Bronchospasme en hoesten

Na inhalatie kan bronchospasme of hoesten optreden. Bij voortgezet gebruik verdwijnen deze reacties meestal of nemen ze aanzienlijk af. Deze reacties kunnen ook verbeteren met een geschikte behandeling met bèta-2-agonisten vóór of na de inhalatie van droog poeder colistimethaatnatrium. Indien bronchospasme of hoesten problematisch blijven, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Hemoptyse

Hemoptyse is een complicatie bij taaislijmziekte en komt vaker voor bij volwassenen. Het gebruik van colistimethaatnatrium bij patiënten met een klinisch significante hemoptyse moet enkel worden ondernomen of voortgezet, indien de voordelen van de behandeling belangrijker worden geacht dan de risico’s van het opwekken van een verdere hemorragie.

Acute respiratoire exacerbatie

Indien acute respiratoire exacerbaties optreden, dient een aanvullende behandeling met intraveneuze of orale antibacteriële middelen te worden overwogen.

Orale superinfectie met schimmels

Na elke inhalatie van Colobreathe moet de mond met water worden gespoeld. Het spoelwater mag niet worden ingeslikt. De spoeling kan het risico op het ontwikkelen van een orale superinfectie met schimmels tijdens de behandeling verminderen, en kan ook de onaangename smaak van colistimethaatnatrium verminderen.

Nefrotoxiciteit/neurotoxiciteit

Na het inhaleren van Colobreathe is er zeer weinig transpulmonale absorptie van colistimethaat (zie rubriek 5.2). Voorzichtigheid is echter nog steeds geboden bij toediening van Colobreathe aan patiënten die een gekende neiging hebben tot het ontwikkelen van nefrotoxiciteit of neurotoxische bijwerkingen.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Colobreathe met parenteraal of verneveld colistimethaatnatrium.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van colistimethaatnatrium en mogelijk nefrotoxische of neurotoxische geneesmiddelen, inclusief niet-depolariserende spierverslappers (zie rubriek 4.5).

Andere

Bij gebruik van Colobreathe bij patiënten met myasthenia gravis moet uiterste voorzichtigheid worden betracht omdat de kans bestaat op een door geneesmiddelen uitgelokte neuromusculaire blokkade.

Colistimethaatnatrium moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met porfyrie.

De veiligheid en werkzaamheid zijn beoordeeld in gecontroleerde studies voor maximaal 24 weken (zie rubriek 5.1).

Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Er is geen ervaring met het gelijktijdig gebruik van Colobreathe met andere geïnhaleerde antibacteriële middelen.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met andere formuleringen van colistimethaatnatrium, aangezien er weinig ervaring is en er een kans bestaat op het ontwikkelen van cumulatieve toxiciteit.

Er is geen onderzoek naar in-vivo interacties uitgevoerd.

Colistimethaatnatrium en colistine werden in vitro bestudeerd om de effecten van de expressie van cytochroom P450-enzymen (CYP450) op de behandeling van primaire kweken van verse menselijke levercellen te bepalen. De behandeling met colistimethaatnatrium of colistine heeft bij geen enkel getest enzym (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 en 3A4/5) activiteit uitgelokt.

Bij gelijktijdig gebruik van geïnhaleerd colistimethaatnatrium met andere geneesmiddelen die mogelijk nefrotoxisch of neurotoxisch zijn, zoals aminoglycosiden of neuromusculaire blokkers zoals curariforme middelen, moet voorzichtigheid worden betracht.

Gelijktijdige behandeling met colistimethaatnatrium en macroliden, zoals azitromycine en claritromycine, of fluorchinolonen zoals norfloxacine en ciprofloxacine moet met voorzichtigheid worden uitgevoerd bij patiënten met myasthenia gravis (zie rubriek 4.4).

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van geïnhaleerd colistimethaatnatrium bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek met parenterale toediening is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). In onderzoek naar enkelvoudige intraveneuze doses tijdens de zwangerschap bij de mens, werd aangetoond dat colistimethaatnatrium de placenta passeert; er is dus een kans op foetale toxiciteit indien het middel tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Colistimethaatnatrium wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Fysisch-chemische gegevens duiden op uitscheiding van colistimethaatnatrium in de moedermelk. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met colistimethaatnatrium moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Colistimethaatnatrium heeft geen noemenswaardige effecten op de vruchtbaarheid bij mannelijke of vrouwelijke ratten of muizen.

