat, een thiazolidinedion of een combinatie van orale glucoseverlagende geneesmiddelen. Bijwerkingen die zijn waargenomen met exenatide met verlengde afgifte maar niet in klinische studies met Bydureon BCise, zijn ook opgenomen in tabel 1.

Achtergrondbehandelingen in de klinische onderzoeken met exenatide met verlengde afgifte omvatten dieet en lichaamsbeweging, metformine, een sulfonylureumderivaat, een thiazolidinedion, een combinatie van orale glucoseverlagende middelen of een basale insuline.

De reacties zijn hieronder weergegeven als MedDRA-voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100,  1/10), soms (≥ 1/1.000,  1/100), zelden (≥ 1/10.000,  1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen van Bydureon BCise, waargenomen tijdens klinische studies en spontane meldingen bij volwassenen

Systeem/orgaanklasse / bijwerking	Frequentie van voorkomen¹
	Zeer vaak	Vaak	Soms	Zelden	Zeer zelden	Niet bekend
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen
Door geneesmiddelen geïnduceerde trombocytopenie⁹						X
Lever- en galaandoeningen
Cholecystitis¹¹			X
Cholelithiase			X
Immuunsysteem-aandoeningen
Anafylactische reactie²				X
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypoglykemie (met een sulfonylureumderivaat)^5,6,7	X
Hypoglykemie (zonder een sulfonylureumderivaat)^5,6,7			X
Hypoglykemie (met insuline)^3,4,5		X
Verminderde eetlust			X
Dehydratie			X
Zenuwstelsel-aandoeningen
Hoofdpijn		X
Duizeligheid		X
Dysgeusie			X
Somnolentie²			X
Maagdarmstelsel-aandoeningen
Misselijkheid⁵		X
Diarree		X
Braken		X
Obstipatie		X
Dyspepsie		X
Gastro-oesofageale refluxziekte		X
Abdominale distensie		X
Abdominale pijn		X
Flatulentie			X
Acute pancreatitis (zie rubriek 4.4)			X
Eructatie²			X
Intestinale obstructie²			X
Vertraagde maaglediging¹⁰			X

Systeem/orgaanklasse / bijwerking	Frequentie van voorkomen¹
Huid- en onderhuid-aandoeningen
Urticarie			X
Hyperhidrosis			X
Maculaire en papulaire uitslag			X
Pruritus			X
Alopecia²			X
Angio-oedeem⁹					X
Abcessen en cellulitis op de injectieplaats⁹					X
Nier- en urinewegaandoeningen
Veranderde nierfunctie⁸			X
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen
Injectieplaats pruritus⁵		X
Injectieplaats erytheem⁵		X
Vermoeidheid		X
Injectieplaats reactie⁵			X
Asthenie			X
Injectieplaats uitslag⁵			X
Zich zenuwachtig voelen				X
Onderzoeken
Internationale genormaliseerde ratio verhoogd⁹ (zie rubriek 4.4)					X

¹Mate van voorkomen gebaseerd op afgeronde langetermijnstudies naar werkzaamheid en veiligheid (n=526), tenzij anders aangegeven.
Inclusief follow-up binnen zeventig dagen na de laatst ontvangen dosis en de verlengingsperiode.
²Mate van voorkomen gebaseerd op twaalf afgeronde langetermijnstudies naar werkzaamheid en veiligheid van exenatide met verlengde afgifte met totaal n=2868.
³Gebaseerd op hypoglykemische gebeurtenissen die 1. resulteren in verlies van bewustzijn, epileptische aanval of coma, die na toediening van glucagon of glucose zijn opgelost OF 2. waarbij hulp van een derde partij nodig is om het op te lossen vanwege verslechtering van bewustzijn of gedrag en een glucosewaarde van < 54 mg/dl (3 mmol/l) OF 3. resulteren in symptomen vergelijkbaar met hypoglykemie met gelijktijdig een glucose < 54 mg/dl (3 mmol/l) voor behandeling.
⁴Frequentie gemeld in de 28 weken durende gecontroleerde behandelperiode met exenatide met verlengde afgifte toegevoegd aan insuline glargine (n=231).
⁵ Zie de beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen hieronder.
⁶Frequentie gemeld in de samengevoegde gegevens van de gecontroleerde perioden van de twee fase-3 klinische studies (n=410).
⁷Gebaseerd op hypoglykemische gebeurtenissen met symptomen vergelijkbaar met hypoglykemie met gelijktijdig een glucosewaarde van < 54 mg/dl (3 mmol/l) voorafgaand aan de behandeling.
⁸Omvat acuut nierfalen, verslechtering van chronisch nierfalen, verminderde nierfunctie, verhoogd serumcreatinine. Zie rubriek 4.4.
⁹ Mate van voorkomen gebaseerd op spontane meldingen met exenatide met verlengde afgifte (onbekende noemer).
¹⁰ Mate van voorkomen gebaseerd op zestien afgeronde langetermijnstudies naar werkzaamheid en veiligheid van exenatide met verlengde afgifte met totaal n = 4086.
¹¹ Mate van voorkomen gebaseerd op afgeronde BYDUREON-studies naar werkzaamheid en veiligheid (totaal n=3560); inclusief DURATION 7- en DURATION 8-studies.

Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen
Door geneesmiddelen geïnduceerde trombocytopenie
Door geneesmiddelen geïnduceerde trombocytopenie (DITP) met exenatide-afhankelijke anti-bloedplaatjesantilichamen zijn gerapporteerd bij volwassenen in de periode nadat het geneesmiddel op de markt is gebracht. DITP is een immuun-gemedieerde reactie die veroorzaakt wordt door geneesmiddelafhankelijke bloedplaatjes-reactieve antilichamen. Deze antilichamen vernietigen de bloedplaatjes in aanwezigheid van het sensibiliserend geneesmiddel.

Hypoglykemie
Er waren geen gevallen van ernstige hypoglykemie met Bydureon BCise in klinische studies bij volwassenen. De totale incidentie van milde hypoglykemie was 6,3%. Deze incidentie was verhoogd wanneer het werd gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat (26,1%) in vergelijking met geen sulfonylureumderivaat (0,9%) (zie rubriek 4.4). Om het risico van hypoglykemie geassocieerd met het gebruik van een sulfonylureumderivaat te reduceren, kan een verlaging van de dosering sulfonylureumderivaat in overweging genomen worden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Indien exenatide met verlengde afgifte toegevoegd werd aan basale insuline, was er geen initiële aanpassing van de insulinedosis nodig. Er waren geen klinisch significante verschillen in de incidentie van hypoglykemische episoden met exenatide met verlengde afgifte in combinatie met basale insuline vergeleken met insuline. Er waren geen ernstige hypoglykemische episodes in de groep die exenatide met verlengde afgifte en insuline kreeg.

