Overgevoeligheid
Er kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden met ELOCTA. Indien zich symptomen van overgevoeligheid voordoen, moeten patiënten geadviseerd worden het gebruik van het geneesmiddel onmiddellijk te staken en contact op te nemen met hun arts.
Patiënten moeten geïnformeerd worden over de symptomen van overgevoeligheidsreacties, waaronder netelroos, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel in de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.

In geval van shock moet de gebruikelijke medische behandeling voor shock worden toegepast.

Remmers
De vorming van neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn gewoonlijk IgG‑immunoglobulines gericht tegen de stollingsbevorderende activiteit van factor VIII en worden gekwantificeerd in Bethesda-eenheden (BU) per ml plasma, gebruikmakend van de gemodificeerde assay. Het risico op ontwikkeling van remmers is gecorreleerd aan de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII. Dit risico is het hoogst gedurende de eerste 50 dagen van blootstelling, maar blijft bestaan gedurende het verdere leven, zij het als een weinig voorkomend risico.

De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer, waarbij geldt dat remmers met lage titers minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.

Over het algemeen moeten alle patiënten die behandeld worden met stollingsfactor VIII-producten zorgvuldig gemonitord worden op het ontwikkelen van remmers door middel van passende klinische observatie en laboratoriumtesten. Als de verwachte plasmawaarden van factor VIII-activiteit niet worden bereikt, of als een bloeding niet onder controle kan worden gebracht met een passende dosis, moet er een onderzoek gedaan worden om te bepalen of een factor VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge hoeveelheid remmers is het mogelijk dat de factor VIII-therapie niet werkzaam is en moeten andere therapeutische opties in overweging genomen worden. Behandeling van dergelijke patiënten dient geleid te worden door artsen met ervaring in de behandeling van hemofilie en van factor VIII-remmers.

Cardiovasculaire voorvallen
Bij patiënten met bestaande cardiovasculaire risicofactoren kan substitutietherapie met FVIII het cardiovasculaire risico verhogen.

Kathetergerelateerde complicaties
Indien een centraal-veneuze lijn moet worden gebruikt, dient rekening te worden gehouden met het risico van complicaties die verband houden met de centraal-veneuze lijn, waaronder lokale infecties, bacteriëmie en trombose ter hoogte van de katheter.

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Pediatrische patiënten
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen zijn van toepassing op volwassenen, kinderen en adolescenten.

Overwegingen met betrekking tot hulpstoffen
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
Afhankelijk van het lichaamsgewicht en de dosering is het echter mogelijk dat de patiënt meer dan een injectieflacon toegediend krijgt (zie rubriek 2 voor informatie over de inhoud per injectieflacon). Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten op een gecontroleerd natriumdieet.

Polysorbaat
Dit geneesmiddel bevat 0,4 mg polysorbaat 20 per injectieflacon. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Er zijn geen interacties van humane stollingsfactor VIII (rDNA) met andere geneesmiddelen gemeld. Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Er is geen dieronderzoek met betrekking tot reproductie uitgevoerd met factor VIII. Bij muizen is een onderzoek met ELOCTA uitgevoerd naar overdracht door de placenta (zie rubriek 5.3). Aangezien hemofilie A zelden voorkomt bij vrouwen is er geen ervaring beschikbaar met betrekking tot het gebruik van factor VIII tijdens de zwangerschap en tijdens borstvoeding. Bijgevolg dient factor VIII alleen toegediend te worden aan zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven als het duidelijk is geïndiceerd.

ELOCTA heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Er zijn geen verschijnselen van overdosering gemeld.

Farmacotherapeutische categorie: antihemorragica, bloedstollingsfactor VIII, ATC‑code: B02BD02

Werkingsmechanisme
Het factor VIII/von‑willebrandfactor-complex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von‑willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. Bij infusie bij een patiënt met hemofilie bindt factor VIII aan de von-willebrandfactor in de bloedsomloop van de patiënt. ‑Geactiveerde factor VIII werkt als een cofactor voor geactiveerde factor IX en versnelt de omzetting van factor X in geactiveerde factor X. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Vervolgens zet trombine fibrinogeen om in fibrine en kan een stolsel worden gevormd.

