Hypoglykemie
Het overslaan van een maaltijd of onverwachte, zware fysieke inspanning kan leiden tot hypoglykemie.

Hypoglykemie kan optreden als de insulinedosis te hoog is ten opzichte van de insulinebehoefte (zie rubriek 4.5, 4.8 en 4.9).
Bij kinderen moet er zorg voor worden gedragen dat insulinedoses (vooral bij basaalbolusregimes) worden aangepast aan voedselinname en fysieke inspanning om het risico op hypoglykemie te minimaliseren.
Patiënten bij wie de bloedglucoseregulatie sterk is verbeterd (bijv. door een intensievere insulinetherapie), kunnen veranderingen in de voor hen gebruikelijke waarschuwingssymptomen van hypoglykemie ervaren. Zij dienen hierover geïnformeerd te worden. De gebruikelijke waarschuwingssymptomen kunnen bij patiënten die langdurig diabetes hebben, verdwijnen.

Bijkomende ziekten, vooral infecties en koorts, verhogen in het algemeen de insulinebehoefte van de patiënt. Bijkomende aandoeningen van de nieren of lever of aandoeningen die de werking van de bijnieren, de hypofyse of de schildklier beïnvloeden, kunnen wijzigingen in de insulinedosis noodzakelijk maken.

Zoals bij andere basale insulines kan de langdurige werking van Tresiba het herstel van hypoglykemie vertragen.

Hyperglykemie
In gevallen van ernstige hyperglykemie wordt toediening van snelwerkende insuline aanbevolen.

Een verkeerde dosering en/of het afbreken van de behandeling bij patiënten die insuline nodig hebben, kan leiden tot hyperglykemie en mogelijk tot diabetische ketoacidose. Bovendien kunnen bijkomende ziekten, vooral infecties, leiden tot hyperglykemie en daardoor een verhoogde insulinebehoefte veroorzaken.

Gewoonlijk ontwikkelen de eerste symptomen van hyperglykemie zich geleidelijk over een periode van uren tot dagen. Deze symptomen kunnen zijn: dorst, frequentere mictie, misselijkheid, braken, sufheid, een rode droge huid, een droge mond en gebrek aan eetlust; ook kan de adem naar aceton ruiken. Bij diabetes mellitus type 1 leidt onbehandelde hyperglykemie uiteindelijk tot diabetische ketoacidose. Dit kan de dood tot gevolg hebben.

Overschakelen van andere insulines
Het overschakelen van een patiënt op een ander type of merk insuline of een andere fabrikant van insuline moet onder medisch toezicht plaatsvinden en kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk maken.

Huid- en onderhuidaandoeningen
Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de injectieplaats telkens af te wisselen om het risico op het ontstaan van lipodystrofie en cutane amyloïdose te beperken. Er bestaat een potentieel risico op vertraagde insuline-absorptie en verslechterde glykemische regulatie na insuline-injecties op plaatsen waar deze reacties optreden. Er is gemeld dat een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet-aangedaan gebied resulteerde in hypoglykemie. Controle van de bloedglucosespiegel wordt aanbevolen na de verandering van injectieplaats van een aangedaan naar een niet-aangedaan gebied, en dosisaanpassing van antidiabetica kan worden overwogen.

Combinatie van pioglitazon en insulines
Er zijn gevallen van hartfalen gemeld wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline, in het bijzonder bij patiënten met risicofactoren voor het ontwikkelen van hartfalen. Hiermee dient rekening gehouden te worden als een behandeling met de combinatie van pioglitazon en Tresiba wordt overwogen. Als de combinatie wordt gebruikt, dienen patiënten gevolgd te worden voor klachten en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem. De behandeling met pioglitazon dient gestaakt te worden als er een verslechtering van cardiovasculaire symptomen optreedt.

Oogaandoening
Intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering in de glykemische regulatie kan gepaard gaan met tijdelijke verergering van diabetische retinopathie terwijl een langdurig verbeterde glykemische regulatie het risico op progressie van diabetische retinopathie vermindert.

Vermijden van medicatiefouten
Patiënten moeten worden geïnstrueerd om altijd het etiket van de insuline te controleren vóór elke injectie om onbedoelde verwisselingen van de twee sterktes Tresiba en ook andere insulines te vermijden.

Patiënten moeten het aantal ingestelde eenheden op het dosisafleesvenster van de pen visueel controleren. Daarom is het een vereiste voor patiënten die zichzelf injecteren, dat ze het dosisafleesvenster op de pen kunnen lezen. Blinden of slechtzienden moeten worden geïnstrueerd om altijd hulp/ondersteuning te vragen van een andere persoon met een goed gezichtsvermogen en die geoefend is in het gebruik van het insulinetoedieningssysteem.