Misselijkheid
De meest gemelde gastro-intestinale bijwerking bij volwassenen was misselijkheid. Tijdens de gecontroleerde periode van de klinische studie met Bydureon BCise versus exenatide met onmiddellijke afgifte, werd misselijkheid gemeld bij 9,6% en 20,5% van de patiënten in elke groep. In totaal meldde 9,3% van de patiënten die behandeld werden met Bydureon BCise misselijkheid gedurende de gecontroleerde periode van beide klinische studies. De meeste episoden van misselijkheid waren mild tot matig, hielden verband met start van de behandeling en namen na verloop van tijd af.

Reacties op de injectieplaats
Gedurende de gecontroleerde fase van de klinische studies bij volwassenen werden reacties op de injectieplaats vaker gemeld bij patiënten die werden behandeld met Bydureon BCise dan bij patiënten die werden behandeld met het vergelijkingsgeneesmiddel (24% versus 4% met exenatide met onmiddellijke afgifte). Deze reacties op de injectieplaats waren doorgaans mild van aard en leidden gewoonlijk niet tot stopzetting van studiemedicatie. Patiënten kunnen bij continuering van de therapie behandeld worden om de symptomen te verlichten. Volgende injecties moeten iedere week op een andere injectieplaats gezet worden. In de periode sinds exenatide met verlengde afgifte op de markt is gebracht, zijn er gevallen van abcessen en cellulitis op de injectieplaats gerapporteerd.

Kleine subcutane knobbeltjes op de injectieplaats werden in klinische studies frequent waargenomen, in overeenstemming met de bekende eigenschappen van preparaten met poly-(D,L-lactide-co-glycolide)-polymere microsferen. De meeste individuele knobbeltjes interfereerden niet met deelname aan de studie en verdwenen met de tijd.

Immunogeniciteit
Geneesmiddelen op basis van eiwitten en peptiden hebben potentieel immunogene eigenschappen; in overeenstemming hiermee kunnen patiënten na behandeling met exenatide met verlengde afgifte antilichamen tegen exenatide ontwikkelen.

Ongeveer 42% van de patiënten ontwikkelde antilichamen met lage titer tegen exenatide en 32% van de patiënten ontwikkelde op enig moment tijdens de studies bij volwassenen antilichamen met hoge titer. Het percentage van deze personen met positieve antilichaamtiters, in het bijzonder hoge titers, bereikte een piek bij ongeveer 8 tot 16 weken dosering en nam vervolgens met de tijd af. Bij het eindpunt van de studie had ongeveer 43% van de patiënten een lage antilichaamtiter tegen exenatide en had 14% van de patiënten een hoge antilichaamtiter. Over het geheel genomen was de mate van glykemische controle (HbA_1c) bij patiënten behandeld met Bydureon BCise met lage antilichaamtiter bij het laatste bezoek (-1,1% tot -1,5%) vergelijkbaar met die waargenomen bij degenen zonder antilichaamtiters (-1,1% tot -1,4) %). Hoewel patiënten met hoge antilichaamtiters bij het laatste bezoek een verzwakte HbA_1c-respons hadden, waren de HbA_1c-afnames bij deze patiënten klinisch relevant (-0,6% tot -0,7%).

Bij de volwassen patiënten behandeld met Bydureon BCise evalueerbaar voor antilichamen (n=393), was de incidentie van mogelijk immunogene reacties op de injectieplaats (meestal knobbeltje op de injectieplaats) tijdens de twee studies ongeveer 20%. Deze reacties werden minder vaak waargenomen bij antilichaamnegatieve patiënten (16%) en patiënten met lage antilichaamtiter (16%) in vergelijking met degene met hoge antilichaamtiter (27%).

Snel gewichtsverlies
In een studie van 30 weken bij volwassenen ondervond ongeveer 3% (n=4/148) van de met exenatide met verlengde afgifte behandelde patiënten ten minste één tijdsperiode van snel gewichtsverlies (gedocumenteerd gewichtsverlies van meer dan 1,5 kg per week tussen twee opeenvolgende bezoeken in het kader van de studie).

Versnelde hartslag
In de gecontroleerde periode van de Bydureon BCise klinische studies bij volwassenen werd een gemiddelde hartslagverhoging van 2,4 slagen per minuut (bpm) waargenomen ten opzichte van de baseline (74 bpm). Vijftien procent van de met exenatide met verlengde afgifte behandelde patiënten had een gemiddelde hartslagverhoging van ≥ 10 bpm; circa 5% tot 10% van de proefpersonen in de andere behandelgroepen had een gemiddelde hartslagverhoging van ≥ 10 bpm.

Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel van exenatide in een klinische studie met adolescenten en kinderen van 10 jaar of ouder (zie rubriek 5.1) was vergelijkbaar met dat waargenomen in de studies bij volwassenen.

In het pediatrische onderzoek waren er geen ernstige hypoglykemievoorvallen.

In de dubbelblinde studie van 24 weken had één patiënt (1,7%) in de groep met exenatide met verlengde afgifte en één patiënt (4,3%) in de placebogroep milde hypoglykemie (gedefinieerd als een niet-ernstige hypoglykemie-gebeurtenis met symptomen die overeenkwamen met hypoglykemie en een glucosewaarde minder dan 3 mmol/l [54 mg/dl) voorafgaand aan de behandeling van de episode). Beide patiënten kregen insuline als achtergrondbehandeling.

Andere hypoglykemische gebeurtenissen, episoden die niet voldeden aan belangrijke of minder belangrijke criteria, werden door de onderzoeker gemeld bij respectievelijk 8 patiënten (13,6%) en 1 patiënt (4,3%) in de groep die exenatide met verlengde afgifte ontving en de placebogroep. Hiervan kregen 6 patiënten in de groep die exenatide met verlengde afgifte ontving en 1 patiënt in de placebogroep insuline als achtergrondbehandeling.

In het pediatrisch onderzoek was de maximale antilichaamtiter die op enig moment tijdens het onderzoek werd verkregen bij ongeveer 29,3% van de patiënten laag (< 625) en bij ongeveer 63,8% van de patiënten hoog (≥ 625). Het percentage patiënten met positieve antilichaamtiters bereikte een piek rond week 12. Naarmate het onderzoek voortduurde tot week 52 was het percentage patiënten met hoge titers gedaald (30,4%) en het percentage patiënten met lage titers (41,3%) gestegen. Patiënten met antilichamen met een hogere titer kunnen een verzwakte HbA_1c-respons hebben (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via:

België
Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten
www.fagg.be
Afdeling Vigilantie
Website: www.eenbijwerkingmelden.be
e-mail: adr@fagg-afmps.be

4.9 Overdosering

Verschijnselen van overdosering met exenatide (gebaseerd op studies met exenatide met onmiddellijke afgifte) waren onder meer: ernstige misselijkheid, ernstig braken en snel dalende bloedglucoseconcentraties. In geval van overdosering moet een geschikte ondersteunende behandeling worden gestart in overeenstemming met de klinische klachten en verschijnselen van de patiënt.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) analogen, ATC-code: A10BJ01.