Op basis van het veiligheidsprofiel van colistimethaatnatrium kan neurotoxiciteit optreden met mogelijk duizeligheid, verwardheid, of visuele stoornissen. De patiënten moeten worden gewaarschuwd om in dit geval geen voertuigen te besturen of machines te gebruiken.

Symptomen

Momenteel is er geen ervaring met overdosering bij gebruik van Colobreathe. Overdosering kan echter leiden tot een hogere systemische blootstelling.

Er is weinig kans op overdosering via de geïnhaleerde toedieningswijze, maar werd wel bevestigd na systemisch gebruik. Vaker voorkomende klachten en symptomen van een intraveneuze overdosering zijn onder meer onvast gevoel, paresthesie en duizeligheid. Overdosering kan ook neuromusculaire blokkade tot gevolg hebben, wat kan leiden tot spierzwakte, apneu en mogelijk respiratoir arrest. Overdosering kan ook acuut nierfalen veroorzaken dat gekenmerkt wordt door een verminderde urinelozing en verhoogde serumconcentraties van BUN en creatinine.

Behandeling

Er is geen specifiek antigif; daarom dient behandeling te bestaan uit ondersteunende behandeling. Maatregelen om de uitscheiding van colistimethaatnatrium te bespoedigen bv. diurese met mannitol, langdurige hemodialyse of peritoneale dialyse, kunnen worden geprobeerd, maar de werkzaamheid daarvan is niet bekend.

Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, andere antibacteriële middelen.
ATC-code: J01XB01

Werkingsmechanisme

Colistimethaatnatrium (CMS) is een cyclisch polypeptide antibacteriële werkzame stof, afgeleid van Bacillus polymyxa var. colistinus en behoort tot de groep van polymyxinen. De werking van polymyxinen bestaat erin dat ze het celmembraan beschadigen; de daaruit voortvloeiende fysiologische effecten zijn dodelijk voor de bacterie. Polymyxinen zijn selectief voor gramnegatieve bacteriën met een hydrofoob buitenmembraan.

Resistentie

Resistente bacteriën worden gekenmerkt door modificatie van de fosfaatgroepen van lipopolysacharide, die worden vervangen door ethanolamine of aminoarabinose. Van nature resistente gramnegatieve bacteriën, zoals Proteus mirabilis en Burkholderia cepacia, vertonen een volledige vervanging van hun lipide fosfaat door ethanolamine of aminoarabinose.

Kruisresistentie

Er is kruisresistentie tussen colistimethaatnatrium en polymyxine B te verwachten. Daar het werkingsmechanisme van de polymyxinen verschilt van dat van andere antibacteriële middelen, wordt niet verwacht dat de resistentie voor colistine en polymyxine door het bovenvermelde mechanisme alleen zal leiden tot resistentie voor andere geneesmiddelenklassen.

De epidemiologische grenswaarde voor colistimethaatnatrium voor Pseudomonas aeruginosa, waarmee het onderscheid tussen het wild-type soort en isolaten met resistentie-eigenschappen wordt aangegeven, bedraagt 4 mg/l.

Klinische werkzaamheid

Het fase 3 klinisch onderzoek was een gerandomiseerd, open-label onderzoek met actieve comparator waarin de werkzaamheid van colistimethaatnatrium 1.662.500 IE droog inhalatiepoeder werd vergeleken met tobramycine inhalatieoplossing voor verneveling, 300 mg/5 ml, bij 380 proefpersonen met gedocumenteerde cystic fibrosis gecompliceerd door chronische longinfectie met Pseudomonas aeruginosa. De proefpersonen waren 6 jaar of ouder en hadden een FEV₁-percentage van de voorspelde waarde van 25-75%. Alle proefpersonen moesten ook een minimum van twee met succes voltooide cycli met vernevelde tobramycineoplossing hebben voltooid in de inleidende periode vóór de randomisatie. De proefpersonen werden gerandomiseerd om ofwel één capsule van 1.662.500 IE colistimethaatnatrium, tweemaal per dag, of 300 mg tobramycine, tweemaal per dag, te krijgen. Wel moet worden vermeld dat de behandeling niet werd onderbroken wanneer de patiënten concomitante parenterale antibacteriële werkzame stoffen kregen.