Om doseerfouten en mogelijke overdosering te voorkomen mogen patiënten en zorgverleners nooit een injectiespuit gebruiken om het geneesmiddel op te trekken uit de patroon van de voorgevulde pen.

In het geval van een verstopte naald moet de patiënt de instructies volgen die beschreven staan in de rubriek gebruiksaanwijzing van de bijsluiter (zie rubriek 6.6).

Insuline-antilichamen
Insulinetoediening kan de vorming van insuline-antilichamen veroorzaken. In zeldzame gevallen kan de aanwezigheid van dergelijke insuline-antilichamen een aanpassing in de insulinedosis noodzakelijk maken om zo een neiging tot hyper- of hypoglykemie te corrigeren.

Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze een interactie hebben met het glucosemetabolisme.

De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte van de patiënt verlagen
Orale bloedglucoseverlagende middelen, GLP-1-receptoragonisten, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroïden en sulfonamiden.

De volgende stoffen kunnen de insulinebehoefte van de patiënt verhogen
Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, groeihormoon en danazol.

Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.

Octreotide/lanreotide kan de insulinebehoefte verhogen of verlagen.

Alcohol kan het hypoglykemisch effect van insuline versterken of verminderen.

Zwangerschap
Het gebruik van Tresiba bij zwangere vrouwen met diabetes is onderzocht in een interventionele studie (zie rubriek 5.1). Een bescheiden hoeveelheid data uit klinische studies en post-marketing bij zwangere vrouwen (meer dan 400 zwangerschapsuitkomsten) duiden niet op foetale misvorming of foetale/neonatale toxiciteit. Voortplantingsonderzoek bij dieren duidt niet op verschillen tussen insuline degludec en humane insuline met betrekking tot embryotoxiciteit en teratogeniciteit.

Behandeling met Tresiba kan worden overwogen tijdens de zwangerschap, indien klinisch nodig.

In het algemeen wordt bij zwangere vrouwen met diabetes mellitus een intensievere bloedglucoseregulatie en controle aanbevolen gedurende de zwangerschap; dit geldt ook als zwangerschap wordt overwogen. De insulinebehoeften dalen gewoonlijk tijdens het eerste trimester en stijgen vervolgens tijdens het tweede en derde trimester. Na de bevalling zullen de insulinebehoeften normaliter snel terugkeren naar de waarden van voor de zwangerschap. Aanbevolen wordt om de bloedglucosespiegel nauwgezet te controleren en de insulinedosis op individuele basis aan te passen.

Borstvoeding
Er is geen klinische ervaring met Tresiba bij vrouwen die borstvoeding geven. Bij ratten werd insuline degludec uitgescheiden in de melk; de concentratie in melk was lager dan in plasma.

Het is niet bekend of insuline degludec in moedermelk wordt uitgescheiden. Er worden geen metabolische effecten bij de met moedermelk gevoede pasgeborene/zuigeling verwacht.

Vruchtbaarheid
Voortplantingsonderzoek met insuline degludec bij dieren duidt niet op negatieve effecten op de vruchtbaarheid.

Dit geneesmiddel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Echter, het concentratie- en reactievermogen van patiënten kan zijn verminderd als gevolg van hypoglykemie. Dit kan gevaar opleveren in die omstandigheden waar deze vermogens van groot belang zijn (bijvoorbeeld het besturen van voertuigen of bedienen van machines).

Aan patiënten dient geadviseerd te worden om maatregelen te nemen om hypoglykemie te vermijden tijdens het besturen van voertuigen. Dit is vooral belangrijk voor patiënten met verminderde of afwezige herkenning van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie of voor patiënten die frequente episoden van hypoglykemie hebben. Onder dergelijke omstandigheden dient overwogen te worden of het raadzaam is een voertuig te besturen.

Voor insuline bestaat geen specifieke definitie van overdosering. Er kan echter hypoglykemie ontstaan, die zich in een aantal achtereenvolgende stadia kan ontwikkelen als meer insuline wordt toegediend dan de patiënt nodig heeft:

•  Episoden van milde hypoglykemie kunnen worden behandeld door orale toediening van glucose of andere suikerhoudende producten. Het wordt daarom aanbevolen dat de patiënt altijd glucosehoudende producten bij zich heeft.