Werkingsmechanisme
Exenatide is een receptoragonist van glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) die een aantal antihyperglykemische werkingen vertoont van glucagonachtig peptide-1 (GLP-1). De aminozuurvolgorde van exenatide overlapt gedeeltelijk die van humaan GLP-1. Het is aangetoond dat exenatide in vitro bindt aan de bekende humane GLP-1-receptor en deze activeert; het werkingsmechanisme ervan wordt gemedieerd door cyclisch AMP en/of andere intracellulaire signaleringsroutes.

Exenatide verhoogt de secretie van insuline door pancreatische bètacellen op glucoseafhankelijke wijze. Als bloedglucoseconcentraties dalen, neemt de insulineafgifte af. Wanneer exenatide werd gebruikt in combinatie met metformine en/of een thiazolidinedion, werd geen toename in het optreden van hypoglykemie gezien in vergelijking tot placebo in combinatie met metformine en/of een thiazolidinedion. Dit zou veroorzaakt kunnen worden door dit glucoseafhankelijke insulinotrope mechanisme (zie rubriek 4.4).

Exenatide onderdrukt de glucagonafgifte, waarvan bekend is dat deze veel te hoog is bij patiënten met diabetes type 2. Lagere glucagonconcentraties leiden tot verminderde hepatische glucoseafgifte. Echter, exenatide vermindert de normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie niet.

Exenatide vertraagt de maaglediging waardoor de snelheid van opname van de uit maaltijden afkomstige glucose in het bloed afneemt.

Gebleken is dat toediening van exenatide de voedselinname vermindert, dankzij afgenomen eetlust en toegenomen verzadigingsgevoel.

Farmacodynamische effecten
Exenatide verbetert de glykemische controle door middel van de langdurige effecten van afname van zowel de postprandiale als nuchtere glucoseconcentraties bij patiënten met diabetes type 2. In tegenstelling tot natuurlijk GLP-1, heeft exenatide met verlengde afgifte bij mensen een farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel dat het geschikt maakt voor toediening eenmaal per week.

Een farmacodynamische studie met exenatide toonde bij patiënten met diabetes type 2 (n=13) een herstel aan van de eerste fase van insulinesecretie en verbeterde de tweede fase van insulinesecretie in respons op een intraveneuze bolusinjectie met glucose.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
De resultaten van twee klinische studies met Bydureon BCise en zes langetermijn klinische studies met exenatide met verlengde afgifte worden hieronder gepresenteerd. Aan deze studies namen 1766 volwassen proefpersonen deel (556 behandeld met Bydureon BCise), 53% mannen en 47% vrouwen; 304 proefpersonen (17%) waren ≥ 65 jaar oud.

Daarnaast werden in een dubbelblinde, placebogecontroleerde, cardiovasculaire uitkomststudie (EXSCEL) 14.752 volwassen patiënten met diabetes type 2 en enigerlei CV-risico ingesloten, door het middel toe te voegen aan de bestaande gebruikelijke behandeling.

Glykemische controle
Bydureon BCise

In een open-labelonderzoek bij volwassenen van 28 weken werd Bydureon Bcise vergeleken met exenatide met onmiddellijke afgifte bij proefpersonen op een dieet- en bewegingsprogramma alleen of met een stabiel regime van orale glucoseverlagende geneesmiddelen. Beide behandelingsgroepen hadden een afname van HbA_1c vergeleken met de baseline. Bydureon BCise toonde superioriteit ten opzichte van exenatide met onmiddellijke afgifte bij het verlagen van HbA_1c vanaf de baseline tot week 28 (tabel 2). De 28 weken comparator-gecontroleerde periode van de studie werd gevolgd door een verlengingsperiode van 24 weken waarin alle deelnemende patiënten werden behandeld met dit geneesmiddel. Het effect op HbA_1c bleef klinisch significant gedurende 52 weken, maar nam in de loop van de tijd gedeeltelijk af in de groep die aanvankelijk Bydureon BCise had ontvangen

Zowel patiënten op Bydureon BCise als op exenatide met onmiddellijke afgifte bereikten in week 28 een afname in gewicht vergeleken met de uitgangswaarde (tabel 2). Het verschil tussen de twee behandelarmen was niet significant. De reducties in gewicht hielden aan tot week 52.

Tabel 2: Resultaten van een studie van 28 weken met Bydureon BCise versus exenatide met onmiddellijke afgifte in combinatie met dieet en lichaamsbeweging alleen of met een stabiel regime van orale glucoseverlagende geneesmiddelen (aangepaste ‘intention-to-treat’-patiënten¹)

	Byduron BCise 2 mg QW	Exenatide met onmiddellijke afgifte 10 µg BID
N	229	146
Gemiddeld HbA_1c (%)
Uitgangswaarde	8,5	8,5
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)²	-1,4 (±0,1)	-1,0 (±0,1)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde versus exenatide met onmiddellijke afgifte (95% BI)²	-0,37* (-0,63; -0,10)
Patiënten (%) die HbA_1c < 7% bereikten³	49	43
Gemiddeld lichaamsgewicht (kg)
Uitgangswaarde	97	97
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)²	-1,5 (±0,3)	-1,9 (±0,4)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde versus exenatide met onmiddellijke afgifte (95% BI)²	+0,40 (-0,48; 1,28)
Gemiddelde verandering t.o.v. uitgangswaarde in nuchtere plasmaglucose (mmol/l) (± SF)²	-1,8 (±0,2)	-1,3 (±0,3)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde versus exenatide met onmiddellijke afgifte (95% BI)²	-0,56 (-1,20; 0,08)

QW = eenmaal per week, BID = tweemaal per dag, N = aantal patiënten per behandelgroep, SF = standaardfout, BI = betrouwbaarheidsinterval.
*p-waarde < 0,01.
¹ Alle gerandomiseerde patiënten die tenminste één dosis van het studiegeneesmiddel hebben ontvangen.
²Least Squares Means.
³ Last Observation Carried Forward (LOCF).

In een open labelstudie van 28 weken (orale medicatie-geblindeerd) werd Bydureon BCise vergeleken met sitagliptine en placebo bij proefpersonen die ook dagelijks metformine ≥ 1500 mg gebruikten. Bydureon BCise was superieur ten opzichte van zowel sitagliptine als placebo bij het verlagen van HbA_1c vanaf de uitgangswaarde tot week 28 (tabel 3).