Hemofilie A is een X‑gebonden erfelijke afwijking in de bloedstolling, veroorzaakt door verlaagde functionele factor VIII:C-spiegels en resulterend in bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij spontaan, hetzij als gevolg van een ongeluk of chirurgisch trauma. Door substitutietherapie worden de factor VIII-spiegels in plasma verhoogd, waardoor tijdelijk de factordeficiëntie wordt gecorrigeerd en de bloedingsneigingen worden verholpen.

Opmerking: Het aantal bloedingen per jaar (ABR, annualized bleeding rate) is niet vergelijkbaar tussen verschillende factorconcentraten noch tussen verschillende klinische onderzoeken.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) is een volledig recombinant-fusie-eiwit met verlengde halfwaardetijd. ELOCTA bestaat uit recombinant-humane stollingsfactor VIII zonder het B‑domein, covalent gekoppeld aan het Fc‑domein van humaan immunoglobuline G1. Het Fc‑domein van humaan immunoglobuline G1 bindt aan de neonatale Fc‑receptor. Deze receptor wordt gedurende het hele leven tot expressie gebracht en maakt deel uit van een van nature voorkomende route die immunoglobulines beschermt tegen lysosomale afbraak door deze eiwitten opnieuw in de circulatie te brengen, resulterend in hun lange plasmahalfwaardetijd. Efmoroctocog alfa bindt aan neonatale Fc‑receptor en maakt daarbij gebruik van dezelfde, van nature voorkomende route om lysosomale afbraak te vertragen en een langere plasmahalfwaardetijd mogelijk te maken dan die van endogene factor VIII.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van ELOCTA bij eerder behandelde patiënten (PTP’s) werden geëvalueerd in 2 multinationale, open-label fase 3‑hoofdonderzoeken, onderzoek I en onderzoek II (zie Pediatrische patiënten), en een verlengd onderzoek (onderzoek III) met een maximale duur van vier jaar. In totaal werden 276 PTP’s gevolgd gedurende in totaal 80.848 blootstellingsdagen met een mediaan van 294 (bereik: 1‑735) blootstellingsdagen per patiënt. Aanvullend werd een fase 3‑onderzoek (onderzoek IV) uitgevoerd voor een evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van ELOCTA bij niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) (zie Pediatrische patiënten).

In onderzoek I werden 165 eerder behandelde mannelijke patiënten (12 tot 65 jaar oud) met ernstige hemofilie A opgenomen. Proefpersonen die profylactisch werden behandeld voorafgaand aan opname in het onderzoek kregen de geïndividualiseerde profylaxegroep toegewezen. Proefpersonen die de behandeling naar behoefte kregen voorafgaand aan opname in het onderzoek werden ofwel opgenomen in de geïndividualiseerde profylaxegroep, of werden gerandomiseerd naar de wekelijkse profylaxegroep of de groep van behandeling naar behoefte.

Profylactische behandelingen:
Geïndividualiseerde profylaxe: 25 tot 65 I.E./kg elke 3 tot 5 dagen.
Wekelijkse profylaxe: 65 I.E./kg.

Van de 153 proefpersonen die onderzoek I voltooiden, werden er 150 opgenomen in onderzoek III (verlengd onderzoek). De mediane totale duur in onderzoek I+III bedroeg 4,2 jaar en het mediane aantal blootstellingsdagen was 309.

Geïndividualiseerde profylaxe: De mediane factorconsumptie per jaar was 4.212 I.E./kg (min. 2.877, max. 7.943) in onderzoek I en 4.223 I.E./kg (min. 2.668, max. 8.317) in onderzoek III. Het respectieve mediane aantal bloedingen per jaar (ABR) was 1,60 (min. 0; max. 18,2) en 0,74 (min. 0; max. 15,6).

Wekelijkse profylaxe: De mediane factorconsumptie per jaar was 3.805 I.E./kg (min. 3.353, max. 6.196) in onderzoek I en 3.510 I.E./kg (min. 2.758, max. 3.984) in onderzoek III. Het respectieve mediane ABR was 3,59 (min. 0; max. 58,0) en 2,24 (min. 0; max. 17,2).