•  Episoden van ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt niet in staat is zich zelf te behandelen, kunnen worden behandeld met glucagon of door intraveneuze toediening van glucose door medisch personeel. Glucose moet intraveneus worden toegediend wanneer de patiënt niet binnen 10 tot 15 minuten reageert op glucagon. Om een recidief te voorkomen, wordt het aanbevolen de patiënt oraal koolhydraten toe te dienen wanneer deze weer bij bewustzijn is.

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes. Insulines en analogen voor injectie, langwerkend. ATC-code: A10AE06.

Werkingsmechanisme
Insuline degludec bindt specifiek aan de humane insulinereceptor, wat resulteert in dezelfde farmacologische effecten als humane insuline.

Het bloedglucoseverlagende effect van insuline is het gevolg van een verbeterde opname van glucose na binding van insuline aan de receptoren van spier- en vetcellen en de gelijktijdige remming van de glucoseafgifte vanuit de lever.

Farmacodynamische effecten
Tresiba is een basale insuline die na subcutane injectie oplosbare multihexameren vormt; dit resulteert in een depot, waaruit insuline degludec continu en langzaam in de circulatie wordt geabsorbeerd. Dit leidt tot een vlak en stabiel glucoseverlagend effect van Tresiba (zie afbeelding 1). In tegenstelling tot insuline glargine, was gedurende een periode van 24 uur het glucoseverlagende effect van Tresiba met eenmaal daagse behandeling gelijkmatig gedistribueerd over de eerste en tweede 12 uur (AUC_GIS,0-12u,SS/AUC_{GIS,totaal,SS} = 0,5).

Afbeelding 1 Profielen van glucose-infusiesnelheid, geëffend, steady-state - gemiddeld profiel 0-24 uur - IDeg 100 eenheden/ml 0,6 eenheden/kg - Studie 1987

De werkingsduur van Tresiba is langer dan 42 uur binnen het therapeutische doseerbereik.

Steady-state wordt na 2-3 dagen doseren bereikt.

De dag-tot-dag-variabiliteit, uitgedrukt als de variatiecoëfficiënt, van het glucoseverlagend effect gedurende één dosisinterval van 0-24 uur bij steady-state (AUC_{GIR, τ, SS}) is 20% voor insuline degludec, dit is significant lager dan voor insuline glargine (100 eenheden/ml).

Het totale glucoseverlagende effect van Tresiba neemt lineair toe met toenemende doses.

Het totale glucoseverlagende effect is vergelijkbaar voor Tresiba 100 eenheden/ml en 200 eenheden/ml na toediening van dezelfde dosis van de twee producten.

Er zijn geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacodynamische eigenschappen van dit geneesmiddel tussen oudere en jongere volwassen patiënten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Er zijn 11 multinationale, gecontroleerde, open-label, gerandomiseerde, parallelle, treat-to-target klinische studies uitgevoerd van 26 of 52 weken. In totaal zijn 4.275 patiënten blootgesteld aan Tresiba (1.102 patiënten met diabetes mellitus type 1 en 3.173 patiënten met diabetes mellitus type 2).

In de open-label studies werd het effect van Tresiba onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus type 1 (tabel 2), bij insuline-naïeve patiënten (starten met insuline bij diabetes mellitus type 2, tabel 3) en bij patiënten met voorafgaand gebruik van insuline (intensivering insuline in diabetes mellitus type 2, tabel 4), met zowel een vast als flexibel toedieningstijdstip (tabel 5). In alle studies werd bevestigd dat de verlaging in HbA_1c van de uitgangswaarde tot het einde van de studie niet-inferieur was ten opzichte van alle geneesmiddelen waarmee vergeleken werd (insuline detemir en insuline glargine (100 eenheden/ml)). Terwijl verbeteringen in HbA_1c niet-inferieur waren in vergelijking met andere insulines, was Tresiba ten opzichte van sitagliptine statistisch significant superieur in het verlagen van het HbA_1c (tabel 4).

In een prospectief geplande meta-analyse van zeven open-label treat-to-target bevestigingsstudies bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en type 2 was Tresiba superieur wat betreft een lager aantal bevestigde hypoglykemische episoden opkomend tijdens de behandeling (dankzij een voordeel bij diabetes mellitus type 2, zie tabel 1) en bevestigde nachtelijke hypoglykemische episoden in vergelijking met insuline glargine (100 eenheden/ml) (toegediend volgens productkenmerken). De vermindering van hypoglykemie werd met Tresiba bereikt bij een lager gemiddeld nuchter plasmaglucose-niveau dan met insuline glargine.