Zowel Bydureon BCise als sitagliptine-patiënten bereikten een vermindering in gewicht op week 28 vergeleken met de uitgangswaarde (tabel 3). Het verschil tussen de twee behandelgroepen was niet significant.

Tabel 3: Resultaten van een studie van 28 weken met Bydureon BCise versus sitagliptine en placebo in combinatie met metformine (aangepaste ‘intention-to-treat’-patiënten¹)

	Bydureon BCise 2 mg QW	Sitagliptine 100 mg QD	Placebo QD
N	181	122	61
Gemiddeld HbA_1c (%)
Uitgangswaarde	8,4	8,5	8,5
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)²	-1,1 (±0,1)	-0,8 (±0,1)	-0,4 (±0,2)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde versus sitagliptine (95% BI)²	-0,38* (-0,70; -0,06)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde versus placebo (95% BI)²	-0,72** (-1,15; -0,30)
Patiënten (%) die HbA_1c ≤ 7% bereikten³	43*	32	25
Gemiddeld lichaamsgewicht (kg)
Uitgangswaarde	89	88	89
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)²	-1,1 (±0,3)	-1,2 (±0,3)	+0,2 (±0,5)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde versus sitagliptine (95% BI)²	+0,07 (-0,73; -0,87)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitganswaarde versus placebo (95% BI)²	-1,27^#(-2,34; -0,20)
Gemiddelde verandering t.o.v. uitgangswaarde in nuchtere plasmaglucose (mmol/l) (± SF)²	-1,2 (±0,2)	-0,6 (±0,3)	+0,5 (±0,4)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde versus sitagliptine (95% BI)²	-0,56 (-1,21; 0,09)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde versus placebo (95% BI)²	-1,71^§(-2,59; -0,83)

QW = eenmaal per week, QD = eenmaal per dag, N = aantal patiënten per behandelgroep, SF = standaardfout, BI = betrouwbaarheidsinterval.
*p-waarde < 0,05, **p-waarde < 0,01, ^#nominale p-waarde < 0,05, ^§nominale p-waarde < 0,001.
¹ Alle gerandomiseerde patiënten die tenminste één dosis van het studiegeneesmiddel hebben ontvangen.
²Least Squares Means.
³ Last Observation Carried Forward (LOCF).

Exenatide met verlengde afgifte
In twee studies bij volwassenen is exenatide met verlengde afgifte 2 mg eenmaal per week vergeleken met exenatide met onmiddellijke afgifte 5 µg tweemaal daags gegeven gedurende 4 weken gevolgd door exenatide met onmiddellijke afgifte 10 µg tweemaal daags gegeven. Eén studie duurde 24 weken (n=252) en de andere 30 weken (n=295), gevolgd door een open-labelverlenging waarin alle patiënten werden behandeld met exenatide met verlengde afgifte 2 mg eenmaal per week gedurende nog eens 7 jaar (n=258). In beide studies was de afname in HbA_1c in beide behandelgroepen al duidelijk bij de eerste HbA_1c-meting na behandeling (week 4 of 6).

Exenatide met verlengde afgifte resulteerde in een statistisch significante afname in HbA_1c vergeleken met patiënten die exenatide met onmiddellijke afgifte kregen (tabel 4).

Er werd een klinisch relevant effect waargenomen op het HbA_1c in de met exenatide met verlengde afgifte en exenatide met onmiddellijke afgifte behandelde patiënten, onafhankelijk van de antidiabetische achtergrondbehandeling in beide studies.

Klinisch en statistisch significant meer individuen op exenatide met verlengde afgifte bereikten een afname in HbA_1c van ≤ 7% of < 7% in de twee studies (respectievelijk p < 0,05 en p= ≤ 0,0001), vergeleken met patiënten op exenatide met onmiddellijke afgifte.

Zowel patiënten op exenatide met verlengde afgifte als op exenatide met onmiddellijke afgifte bereikten een afname in gewicht vergeleken met de uitgangswaarde, hoewel het verschil tussen de twee behandelarmen niet significant was.

In de ongecontroleerde studieverlenging bereikten evalueerbare patiënten, die wisselden van exenatide met onmiddellijke afgifte naar exenatide met verlengde afgifte in week 30 (n=121), dezelfde verbetering in HbA_1c van -2,0% in week 52, ten opzichte van de baseline, als patiënten die behandeld werden met exenatide met verlengde afgifte.
In alle patiënten die de ongecontroleerde studieverlenging van 7 jaar hebben afgerond (n=122 van de 258 patiënten geïncludeerd in de verlengingsfase), nam het HbA_1c geleidelijk toe vanaf week 52, maar was dit na 7 jaar nog steeds lager dan de uitgangswaarden (-1,5%). Gewichtsverlies hield aan gedurende 7 jaar in deze patiënten.

Tabel 4: Resultaten van twee studies met exenatide met verlengde afgifte versus exenatide met onmiddellijke afgifte in combinatie met dieet en lichaamsbeweging alleen, metformine en/of sulfonylureumderivaat en metformine en/of thiazolidinedion (‘intention-to-treat’-patiënten)

Studie van 24 weken	Exenatide met verlengde afgifte 2 mg	Exenatide met onmiddellijke afgifte 10 µg tweemaal daags
N	129	123
Gemiddeld HbA_1c (%)
Uitgangswaarde	8,5	8,4
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)	-1,6 (±0,1)**	-0,9 (±0,1)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI)	-0,67 (-0,94; -0,39)**
Patiënten (%) die HbA_1c < 7% bereikten	58	30
Verandering in nuchtere plasmaglucose (mmol/l) (± SF)	-1,4 (±0,2)	-0,3 (±0,2)
Gemiddeld lichaamsgewicht (kg)
Uitgangswaarde	97	94
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)	-2,3 (±0,4)	-1,4 (±0,4)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI)	-0,95 (-1,91; 0,01)
Studie van 30 weken
N	148	147
Gemiddeld HbA_1c (%)
Uitgangswaarde	8,3	8,3
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)	‑1,9 (±0,1)*	‑1,5 (±0,1)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI)	-0,33 (-0,54; -0,12)*
Patiënten (%) die HbA_1c ≤ 7% bereikten	73	57
Verandering in nuchtere plasmaglucose (mmol/l) (± SF)	-2,3 (±0,2)	-1,4 (±0,2)
Gemiddeld lichaamsgewicht (kg)
Uitgangswaarde	102	102
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)	‑3,7 (±0,5)	‑3,6 (±0,5)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI)	-0,08 (-1,29; 1,12)

SF = standaardfout, BI = betrouwbaarheidsinterval, *p < 0,05: **p < 0,0001

Er is een studie van 26 weken bij volwassenen gedaan, waarin exenatide met verlengde afgifte 2 mg is vergeleken met insuline glargine eenmaal daags. Vergeleken met behandeling met insuline glargine liet exenatide met verlengde afgifte een superieure verandering in HbA_1c zien, een significante afname in gemiddeld lichaamsgewicht en werd het met minder hypoglykemische gebeurtenissen in verband gebracht (tabel 5).