Behandeling naar behoefte: De mediane factorconsumptie per jaar was 1.039 I.E./kg (min. 280, max. 3.571) voor 23 patiënten die waren gerandomiseerd naar de groep van behandeling naar behoefte in onderzoek I en 671 I.E./kg (min. 286, max. 913) voor 6 patiënten die de behandeling naar behoefte bleven krijgen gedurende ten minste één jaar in onderzoek III.

Proefpersonen die tijdens onderzoek III overschakelden van behandeling naar behoefte op wekelijkse profylaxe hadden een mediane ABR van 1,67.

Behandeling van bloedingen: 2.490 bloedingen werden behandeld tijdens onderzoek I en III met een mediane dosis van 43,8 I.E./kg (min. 13,0; max. 172,8) om elke bloeding onder controle te brengen. 79,2% van de eerste injecties werd door de patiënten beoordeeld als ‘uitstekend’ of ‘goed’.

Perioperatieve behandeling (chirurgische profylaxe): In totaal vonden 48 grote chirurgische ingrepen plaats en werden 34 proefpersonen geëvalueerd in onderzoek I en onderzoek III. De hemostatische respons werd door de artsen beoordeeld als ‘uitstekend’ bij 41 en als ‘goed’ bij 3 van de 44 grote chirurgische ingrepen. De mediane dosis om hemostase te handhaven tijdens de chirurgische ingreep was 60,6 I.E./kg (min. 38, max. 158).

Pediatrische patiënten
In onderzoek II werden in totaal 71 eerder behandelde mannelijke pediatrische patiënten < 12 jaar opgenomen met ernstige hemofilie A. Van de 71 opgenomen proefpersonen kregen er 69, die evalueerbaar waren voor werkzaamheid, ten minste 1 dosis ELOCTA (35 waren in de leeftijd < 6 jaar en 34 waren in de leeftijd van 6 tot < 12 jaar). Het profylactische schema waarmee werd gestart, bestond uit 25 I.E./kg op de eerste dag en vervolgens 50 I.E./kg op de vierde dag. Dosering tot 80 I.E./kg en een doseringsinterval van slechts 2 dagen waren toegelaten en werden gebruikt bij een beperkt aantal patiënten. Van de 67 proefpersonen die onderzoek II voltooiden, werden er 61 opgenomen in onderzoek III (verlengd onderzoek). De mediane totale duur in onderzoek II+III bedroeg 3,4 jaar en het mediane aantal blootstellingsdagen was 332.

Profylaxe, in de leeftijd < 6 jaar: Het mediane dosisinterval was 3,50 dagen in onderzoek II en onderzoek III. De mediane factorconsumptie per jaar was 5.146 I.E./kg (min. 3.695, max. 8.474) in onderzoek II en 5.418 I.E./kg (min. 3.435, max. 9.564) in onderzoek III. Het respectieve mediane ABR was 0,00 (min. 0; max. 10,5) en 1,18 (min. 0; max. 9,2).

Profylaxe, in de leeftijd van 6 tot < 12 jaar: Het mediane dosisinterval was 3,49 dagen in onderzoek II en 3,50 dagen in onderzoek III. De mediane factorconsumptie per jaar was 4.700 I.E./kg (min. 3.819, max. 8.230 I.E./kg) in onderzoek II en 4.990 I.E./kg (min. 3.856, max. 9.527) in onderzoek III. Het respectieve mediane ABR was 2,01 (min. 0; max. 27,2) en 1,59 (min. 0; max. 8,0).

12 adolescente proefpersonen in de leeftijd van 12 tot 18 jaar werden opgenomen in de volwassen onderzoekspopulatie die een profylactische behandeling kregen. De mediane factorconsumptie per jaar was 5.572 I.E./kg (min. 3.849, max. 7.035) in onderzoek I en 4.456 I.E./kg (min. 3.563, max. 8.011) in onderzoek III. Het respectieve mediane ABR was 1,92 (min. 0; max. 7,1) en 1,25 (min. 0; max. 9,5).