Tabel 1 Resultaten meta-analyse van hypoglykemie

*Statistisch significant. ^aBevestigde hypoglykemie is gedefinieerd als episoden bevestigd door plasmaglucose < 3,1 mmol/l of doordat de patiënt hulp van derden nodig had. Bevestigde nachtelijke hypoglykemie is gedefinieerd als episoden tussen middernacht en 06:00 uur. ^bEpisoden vanaf week 16.
Er is geen klinisch relevante ontwikkeling van insuline-antilichamen na langdurige behandeling met Tresiba.

Tabel 2 Resultaten uit open-label klinische studies bij diabetes mellitus type 1

¹ Eenmaal daags regime + insuline aspart voor de insulinebehoefte tijdens maaltijden
² Bevestigde hypoglykemie is gedefinieerd als episoden bevestigd door plasmaglucose < 3,1 mmol/l of doordat de patiënt hulp van derden nodig had. Bevestigde nachtelijke hypoglykemie is gedefinieerd als episoden tussen middernacht en 06:00 uur

Tabel 3 Resultaten uit open-label klinische studies bij insuline-naïeve diabetes mellitus type 2 (insuline start)

¹ Eenmaal daags regime + metformine ± DPP-4-remmer
² Bevestigde hypoglykemie is gedefinieerd als episoden bevestigd door plasmaglucose < 3,1 mmol/l of doordat de patiënt hulp van derden nodig had. Bevestigde nachtelijke hypoglykemie is gedefinieerd als episoden tussen middernacht en 06:00 uur

Tabel 4 Resultaten uit open-label klinische studies bij diabetes mellitus type 2: links – voorafgaand basale insuline gebruikers, rechts – insuline-naïef

¹ Eenmaal daags regime + insuline aspart voor de insulinebehoefte tijdens maaltijden ± metformine ± pioglitazon
² Eenmaal daags regime ± metformine SU/glinide ± pioglitazon
³ Bevestigde hypoglykemie is gedefinieerd als episoden bevestigd door plasmaglucose < 3,1 mmol/l of doordat de patiënt hulp van derden nodig had. Bevestigde nachtelijke hypoglykemie is gedefinieerd als episoden tussen middernacht en 06:00 uur

Tabel 5 Resultaten uit een open-label klinische studie met Tresiba dosering op flexibel tijdstip bij diabetes mellitus type 2

¹ Eenmaal daags regime (bij hoofdmaaltijd 's avonds) + één of twee van de volgende orale bloedglucoseverlagende middelen: SU, metformine of DPP-4-remmer
² Flexibel eenmaal daags regime (met intervallen van circa 8–40 uur tussen doses) + één of twee van de volgende orale bloedglucoseverlagende middelen: SU, metformine of DPP-4-remmer
³ Eenmaal daags regime + één of twee van de volgende orale bloedglucoseverlagende middelen: SU, metformine of DPP-4-remmer
⁴ Bevestigde hypoglykemie is gedefinieerd als episoden bevestigd door plasmaglucose < 3,1 mmol/l of doordat de patiënt hulp van derden nodig had. Bevestigde nachtelijke hypoglykemie is gedefinieerd als episoden tussen middernacht en 06:00 uur
⁵ Het verschil betreft Tresiba Flex – Tresiba
⁶ De verhouding betreft Tresiba Flex/Tresiba.

In een 104 weken durende klinisch studie bereikte 57% van de patiënten met diabetes type 2, behandeld met Tresiba (insuline degludec) in combinatie met metformine, een streefwaarde HbA_1c < 7,0%. De overige patiënten zetten de behandeling voort in een 26 weken durende open-labelstudie en werden gerandomiseerd naar toevoeging van liraglutide of een enkele dosis insuline aspart (bij de hoofdmaaltijd). In de insuline degludec + liraglutide-arm werd de insulinedosis met 20% verlaagd om het risico op hypoglykemie te minimaliseren. Toevoeging van liraglutide resulteerde in een statistisch significant sterkere daling van HbA_1c (-0,73% voor liraglutide vs. -0,40% voor de comparator, geschatte gemiddelden) en lichaamsgewicht (-3.03 vs. 0,72 kg, geschatte gemiddelden). Het aantal hypoglykemische episoden (per patiëntjaar van blootstelling) was statistisch significant lager wanneer liraglutide werd toegevoegd in vergelijking tot de toevoeging van een enkele dosis insuline aspart (1,0 vs. 8,15; verhouding: 0,13; 95% BI: 0,08 tot 0,21).