Tabel 5: Resultaten van een studie van 26 weken met exenatide met verlengde afgifte versus insuline glargine in combinatie met alleen metformine of metformine en sulfonylureumderivaten (‘intention-to-treat’-patiënten)

	Exenatide met verlengde afgifte 2 mg	Insuline glargine1
N	233	223
Gemiddeld HbA_1c (%)
Uitgangswaarde	8,3	8,3
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)	‑1,5 (±0,1)*	‑1,3 (±0,1)*
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI)	-0,16 (-0,29; -0,03)*
Patiënten (%) die HbA_1c ≤ 7% bereikten	62	54
Verandering in nuchtere serumglucose (mmol/l) (± SF)	-2,1 (±0,2)	-2,8 (±0,2)
Gemiddeld lichaamsgewicht (kg)
Uitgangswaarde	91	91
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)	-2,6 (±0,2)	+1,4 (±0,2)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI)	-4,05 (-4,57; -3,52)*

SF = standaardfout, BI = betrouwbaarheidsinterval, *p < 0,05
¹ Insuline glargine werd gedoseerd tot een target glucoseconcentratie van 4,0 tot 5,5 mmol/l (72 tot 100 mg/dl). De gemiddelde dosering van insuline glargine aan het begin van de behandeling was 10,1 IE/dag oplopend tot 31,1 IE/dag voor de patiënten behandeld met insuline glargine.

De resultaten na 156 weken kwamen overeen met de eerder gerapporteerde resultaten uit het tussentijdse rapport na 26 weken. Behandeling met exenatide met verlengde afgifte resulteerde in een aanhoudende significante verbetering van de glykemische controle en van het lichaamsgewicht, ten opzichte van een behandeling met insuline glargine. De bevindingen na 156 weken met betrekking tot de veiligheid kwamen overeen met de gerapporteerde gegevens na 26 weken.

In een dubbelblinde studie van 26 weken werd exenatide met verlengde afgifte vergeleken met maximale dagelijkse doses sitagliptine en pioglitazon bij volwassenen die ook metformine gebruikten. Alle behandelgroepen hadden een significante afname van HbA_1c ten opzichte van de uitgangswaarde. Exenatide met verlengde afgifte toonde superioriteit zowel ten opzichte van sitagliptine als van pioglitazon met betrekking tot verandering van HbA_1c ten opzichte van de uitgangswaarde.

Exenatide met verlengde afgifte vertoonde significant grotere reducties in lichaamsgewicht vergeleken met sitagliptine. Patiënten op pioglitazon werden zwaarder (tabel 6).

Tabel 6: Resultaten van een studie van 26 weken met exenatide met verlengde afgifte versus sitagliptine en versus pioglitazon in combinatie met metformine (‘intention-to-treat’-patiënten)

	Exenatide met verlengde afgifte 2 mg	Sitagliptine 100 mg	Pioglitazon 45 mg
N	160	166	165
Gemiddeld HbA_1c (%)
Uitgangswaarde	8,6	8,5	8,5
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)	-1,6 (±0,1)*	-0,9 (±0,1)*	-1,2 (±0,1)*
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI) versus sitagliptine	-0,63 (-0,89; -0,37)**
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI) versus pioglitazon	-0,32 (-0,57; -0,06)*
Patiënten (%) die HbA_1c ≤ 7% bereikten	62	36	49
Verandering in nuchtere serumglucose (mmol/l) (± SF)	-1,8 (±0,2)	-0,9 (±0,2)	-1,5 (±0,2)
Gemiddeld lichaamsgewicht (kg)
Uitgangswaarde	89	87	88
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SF)	-2,3 (±0,3)	-0,8 (±0,3)	+2,8 (±0,3)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI) versus sitagliptine	-1,54 (-2,35; -0,72)*
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI) versus pioglitazon	-5,10 (-5,91; -4,28)**

SF = standaardfout, BI = betrouwbaarheidsinterval, *p < 0,05: **p < 0,0001

In een dubbelblinde studie van 28 weken bij volwassenen werd de combinatie van exenatide met verlengde afgifte en dapagliflozine vergeleken met exenatide met verlengde afgifte alleen en dapagliflozine alleen bij individuen die ook metformine gebruikten. Alle behandelgroepen hadden een afname in HbA_1cten opzichte van de uitgangswaarde. De behandelgroep met exenatide met verlengde afgifte en dapagliflozine liet een superieure afname in HbA_1cten opzichte van de uitgangswaarde zien in vergelijking met exenatide met verlengde afgifte alleen en dapagliflozine alleen (tabel 7).

De combinatie van exenatide met verlengde afgifte en dapagliflozine vertoonde een significant grotere afname van het gewicht ten opzichte van elk geneesmiddel alleen (tabel 7).
Tabel 7: Resultaten van een studie van 28 weken met exenatide met verlengde afgifte en dapagliflozine versus exenatide met verlengde afgifte alleen en dapagliflozine alleen, in combinatie met metformine (‘intention-to-treat’-patiënten)

	Exenatide met verlengde afgifte 2 mg QW + dapagliflozine 10 mg QD	Exenatide met verlengde afgifte 2 mg QW + placebo QD	Dapagliflozine 10 mg QD + placebo QW
N	228	227	230
Gemiddeld HbA_1c (%)
Uitgangswaarde	9,3	9,3	9,3
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (±SF)^a	‑2,0 (±0,1)	‑1,6 (±0,1)	‑1,4 (±0,1)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen combinatie en het actieve geneesmiddel alleen (95% BI)		‑0,38* ‑0,63; ‑0,13)	‑0,59** (‑0,84; ‑0,34)
Patiënten (%) die HbA_1c7% bereikten	45	27	19
Gemiddelde verandering t.o.v. uitgangswaarde in nuchtere plasmaglucose (mmol/l)(±SF)^a	‑3,7 (±0,2)	‑2,5 (±0,2)	‑2,7 (±0,2)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen combinatie en het actieve geneesmiddel alleen (95% BI)		‑1,12** (‑1,55; ‑0,68)	‑0,92** (‑1,36; ‑0,49)
Gemiddelde verandering t.o.v. uitgangswaarde in 2-uurs postprandiale plasmaglucose (mmol/l)(±SF)^a	‑4,9 (±0,2)	‑3,3 (±0,2)	‑3,4 (±0,2)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen combinatie en het actieve geneesmiddel alleen (95 % BI)		‑1,54** (‑2,10; ‑0,98)	‑1,49** (‑2,04; ‑0,93)
Gemiddeld lichaamsgewicht (kg)
Uitgangswaarde	92	89	91
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (±SF)^a	‑3,6 (±0,3)	‑1,6 (±0,3)	‑2,2 (±0,3)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen combinatie en het actieve geneesmiddel alleen (95% BI)		‑2,00** (‑2,79; ‑1,20)	‑1,33** (‑2,12; ‑0,55)