De werkzaamheid werd gemeten aan de hand van de verandering in FEV₁-percentage van de voorspelde waarde in vergelijking met de baseline na een 24 weken durende behandelingsperiode.

De resultaten van de Intent-To-Treat (ITT) populatie voor de primaire resultaten van werkzaamheid zijn als volgt:

Verandering in FEV₁ (percentage van voorspelde waarde) ten opzichte van de baseline in week 24 (ITT-populatie)

De gegevens van de primaire uitkomstparameter, verandering in voorspelde FEV₁%, zijn niet normaal verdeeld. Het gecorrigeerde behandelingsverschil en 95% betrouwbaarheidsinterval zijn teruggetransformeerd van log-getransformeerde gegevens. De ITT-populatie sloot patiënten uit die waren behandeld, maar geen bewijs van een chronische infectie toonden.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Colobreathe in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met een longinfectie/kolonisatie met Pseudomonas aeruginosa en cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie

Na inhalatie van Colobreathe vindt er geen significante absorptie van colistimethaat via de longen plaats. Na toediening van Colobreathe 1.662.500 IE tweemaal daags gedurende 7 dagen bij volwassenen, adolescenten en pediatrische patiënten met cystische fibrose werden gemiddelde C_max waarden van totaal colistimethaat tot 455 ng/ml (gemiddelde bij volwassenen) waargenomen. De T_max voor totaal colistimethaat werd bereikt tussen 0,5 en 1 uur na toediening. Hoewel de farmacokinetische populatieanalyse aantoonde dat leeftijd een statistisch significante co-variabele is, waren de AUC _0-6 en de dosis-aangepaste AUC_0-6 (AUC _0-6/D) voor totaal CMS en totaal vrij colistine vergelijkbaar bij kinderen en adolescenten, terwijl een hogere AUC _0-6 werd waargenomen bij de volwassenen. Wanneer de AUC _0-6 werd aangepast aan de dosis en het lichaamsgewicht werd bij kinderen een licht verhoogde AUC _0-6/D/G voor totaal CMS en totaal vrij colistine waargenomen. In alledrie de groepen werd een grote farmacokinetische variabiliteit waargenomen. Voor patiënten in een lage leeftijdscategorie wordt een dosisaanpassing daarom niet nodig geacht.

In alle leeftijdscategorieën werden hoge concentraties totaal vrij colistine (gemiddeld 23,5 mg/l) en totaal colistimethaat (gemiddeld 178 mg/l) waargenomen in het sputum 1 uur na de toediening op Dag 8, nadat de patiënten gedurende 7 dagen tweemaaldaagse toedieningen hadden ontvangen.

Absorptie van colistimethaat uit het maagdarmkanaal blijkt bij de normale individuele persoon niet in een merkbare mate te bestaan.

Distributie

Eiwitbinding is laag. Polymyxinen blijven in de lever, nieren, hersenen, het hart en de spieren. Eén studie met cystic fibrosis patiënten geeft een steady-state volume van distributie op van 0,09 l/kg.

Biotransformatie

Colistimethaatnatrium wordt in vivo omgezet tot zijn base. Daar 80% van een parenterale dosis in onveranderde vorm kan worden herkregen uit de urine, en daar er geen uitscheiding via de gal plaatsvindt, kan men aannemen dat de resterende hoeveelheid geneesmiddel in de weefsels wordt gedeactiveerd. Het mechanisme is niet bekend.

Eliminatie

Een onderzoek naar systemische absorptie toonde aan dat er sprake is van een minimale uitscheiding in de urine waarbij minder dan 3% van de dosis Colobreathe als colistimethaatnatrium en colistine in de urine wordt uitgescheiden. Een dosisaanpassing wordt daarom niet nodig geacht bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De gemiddelde terminale halfwaardetijd voor totaal colistimethaatnatrium bedroeg naar schatting 3,0 uur en voor totaal vrij colistine naar schatting 6,4 uur.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit.
Dierstudies naar veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering of reproductietoxiciteit waarbij toedieningswijzen werden toegepast waarbij systemische blootstelling zeker is, toonden geen specifiek gevaar. Er waren geen merkbare effecten op de vruchtbaarheid of algemene voortplantingsprestaties bij mannelijke of vrouwelijke ratten of muizen. In studies naar de embryonale en foetale ontwikkeling van muizen, werden resorptie en verminderde ossificatie waargenomen; bij ratten werd een lager foetaal gewicht, verminderde ossificatie en met de hoge dosis van 10 mg colistinebase per dag, een lagere postnatale overleving waargenomen. In een embryonale-foetale studie met konijnen werden geen effecten gemeld bij intraveneuze doses tot 80 mg/kg colistimethaatnatrium (32 mg colistinebase/kg).