Tevens zijn er twee 64 weken durende, gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde, cross-over, treat-to-target klinische studies uitgevoerd bij patiënten met ten minste één risicofactor voor hypoglykemieën en met diabetes mellitus type 1 (501 patiënten) of diabetes mellitus type 2 (721 patiënten). Patiënten werden gerandomiseerd naar of Tresiba of insuline glargine (100 eenheden/ml) gevolgd door een cross-over. De studies evalueerden de mate van hypoglykemieën bij behandeling met Tresiba vergeleken met insuline glargine (100 eenheden/ml) (zie tabel 6).

Tabel 6 Resultaten uit de dubbelblinde, cross-over klinische studies bij type 1 en type 2 diabetes mellitus

¹ In een eenmaal daags regime + insuline aspart om de maaltijd insulinebehoeften te dekken
² In een eenmaal daags regime ± orale bloedglucoseverlagende middelen (elke combinatie van metformine, dipeptidyl peptidase-4 remmers, alfa-glucosidase remmers, thiazolidinedionen, en natrium/glucose cotransporter-2 remmers)
³ Per patiëntjaar blootstelling
⁴ Episoden vanaf week 16 in elke behandelperiode
⁵ Bloedglucose (BG) bevestigde symptomatische hypoglykemie werd gedefinieerd als episoden bevestigd door plasmaglucose lager dan 3,1 mmol/l, met symptomen passend bij hypoglykemie. Bevestigde nachtelijke hypoglykemie werd gedefinieerd als episoden tussen middernacht en 06:00 uur.

Cardiovasculaire evaluatie
DEVOTE was een gerandomiseerde, dubbelblinde en event-driven klinische studie met een mediane duur van 2 jaar waarbij de cardiovasculaire veiligheid van Tresiba vergeleken werd met insuline glargine (100 eenheden/ml) bij 7.637 patiënten met diabetes mellitus type 2 en een hoog cardiovasculair risico.
De primaire analyse was de tijd sinds randomisatie tot het eerste optreden van één van drie ernstige cardiovasculaire events (major adverse cardiovascular events – MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte. De studie was ontworpen als een non-inferioriteitsstudie, waarbij Tresiba werd vergeleken met insuline glargine, om de vooraf gespecificeerde marge van 1,3 voor de risicoverhouding (hazard-ratio ­­– HR) van MACE uit te sluiten. De cardiovasculaire veiligheid van Tresiba in vergelijking tot insuline glargine werd bevestigd (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (afbeelding 2).
Resultaten uit de subgroep-analyses (bijv. geslacht, gemiddelde duur van diabetes, CV risicogroep en vorig insuline-regime) werden bij de primaire analyse geschaard.

N: Aantal personen met een eerste EAC bevestigde gebeurtenis gedurende de studie. %: Percentage van personen met een eerste EAC bevestigde gebeurtenis ten opzichte van het aantal gerandomiseerde personen. EAC: onafhankelijke beoordelingscommissie. CV: cardiovasculair. MI: myocardinfarct. BI: 95% betrouwbaarheidsinterval.
Afbeelding 2 Forestplot van analyse van de samengestelde 3-point MACE en individuele cardiovasculaire eindpunten in DEVOTE

Bij aanvang van de studie was in beide behandelingsgroepen het HbA_1c 8,4% en na 2 jaar was deze 7,5% bij zowel Tresiba als insuline glargine.
Tresiba was superieur vergeleken met insuline glargine wat betreft een lagere frequentie van ernstige hypoglykemische episoden en een lager aantal proefpersonen ervoer ernstige hypoglykemie. De mate van nachtelijke ernstige hypoglykemieën was significant lager voor Tresiba vergeleken met insuline glargine (tabel 7).

Tabel 7 Resultaten uit DEVOTE

¹ Als aanvulling op de standaardbehandeling voor diabetes en cardiovasculaire aandoeningen
² Nachtelijk ernstige hypoglykemie werd gedefinieerd als episoden tussen middernacht en 06:00 uur.

Zwangerschap
Tresiba is onderzocht in een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studie waarbij zwangere vrouwen met diabetes mellitus type 1 binnen een basaal-bolusbehandelingsschema werden behandeld met Tresiba (92 vrouwen) of insuline detemir (96 vrouwen) als basale insuline, beide in combinatie met insuline aspart als maaltijdinsuline (EXPECT).