QW=eenmaal per week, QD=eenmaal per dag, SF = standaardfout, BI = betrouwbaarheidsinterval, N = aantal patiënten.
^aGecorrigeerde least squares means (LS Means) en verschil(len) tussen behandelgroepen in de verandering ten opzichte van uitgangswaarden op week 28 zijn gemodelleerd met een mixed model with repeated measures (MMRM) inclusief behandeling, gebied, baseline HbA_1c-stratum (< 9,0% of ≥ 9,0%), week en behandeling per week-interactie als fixed factors en uitgangswaarde als een covariaat.
*p < 0,01, **p < 0,001.
p-waarden zijn allemaal gecorrigeerde p-waarden voor multipliciteit.
Analyses zijn exclusief metingen na rescuebehandeling en na vroegtijdige discontinuering van studiemedicatie.

In een 28 weken durende dubbelblinde studie bij volwassenen, werd exenatide met verlengde afgifte toegevoegd aan insuline glargine met of zonder metformine vergeleken met placebo toegevoegd aan insuline glargine met of zonder metformine. Insuline glargine werd gedoseerd met als doel een nuchtere plasmaglucose van 4,0 tot 5,5 mmol/l (72 tot 99 mg/dl). Exenatide met verlengde afgifte toonde superioriteit aan in HbA_1c-reductie van de uitgangswaarde tot week 28 in vergelijking met placebo (tabel 8).

Exenatide met verlengde afgifte was superieur ten opzichte van placebo wat betreft de afname in gewicht in week 28 (tabel 8).

Tabel 8: Resultaten van een studie van 28 weken met exenatide met verlengde afgifte versus placebo in combinatie met insuline glargine alleen of met metformine (‘intention-to-treat’-patiënten)

	Exenatide met verlengde afgifte 2 mg + insuline glargine^a		Placebo + insuline glarginea
N	230		228
Gemiddeld HbA_1c (%)
Uitgangswaarde	8,5		8,5
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (±SF)^b	-1,0 (±0,1)		-0,2 (±0,1)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI)	-0,74* (-0,94; -0,54)
Patiënten (%) die HbA_1c ≤ 7% bereikten^c	33*		7
Gemiddeld lichaamsgewicht (kg)
Uitgangswaarde	94		94
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (±SF)^b	-1,0 (±0,3)		0,5 (±0,3)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI)	-1,52* (-2,19; -0,85)
Verandering t.o.v. uitgangswaarde in 2-uurs postprandiale plasmaglucose (mmol/l)(±SE)^b,d	-1,6 (±0,3)	-0,1 (±0,3)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde tussen behandelingen (95% BI)	-1,54* (-2,17; -0,91)

N=aantal patiënten in elke behandelgroep, SF=standaardfout, BI= betrouwbaarheidsinterval, *p‑waarden < 0,001 (gecorrigeerde p-waarden voor multipliciteit)
^a.   De least squares means (LS means) verandering in gemiddelde dagelijkse insulinedosis bedroeg 1,6 eenheden voor de groep met exenatide met verlengde afgifte en 3,5 eenheden voor de placebogroep.
^b.  Gecorrigeerde least squares means (LS means) en verschil(len) tussen behandelgroepen in de verandering ten opzichte van de uitgangswaarden op week 28 zijn gemodelleerd met een mixed model with repeated measures (MMRM) met behandeling, gebied, baseline HbA_1c-stratum (< 9,0% of ≥ 9,0%), baseline SU-gebruik stratum (ja of nee), week en behandeling per week-interactie als fixed factors en uitgangswaarde als een covariaat. De absolute verandering in 2-uurs postprandiale plasmaglucose inp week 28 is op dezelfde manier gemodelleerd met gebruik van ANCOVA.
^c.  Alle patiënten zonder eindpuntdata werden beschouwd als niet-responders.
^d.  Na een standaard maaltijdtolerantietest
Analyses zijn exclusief metingen na rescuebehandeling en na vroegtijdige discontinuering van studiemedicatie.

Cardiovasculaire evaluatie
EXSCEL was een pragmatische cardiovasculaire (CV-)uitkomststudie bij volwassen patiënten met type 2-diabetes en enigerlei CV-risico. In het totaal werden 14.752 patiënten in een 1:1 verhouding gerandomiseerd naar ofwel exenatide 2 mg met verlengde afgifte eenmaal per week of placebo, toegevoegd aan de bestaande gebruikelijke behandeling die SGLT2-remmers kon omvatten. De patiënten werden opgevolgd volgens de gebruikelijke klinische praktijk gedurende een mediane periode van 38,7 maanden met een mediane behandelduur van 27,8 maanden. De vitale status was aan het einde van de studie bekend voor respectievelijk 98,9% van de patiënten in de groep die exenatide met verlengde afgifte kreeg en voor 98,8% van de patiënten die placebo kregen. De gemiddelde leeftijd bij start studiedeelname bedroeg 62 jaar (8,5% van de patiënten was ≥ 75 jaar). Ongeveer 62% van de patiënten was man. De gemiddelde BMI was 32,7 kg/m² en de gemiddelde diabetes-ziekteduur was 13,1 jaar. Het gemiddelde HbA_1c was 8,1%. Ongeveer 49,3% had een milde nierinsufficiëntie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] ≥ 60 tot ≤ 89 ml/min/1,73 m²) en 21,6% had een matige nierinsufficiëntie (eGFR ≥ 30 tot ≤ 59 ml/min/1,73 m²). Over het geheel genomen had 26,9% van de patiënten geen enkel eerder CV‑voorval, 73,1% had minstens één eerder CV‑voorval.

Het primaire eindpunt voor veiligheid (non-inferioriteit) en werkzaamheid (superioriteit) in EXSCEL was de tijd tot het eerste bevestigde ‘Major Adverse Cardiac Event’ (MACE): cardiovasculaire (CV-) sterfte, niet-fataal myocardinfarct (MI) of niet-fatale beroerte. Het initiële secundaire eindpunt dat werd geëvalueerd was overlijden ongeacht de oorzaak.
Exenatide met verlengde afgifte verhoogde het cardiovasculaire risico bij patiënten met diabetes mellitus type 2 niet in vergelijking met placebo wanneer het werd toegevoegd aan de bestaande gebruikelijke behandeling (HR:0,91; 95% BI: 0,832, 1,004; p < 0,001 voor non‑inferioriteit); zie figuur 1. In een pre-gespecificeerde subgroep analyse in EXSCEL, was de HR voor MACE 0,86 (95% BI: 0,77-0,97) bij patiënten met uitgangswaarde eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² en 1,01 (95% BI: 0,86-1,19) bij patienten met uitgangswaarde eGFR < 60 ml/min/1,73 m². De resultaten van de primaire samengestelde en secundaire cardiovasculaire eindpunten worden weergegeven in figuur 2.