Behandeling van bloedingen: Tijdens onderzoeken II en III werden 447 bloedingen behandeld met een mediane dosis van 63 I.E./kg (min. 28, max. 186) om elke bloeding onder controle te brengen. 90,2% van de eerste injecties werd door de patiënten en hun zorgverleners beoordeeld als ‘uitstekend’ of ‘goed’.

In onderzoek IV werden 103 mannelijke, niet eerder behandelde patiënten (PUP’s) < 6 jaar met ernstige hemofilie A onderzocht. De patiënten werden gedurende in totaal 11.255 blootstellingsdagen gevolgd met een mediaan aantal van 100 (bereik 0‑649) blootstellingsdagen per patiënt. De meeste proefpersonen begonnen met een episodische behandeling (N = 81) met een daaropvolgende overgang naar profylaxe (N = 69). Gedurende het onderzoek kregen 89 PUP’s op enig moment profylaxe. De aanbevolen aanvangsdosis voor profylactische behandeling was 25–80 I.E./kg met intervallen van 3–5 dagen. Voor proefpersonen die profylactisch behandeld werden, was de mediane gemiddelde wekelijkse dosis 101,4 I.E./kg (bereik: 28,5‑776,3 I.E./kg) en het mediane doseringsinterval 3,87 dagen (bereik 1,1 tot 7 dagen). De mediane factorconsumptie per jaar was 3.971,4 I.E./kg. Het ABR was 1,49 (min. 0,0; max. 18,7).

Alle farmacokinetische onderzoeken met ELOCTA werden uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A. De gegevens die in deze rubriek worden gegeven, werden verkregen aan de hand van chromogene en one-stage clotting assays. De farmacokinetische parameters van de gegevens van de chromogene assay waren vergelijkbaar met die afkomstig van de one-stage assay.

Farmacokinetische eigenschappen werden geëvalueerd bij 28 proefpersonen (≥ 15 jaar) die ELOCTA (rFVIIIFc) kregen. Na een uitwasperiode van ten minste 96 uur (4 dagen) kregen de proefpersonen een enkele dosis van 50 I.E./kg ELOCTA. Farmacokinetische monsters werden vóór de dosis afgenomen en daarna vervolgens op 7 tijdpunten tot 120 uur (5 dagen) na de dosis. Farmacokinetische parameters na een dosis van 50 I.E./kg ELOCTA worden in tabel 3 en 4 gegeven.

Tabel 3: Farmacokinetische parameters van ELOCTA met behulp van de one-stage clotting assay

¹ Farmacokinetische parameters worden gegeven in geometrisch gemiddelde (95% BI)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; C_max = maximale activiteit; AUC = oppervlakte onder de FVIII‑activiteit/tijd-curve; t_½ = terminale halfwaardetijd; CL = klaring; V_ss = distributievolume bij steady-state; MRT = gemiddelde verblijfstijd (mean residence time).

Tabel 4: Farmacokinetische parameters van ELOCTA met behulp van de chromogene assay

¹ Farmacokinetische parameters worden gegeven in geometrisch gemiddelde (95% BI)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; C_max = maximale activiteit; AUC = oppervlakte onder de FVIII‑activiteit/tijd-curve; t_½ = terminale halfwaardetijd; CL = klaring; V_ss = distributievolume bij steady-state; MRT = gemiddelde verblijfstijd (mean residence time).

Uit de PK-gegevens blijkt dat ELOCTA een verlengde circulerende halfwaardetijd heeft.

Pediatrische patiënten
Farmacokinetische parameters van ELOCTA werden bepaald voor adolescenten in onderzoek I (farmacokinetische monsterafname vond plaats vóór de dosis, gevolgd door een evaluatie op meerdere tijdpunten tot 120 uur (5 dagen) na de dosis) en voor kinderen in onderzoek II (farmacokinetische monsterafname vond plaats vóór de dosis, gevolgd door een evaluatie op meerdere tijdpunten tot 72 uur (3 dagen) na de dosis). Tabel 5 en 6 geven de farmacokinetische parameters die werden berekend met de pediatrische gegevens van proefpersonen in de leeftijd jonger dan 18 jaar.