Tresiba was non-inferieur aan insuline detemir zoals gemeten door middel van HbA_1c bij het laatste geplande HbA_1c-bezoek voorafgaand aan de bevalling, na 16 weken zwangerschap. Bovendien werd geen verschil tussen behandelingsgroepen waargenomen bij glykemische controle (verandering in HbA_1c, FPG en PPG) tijdens de zwangerschap.

Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen Tresiba en insuline detemir voor de maternale veiligheidseindpunten: hypoglykemie, vroeggeboorte en bijwerkingen tijdens de zwangerschap. Pre-eclampsie werd gemeld bij 12 patiënten die werden behandeld met Tresiba (13,2%) en bij 7 patiënten die werden behandeld met insuline detemir (7,4%). Een niet-geplande keizersnede werd gemeld bij 23 patiënten (25,3%) die werden behandeld met Tresiba en bij 15 patiënten (16,0%) die werden behandeld met insuline detemir. Het merendeel van de bijwerkingen die in beide groepen werden gemeld, was niet ernstig, mild van aard, waarschijnlijk niet gerelateerd aan het studiemiddel en had als uitkomst “hersteld/opgelost”. Er werden geen sterfgevallen gemeld aangaande de patiënten die waren gerandomiseerd in de studie.

Er werden geen perinatale of neonatale sterfgevallen gemeld. Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen Tresiba en insuline detemir op de zwangerschapseindpunten (vroeg foetaal overlijden, aanwezigheid van ernstige afwijkingen, neonatale hypoglykemie, perinatale mortaliteit, neonatale mortaliteit, foetale macrosomie, groot in relatie tot de zwangerschapsduur, en bijwerkingen bij de pasgeborene tijdens de eerste 30 dagen na de geboorte).

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tresiba bij:
•                 Neonaten en zuigelingen vanaf de geboorte tot 12 maanden met diabetes mellitus type 1 en kinderen vanaf de geboorte tot 10 jaar met diabetes mellitus type 2, met als reden dat de ziekte of aandoening waarvoor het geneesmiddel is bedoeld, niet optreedt bij de genoemde pediatrische subgroep (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

De werkzaamheid en veiligheid van Tresiba zijn onderzocht in een 1:1 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie bij kinderen en adolescenten met diabetes mellitus type 1 gedurende een periode van 26 weken (n=350), gevolgd door een 26 weken durende verlenging (n=280). Ingesloten in de Tresiba-arm waren 43 kinderen van 1-5 jaar, 70 kinderen van 6-11 jaar en 61 adolescenten van 12-17 jaar. Eenmaal daags toegediende Tresiba toonde een vergelijkbare verlaging van het HbA_1c op week 52 en een grotere verlaging van het nuchtere plasmaglucose ten opzichte van de uitgangswaarde dan het vergelijkende middel insuline detemir dat eenmaal daags of tweemaal daags werd toegediend. Dit werd bereikt met een 30% lagere dagdosering Tresiba ten opzichte van insuline detemir. Het aantal ernstige hypoglykemieën (aantal voorvallen per patiëntjaar blootstelling), (ISPAD definitie 0,51 vs. 0,33), bevestigde hypoglykemieën (57,71 vs. 54,05) en nachtelijke bevestigde hypoglykemieën (6,03 vs. 7,60) waren vergelijkbaar bij Tresiba versus insuline detemir. In beide behandelingsarmen hadden kinderen van 6-11 jaar een numeriek hoger aantal bevestigde hypoglykemieën dan de andere leeftijdsgroepen. Een numeriek hoger aantal ernstige hypoglykemieën werd gezien bij kinderen van 6-11 jaar in de Tresiba-arm. Het aantal hyperglykemieën met ketoses was significant lager voor Tresiba versus insuline detemir, respectievelijk 0,68 en 1,09. Er werden geen veiligheidsproblemen vastgesteld met Tresiba met betrekking tot bijwerkingen en standaard veiligheidsparameters. De ontwikkeling van antilichamen kwam sporadisch voor en had geen klinische gevolgen. Werkzaamheids- en veiligheidsgegevens voor adolescente patiënten met diabetes mellitus type 2 zijn geëxtrapoleerd uit gegevens voor adolescente en volwassen patiënten met diabetes mellitus type 1 en volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2. Resultaten ondersteunen het gebruik van Tresiba bij adolescente patiënten met diabetes mellitus type 2.

Absorptie
Na subcutane injectie vormen zich oplosbare en stabiele multihexameren die een insulinedepot vormen in het subcutane weefsel. Monomeren van insuline degludec worden geleidelijk afgescheiden van de multihexameren, wat resulteert in een langzame en continue afgifte van insuline degludec aan de circulatie.