Figuur 2: Forest plot: analyse van de primaire en secundaire eindpunten (‘intention-to-treat’-patiënten)

ACS=acuut coronair syndroom; BI=betrouwbaarheidsinterval; CV=cardiovasculair; HF=hartfalen; HR=hazardratio; MACE=major adverse cardiac event; MI=myocardinfarct; n=aantal patiënten met een voorval; N=aantal patiënten in de behandelgroep.
¹ HR (actief/placebo) en BI zijn gebaseerd op het regressiemodel van Cox , gestratificeerd op basis van een eerder CV-voorval, met alleen behandelgroep als verklarende variabele.

De noodzaak voor aanvullende antihyperglykemische medicatie was verminderd met 33% in de groep met exenatide met verlengde afgifte (de incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 10,5 per 100 patiëntjaren) in vergelijking met de placebogroep (de incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 15,7 per 100 patiëntjaren). Een afname van HbA_1c werd waargenomen gedurende het onderzoek met een algeheel behandelverschil van ‑0,53% (exenatide met verlengde afgifte vs. placebo).

Lichaamsgewicht
In de studies met exenatide met verlengde afgifte is een vermindering van het lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen. Deze vermindering van het lichaamsgewicht werd onafhankelijk van het voorkomen van misselijkheid gezien, hoewel de vermindering groter was in de groep met misselijkheid (gemiddelde afname van -1,9 kg tot -5,2 kg met misselijkheid versus -1,0 kg tot -2,9 kg zonder misselijkheid).

Plasma-/serumglucose
Behandeling met exenatide met verlengde afgifte resulteerde in significante reducties van nuchtere plasma-/serumglucoseconcentraties; deze reducties werden al na 4 weken waargenomen. In de placebo-gecontroleerde studie met insuline glargine, bedroeg de verandering van de uitgangswaarde tot week 28 van het nuchter plasmaglucose ‑0,7 mmol/l in de groep exenatide met verlengde afgifte en ‑0,1 mmol/l in de placebogroep. Er werden ook bijkomende reducties in postprandiale concentraties waargenomen. Voor beide formuleringen van exenatide met verlengde afgifte was de verbetering in nuchtere plasmaglucoseconcentraties blijvend gedurende 52 weken.

Bèta-celfunctie
Bij gebruik van maten zoals beoordeling via het homeostasemodel (HOMA-B) duidden klinische studies met exenatide met verlengde afgifte op een verbeterd functioneren van bèta-cellen. Het effect op de bèta-celfunctie was blijvend gedurende 52 weken.

Bloeddruk
In de studies met exenatide met verlengde afgifte formuleringen werd er een afname van de systolische bloeddruk waargenomen (0,8 mmHg tot 4,7 mmHg). In de 30 weken durende vergelijkende studie met exenatide met onmiddellijke afgifte reduceerden zowel exenatide met verlengde afgifte als exenatide met onmiddellijke afgifte de systolische bloeddruk significant ten opzichte van de uitgangswaarde (respectievelijk 4,7 ± 1,1 mmHg en 3,4 ± 1,1 mmHg). Het verschil tussen de twee behandelingen was niet significant. De verbeteringen van de bloeddruk bleven gedurende 52 weken behouden.

In de placebo-gecontroleerde studie met insuline glargine, was de verandering van de uitgangswaarde tot week 28 in de systolische bloeddruk ‑2,6 mmHg voor de groep exenatide met verlengde afgifte en ‑0,7 mmHg voor de placebogroep.

Behandeling met de combinatie van exenatide met verlengde afgifte en dapagliflozine resulteerde na 28 weken in een significante gemiddelde afname van -4,3 ± 0,8 mmHg in systolische bloeddruk in vergelijking met exenatide met verlengde afgifte alleen (-1,2 ± 0,8 mmHg) (p < 0,01) of met dapagliflozine alleen (-1,8 ± 0,8 mmHg) (p < 0,05).

Nuchtere lipiden
Exenatide met verlengde afgifte heeft geen negatieve effecten laten zien op lipidenparameters.

Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van exenatide 2 mg met verlengde afgifte eenmaal per week of placebo werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen bij adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder met diabetes type 2 die werden behandeld met dieet en lichaamsbeweging alleen of in combinatie met een stabiele dosis orale antidiabetica en/of insuline. Exenatide met verlengde afgifte was superieur ten opzichte van placebo in HbA_1c-reductie na 24 weken (tabel 9).

Tabel 9: Resultaten van een studie van 24 weken met exenatide met verlengde afgifte versus placebo bij adolescenten en pediatrische patiënten van 10 jaar en ouder ('intention-to-treat'-patiënten)

	Exenatide met verlengde afgifte 2 mg QW	Placebo QW
‘Intention-to-Treat’ populatie (N)	58	24
Gemiddeld HbA_1c (%)
Uitgangswaarde	8,11	8,22
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SE)	-0,36 (0,18)	0,49 (0,27)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde vs. placebo (95% BI)^a	-0,85 (-1,51, -0,19)*
Gemiddeld nuchtere plasmaglucose (mmol/l)
Uitgangswaarde	9,24	9,08
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SE)	-0,29 (0,424)	0,91 (0,63)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde vs. placebo (95% BI)^b	-1,2 (-2,72, 0,32)
Gemiddeld lichaamsgewicht (kg)
Uitgangswaarde	100,33	96,96
Verandering t.o.v. uitgangswaarde (± SE)	-0,59 (0,67)	0,63 (0,98)
Gemiddeld verschil in verandering t.o.v. uitgangswaarde vs. placebo (95% BI)^b	-1,22 (-3,59, 1,15)
Percentage dat HbA_1c <7,0% bereikt	31,0%	8,3%
Percentage dat HbA_1c ≤6,5% bereikt	19,0%	4,2%
Percentage dat HbA_1c <6,5% bereikt	19,0%	4,2%

*p=0,012
^a Gecorrigeerde least squares means (LS means) en verschil tussen behandelgroepen in de verandering ten opzichte van de uitgangswaarden zijn bij elk bezoek gemodelleerd met een mixed model with repeated measures (MMRM) met behandeling, gebied, bezoek, behandelgroep per bezoekinteractie, baseline HbA_1c en baseline HbA_1c per bezoekinteractie als fixed factors, met behulp van een ongestructureerde covariantiematrix.
^b Gecorrigeerde least squares means (LS means) en verschil tussen behandelgroepen in de verandering ten opzichte van de uitgangswaarden zijn bij elk bezoek gemodelleerd met een mixed model with repeated measures (MMRM) met behandeling, gebied, bezoek, behandelgroep per bezoekinteractie, uitgangswaarde, screening HbA_1c (< 9,0% or ≥ 9,0%) en uitgangswaarde per bezoekinteractie als fixed factors, met behulp van een ongestructureerde covariantiematrix.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De absorptie-eigenschappen van exenatide weerspiegelen de eigenschappen van het preparaat met verlengde afgifte met exenatide met verlengde afgifte. Eenmaal geabsorbeerd in de bloedsomloop wordt exenatide gedistribueerd en uitgescheiden volgens zijn bekende systemische farmacokinetische eigenschappen (zoals in deze rubriek beschreven).