Tabel 5: Farmacokinetische parameters van ELOCTA voor kinderen met behulp van de one-stage clotting assay

Tabel 6: Farmacokinetische parameters van ELOCTA voor kinderen met behulp van de chromogene assay

In vergelijking met adolescenten en volwassenen is het mogelijk dat kinderen in de leeftijd jonger dan 12 jaar een hogere klaring en een kortere halfwaardetijd hebben, hetgeen overeenstemt met observaties van andere stollingsfactoren. Bij de dosering moet rekening worden gehouden met deze verschillen.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van acute toxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering (dat bestond uit beoordelingen van lokale toxiciteit en veiligheidsfarmacologie). Er is geen onderzoek uitgevoerd naar genotoxiciteit, carcinogeniciteit, reproductietoxiciteit of embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit. In een onderzoek naar overdracht door de placenta bleek dat ELOCTA bij muizen in kleine hoeveelheden de placenta passeert.

Poeder
Sucrose
Natriumchloride
Histidine
Calciumchloridedihydraat
Polysorbaat 20
Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)
Zoutzuur (voor aanpassing van de pH)

Oplosmiddel
Water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Alleen de meegeleverde infusieset mag worden gebruikt, omdat behandeling kan falen als gevolg van adsorptie van stollingsfactor VIII op de interne oppervlakken van sommige injectieapparatuur.

Ongeopende injectieflacon
5 jaar

Tijdens de houdbaarheidsperiode kan het product worden bewaard bij kamertemperatuur (tot 30 °C) gedurende een enkele periode die 6 maanden niet mag overschrijden. De datum waarop het product uit de koelkast wordt genomen, moet op de doos worden genoteerd. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden geplaatst. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de injectieflacon staat gedrukt of zes maanden nadat de doos uit de koelkast werd genomen, waarbij de kortste periode doorslaggevend is.

Na reconstitutie
Na reconstitutie is chemische en fysische stabiliteit aangetoond gedurende 6 uur wanneer bij kamertemperatuur (tot 30 °C) wordt bewaard. Het product beschermen tegen direct zonlicht. Als het product na reconstitutie niet binnen 6 uur wordt gebruikt, moet het worden weggegooid. Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk na reconstitutie worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Bewaren in de koelkast (2 °C ‑ 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

Elke verpakking bevat:

• poeder in een glazen injectieflacon van type 1-glas met een chloorbutylrubberen stop
• 3 ml oplosmiddel in een voorgevulde spuit van type 1-glas met een broombutylrubberen plunjerstop
• een zuigerstaaf
• een steriele adapter voor de injectieflacon voor reconstitutie
• een steriele infusieset
• twee alcoholdoekjes
• twee pleisters
• één gaasje.

Verpakkingsgrootte van 1.

Het gelyofiliseerde poeder voor injectie in de injectieflacon moet worden gereconstitueerd met het meegeleverde oplosmiddel (water voor injecties) van de voorgevulde spuit met behulp van de steriele adapter voor de injectieflacon voor reconstitutie.
Zwenk voorzichtig met de injectieflacon totdat al het poeder is opgelost.

Het gereconstitueerde geneesmiddel moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring. De oplossing moet helder tot bijna doorschijnend en kleurloos zijn. Oplossingen die troebel zijn of die een neerslag bevatten, mogen niet worden gebruikt.

Aanvullende informatie over reconstitutie en toediening:

ELOCTA wordt toegediend via een intraveneuze (i.v., in een ader) injectie nadat het poeder voor injectie is opgelost met het in de voorgevulde spuit meegeleverde oplosmiddel. De verpakking van ELOCTA bevat:

ELOCTA mag niet met andere oplossingen voor injectie of infusie gemengd worden.

 
Was uw handen voordat u de verpakking opent.

Bereiding:

Toediening (intraveneuze injectie):

ELOCTA moet met de in deze verpakking meegeleverde infusieset (E) worden toegediend.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2015
Datum van laatste verlenging: 19 augustus 2020