Steadystate van de serumconcentratie wordt 2-3 dagen na dagelijkse toediening van Tresiba bereikt.

Gedurende een periode van 24 uur met eenmaal daagse behandeling was de blootstelling aan insuline degludec gelijkmatig verdeeld tussen de eerste en tweede 12 uur. De verhouding tussen AUC_{IDeg,0-12u,SS} en AUC_IDeg,τ,SS was 0,5.

Distributie
De affiniteit van insuline degludec met serumalbumine komt overeen met een plasmaproteïnebinding van >99% in humaan plasma.

Biotransformatie
De afbraak van insuline degludec is vergelijkbaar met die van humane insuline. Geen van de gevormde metabolieten is actief.

Eliminatie
De halfwaardetijd na subcutane toediening van Tresiba wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De halfwaardetijd van Tresiba is ongeveer 25 uur, onafhankelijk van de dosis.

Lineariteit
Dosisproportionaliteit in de totale blootstelling wordt waargenomen na subcutane toediening binnen het therapeutische dosisbereik. In directe vergelijking wordt door Tresiba 100 eenheden/ml en Tresiba 200 eenheden/ml voldaan aan de vereisten voor bio-equivalentie (gebaseerd op AUC_IDeg,τ,SS en C_max,IDeg,SS).

Geslacht
De farmacokinetische eigenschappen van dit geneesmiddel vertonen geen verschillen tussen de geslachten.

Ouderen, ras, nier- en leverinsufficiëntie
Er zijn wat betreft farmacokinetische eigenschappen van insuline degludec geen verschillen waargenomen tussen oudere en jongere volwassen patiënten, tussen rassen of tussen gezonde personen en patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.

Pediatrische patiënten
De farmacokinetische eigenschappen van insuline degludec bij kinderen (1‑11 jaar) en adolescenten (12‑18 jaar) waren bij steady-state vergelijkbaar met de farmacokinetische eigenschappen waargenomen bij volwassenen met diabetes mellitus type 1. De totale blootstelling na een eenmalige dosis was echter hoger bij kinderen en adolescenten dan bij volwassenen met diabetes mellitus type 1.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.

De verhouding tussen de mitogene en metabolische sterkte van insuline degludec is vergelijkbaar met die van humane insuline.

Glycerol
Metacresol
Fenol
Zinkacetaat
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.

Stoffen die aan Tresiba worden toegevoegd kunnen leiden tot afbraak van insuline degludec.

Tresiba mag niet worden toegevoegd aan infusievloeistoffen.

30 maanden.

Tresiba 100 eenheden/ml FlexTouch/FlexPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Na ingebruikname of wanneer meegenomen als reserve mag het geneesmiddel maximaal 8 weken worden bewaard. Bewaren beneden 30C. Kan in de koelkast bewaard worden (2°C – 8°C). Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.

Tresiba 200 eenheden/ml FlexTouch oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Na ingebruikname of wanneer meegenomen als reserve mag het geneesmiddel maximaal 8 weken worden bewaard. Bewaren beneden 30C. Kan in de koelkast bewaard worden (2°C – 8°C). Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.

Tresiba 100 eenheden/ml Penfill oplossing voor injectie in patroon
Na ingebruikname of wanneer meegenomen als reserve mag het geneesmiddel maximaal 8 weken worden bewaard. Bewaren beneden 30C. Niet in de koelkast bewaren. De patronen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Tresiba 100 eenheden/ml FlexTouch/FlexPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Voor ingebruikname:
Bewaren in de koelkast (2C – 8C). Niet in de vriezer bewaren.
Uit de buurt houden van het vrieselement.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.

Tresiba 200 eenheden/ml FlexTouch oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Voor ingebruikname:
Bewaren in de koelkast (2C – 8C). Niet in de vriezer bewaren.
Uit de buurt houden van het vrieselement.
Houd de dop op de pen ter bescherming tegen licht.

Tresiba 100 eenheden/ml Penfill oplossing voor injectie in patroon
Voor ingebruikname:
Bewaren in de koelkast (2C – 8C). Niet in de vriezer bewaren.
Uit de buurt houden van het vrieselement.
De patronen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na ingebruikname, zie rubriek 6.3.

Tresiba 100 eenheden/ml FlexTouch oplossing voor injectie in voorgevulde pen
3 ml oplossing in een patroon (type 1 glas) met een zuiger (halobutyl) en een gelamineerde rubberen laag (halobutyl/poly-isopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik gemaakt van polypropyleen.