Absorptie
Na wekelijkse toediening van 2 mg Bydureon BCise overschreden na 2 weken de gemiddelde exenatideconcentraties de minimaal werkzame concentraties (~ 50 pg/ml), met een geleidelijke toename in de gemiddelde plasma-exenatideconcentratie gedurende 8 weken. Daarna bleven exenatideconcentraties van ongeveer 153-208 pg/ml behouden, hetgeen aangeeft dat steady-state was bereikt. Steady-state exenatideconcentraties blijven behouden gedurende het interval van 1 week tussen de doses met minimale fluctuaties van piek tot dal van deze gemiddelde therapeutische concentratie.

Distributie
Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume van exenatide na subcutane toediening van een enkelvoudige dosis exenatide bedraagt 28 l.

Biotransformatie en eliminatie
Uit niet-klinische onderzoeken is gebleken dat exenatide hoofdzakelijk wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie met daaropvolgende proteolytische afbraak. De gemiddelde schijnbare klaring van exenatide is 9 l/uur. Deze farmacokinetische eigenschappen van exenatide zijn onafhankelijk van de dosis. Ongeveer 10 weken na stoppen van behandeling met exenatide met verlengde afgifte kwamen de gemiddelde plasma-exenatideconcentraties beneden de minimaal detecteerbare concentraties.

Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in exenatide concentraties in steady-state of in verdraagbaarheid bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (eGFR 30 tot 89 ml/min/1,73 m²) die Bydureon BCise kregen in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.
Leverinsufficiëntie
Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Exenatide wordt voornamelijk geklaard door de nier; daarom heeft leverinsufficiëntie waarschijnlijk geen invloed op de exenatideconcentraties in het bloed.

Geslacht, ras en lichaamsgewicht
Geslacht, ras en lichaamsgewicht hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van exenatide.

Ouderen
Gegevens bij ouderen zijn beperkt, maar duiden niet op opvallende veranderingen in blootstelling aan exenatide bij een hogere leeftijd tot ongeveer 75 jaar.

In een farmacokinetische studie met exenatide met onmiddellijke afgifte bij patiënten met diabetes type 2, resulteerde de toediening van exenatide (10 µg) bij 15 oudere individuen van 75 tot 85 jaar in een gemiddelde toename van de AUC van exenatide met 36% vergeleken met 15 individuen van 45 tot 65 jaar, waarschijnlijk gerelateerd aan een verminderde nierfunctie in de ouderengroep (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten
De farmacokinetische populatieanalyse bij adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder met een lage ADA-titer met diabetes mellitus type 2 toonde aan dat toediening van exenatide met verlengde afgifte (2 mg) resulteerde in een blootstelling die vergelijkbaar was met die waargenomen bij volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit, uitgevoerd met exenatide met onmiddellijke afgifte of exenatide met verlengde afgifte.

Schildkliertumoren zijn waargenomen bij ratten en muizen met langwerkende GLP-1 receptoragonisten. In een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie met exenatide met verlengde afgifte bij ratten, werd een verhoogde incidentie van C-celadenomen en C-celcarcinomen waargenomen bij doses ≥ 2 maal de menselijke systemische blootstelling op basis van de AUC. De klinische relevantie van deze bevindingen is momenteel onbekend.

Dierstudies met exenatide duidden niet op schadelijke effecten ten aanzien van vruchtbaarheid; hoge doses exenatide hadden effect op het skelet en verminderden de foetale en neonatale groei.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder
poly-(D,L-lactide-co-glycolide)
sacharose

Draagmiddel
Middellange keten triglyceriden

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Voorafgaand aan het gebruik mogen de pennen tot 4 weken beneden 30°C worden bewaard.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De pennen moeten plat liggend worden bewaard.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De suspensie is verpakt in een 2 ml type-I glazen cartridge die aan een zijde is afgesloten met een (bromobutyl) rubberen dichting/stop-combinatie (combiseal) en aan de andere zijde met een (bromobutyl) rubberen zuiger. Het complete geneesmiddel bestaat uit de met een suspensie gevulde cartridge die in de pen is ingebouwd. De pen bevat een geïntegreerde naald.

Verpakkingsgrootte van 4 voorgevulde pennen met één dosis (BCise) en een meerstuksverpakking van 12 (3 verpakkingen van 4) voorgevulde pennen met één dosis (BCise).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De voorgevulde pen is voor eenmalig gebruik.

Patiënten en zorgverleners moeten door hun arts of diabetesverpleegkundige worden getraind.

De BCise pen moet uit de koelkast worden gehaald en moet voorafgaand aan de injectie minimaal 15 minuten plat liggend rusten. De suspensie moet worden gemengd door gedurende ten minste 15 seconden krachtig te schudden. De suspensie moet voor gebruik visueel onderzocht worden. De suspensie mag alleen worden gebruikt als deze homogeen is gemengd, wit tot gebroken wit en troebel is zonder dat wit geneesmiddel aan de kant, onderaan of bovenaan het penvenster te zien is. Nadat de suspensie volledig is gemengd, moeten de voorbereidingsstappen onmiddellijk worden voltooid en de suspensie subcutaan worden geïnjecteerd. Zie de bijsluiter en de “Instructies voor de gebruiker” voor aanvullende informatie over het suspenderen en toedienen.

De patiënt dient te worden geïnstrueerd om de pen na iedere injectie veilig weg te gooien.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/696/005-006

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juni 2011
Datum van laatste verlenging: 18 februari 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

11/2024

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

PRIJZEN

CNK code	Verpakking	ATC5 code	Prijs	Af-fabriek prijs	Voorschriftplichtig	Remgeld reguliere tegemoetkoming	Remgeld verhoogde tegemoetkoming
3907169	BYDUREON 2MG BCISE SUSP INJ VERL.AFG.VOORGEV.PEN 4	A10BJ01	€ 91,54	-	Ja	-	-