Verpakkingsgrootten van 1 (met of zonder naalden), 5 (zonder naalden) en een multiverpakking van 10 (2 verpakkingen met 5) (zonder naalden) voorgevulde pennen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Tresiba 200 eenheden/ml FlexTouch oplossing voor injectie in voorgevulde pen
3 ml oplossing in een patroon (type 1 glas) met een zuiger (halobutyl) en een gelamineerde rubberen laag (halobutyl/poly-isopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik gemaakt van polypropyleen.

Verpakkingsgrootten van 1 (met of zonder naalden), 2 (zonder naalden), 3 (zonder naalden), 5 (zonder naalden) en een multiverpakking van 6 (2 verpakkingen met 3) (zonder naalden) voorgevulde pennen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Tresiba 100 eenheden/ml Penfill oplossing voor injectie in patroon
3 ml oplossing in een patroon (type 1 glas) met een zuiger (halobutyl) en een gelamineerde rubberen laag (halobutyl/poly-isopreen) in een kartonnen doosje.

Verpakkingsgrootten van 5 en 10 patronen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.\

Tresiba 100 eenheden/ml FlexPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen
3 ml oplossing in een patroon (type 1 glas) met een zuiger (halobutyl) en een gelamineerde rubberen laag (halobutyl/poly-isopreen) in een voorgevulde wegwerppen voor meervoudig gebruik gemaakt van polypropyleen.

Verpakkingsgrootten van 5 voorgevulde pennen van 3 ml.

Dit geneesmiddel mag maar door één persoon worden gebruikt. Het mag niet opnieuw worden gevuld.

Tresiba mag niet worden gebruikt indien de oplossing niet helder en kleurloos is.

Tresiba dat bevroren is geweest, mag niet worden gebruikt.

Voor elk gebruik moet altijd een nieuwe naald worden bevestigd. Naalden mogen niet worden hergebruikt. De patiënt moet na elke injectie de naald weggooien.

In het geval van een verstopte naald moet de patiënt de instructies volgen die beschreven staan in de rubriek gebruiksaanwijzing van de bijsluiter.

Al het afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Voor gedetailleerde gebruiksaanwijzing, zie de bijsluiter.

Tresiba in een voorgevulde pen is beschikbaar in twee sterktes. ‘Tresiba 100 eenheden/ml’ of ‘Tresiba 200 eenheden/ml’ is duidelijk weergegeven op het penetiket en de verpakking.

Tresiba 100 eenheden/ml FlexTouch oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Verpakking en etiket van Tresiba 100 eenheden/ml zijn lichtgroen.
De voorgevulde pen is ontworpen voor gebruik met NovoFine/NovoTwist injectienaalden met een maximale lengte van 8 mm.
De pen levert 1–80 eenheden, in stappen van 1 eenheid. De gedetailleerde gebruiksaanwijzing, bijgesloten bij de voorgevulde pen, moet worden opgevolgd.

Tresiba 200 eenheden/ml FlexTouch oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Verpakking en etiket van Tresiba 200 eenheden/ml zijn donkergroengestreept met de sterkteaanduiding tegen een rood achtergrondkader.
De voorgevulde pen is ontworpen voor gebruik met NovoFine/NovoTwist injectienaalden met een maximale lengte van 8 mm.
De pen levert 2–160 eenheden, in stappen van 2 eenheden. De gedetailleerde gebruiksaanwijzing, bijgesloten bij de voorgevulde pen, moet worden opgevolgd.

Tresiba 100 eenheden/ml Penfill oplossing voor injectie in patroon
De patroon is ontworpen voor gebruik met Novo Nordisk toedieningssystemen (duurzame hulpmiddelen voor herhaald gebruik, niet bijgesloten in de verpakking) en NovoFine/NovoTwist injectienaalden met een maximale lengte van 8 mm. De gedetailleerde gebruiksaanwijzing, bijgesloten bij het toedieningssysteem, moet worden opgevolgd.

Tresiba 100 eenheden/ml FlexPen oplossing voor injectie in voorgevulde pen
Verpakking en etiket van Tresiba 100 eenheden/ml zijn lichtgroen.
De voorgevulde pen is ontworpen voor gebruik met NovoFine/NovoTwist injectienaalden met een maximale lengte van 8 mm. De pen levert 1–60 eenheden, in stappen van 1 eenheid. De gedetailleerde gebruiksaanwijzing, bijgesloten bij de voorgevulde pen, moet worden opgevolgd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 januari 2013
Datum van laatste verlenging: 21 september 2017