Bestanddelen van de harde PEG-gelatine capsules:

Gelatine
Polyethyleenglycol
Gezuiverd water
Natriumlaurylsulfaat

Niet van toepassing.

3 jaar.

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking tot vlak voor gebruik ter bescherming tegen vocht.

De capsules zitten in oPA/aluminium/pvc blisterverpakkingen met een afpelbare afdekfolie samengesteld uit polyester/aluminium met in elke blisterverpakking ofwel 8 ofwel 14 harde capsules.

Colobreathe is beschikbaar in verpakkingen met ofwel 8 ofwel 56 harde capsules.

Elke verpakking van 56 capsules bevat één Turbospin poederinhalator en 7 blisterverpakkingen met 8 capsules bevat één Turbospin poederinhalator en 4 blisterverpakkingen met 14 capsules (56 harde capsules), wat volstaat voor gebruik gedurende 4 weken.

Elke verpakking van 8 capsules bevat één Turbospin poederinhalator en 1 blisterverpakking met 8 capsules, wat volstaat voor gebruik gedurende 4 dagen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Capsules: geen bijzondere vereisten voor verwijdering. Het Turbospin-apparaat moet worden weggegooid wanneer het behandelingspakket volledig gebruikt is.

Colobreathe capsules mogen alleen met de Turbospin inhalator worden toegediend.

Colobreathe innemen met behulp van de Turbospin inhalator

De patiënt dient de volgende instructies voor het gebruik van Colobreathe te volgen:

De Turbospin klaarmaken voor gebruik

1. Verwijder de dop. Hij komt los wanneer u er zachtjes aan trekt.
2. Schroef het mondstuk af, waardoor u de pulverisatiekamer van de Turbospin inhalator vrijmaakt.
3. Verwijder één capsule uit de blisterverpakking. Zodra u de capsule uit de verpakking heeft gehaald, moet ze onmiddellijk worden gebruikt.
4. Plaats de capsule voorzichtig in de pulverisatiekamer met het breedste uiteinde eerst. U hoeft hiervoor geen kracht te gebruiken.
5. Schroef het mondstuk nu terug op zijn plaats.

De capsule doorboren en het geneesmiddel inhaleren

6. Om de capsule te doorboren:
7. Houd de inhalator vast met het mondstuk rechtop, duw de zuiger voorzichtig naar boven totdat u de zichtbare lijn heeft bereikt – op dat moment voelt u weerstand en hierdoor wordt de capsule vastgeklikt, klaar om doorboord te worden. Blijf deze positie behouden voordat u de capsule gaat doorboren.
8. Nu de capsule vastzit, duw de zuiger in zover als hij kan en laat dan los.
9. De capsule is nu doorboord en de inhoud kan worden geïnhaleerd.
10. Doorboor de capsule niet meer dan één keer. Het kan zijn dat u een kleine hoeveelheid poeder ziet vrijkomen uit de pulverisatiekamer nadat de capsule is doorboord. Dit is normaal.

Aanvullende informatie

Wanneer u langzaam inademt, zuigt u lucht door de Turbospin inhalator naar de pulverisatiekamer met de capsule. De zeer kleine deeltjes van het geneesmiddel in de capsule worden door de luchtstroom meegevoerd en via de luchtwegen naar uw longen gebracht.

Soms kunnen zeer kleine deeltjes van de omhulling van de capsule in uw mond of luchtwegen terechtkomen.

• Als dit gebeurt, kan het zijn dat u deze deeltjes op uw tong of in uw luchtwegen voelt.
• De omhulling van de capsule bestaat uit gelatine. Dit is niet schadelijk voor mensen wanneer het wordt ingeslikt of geïnhaleerd.
• De kans dat de capsule in stukken breekt, is groter wanneer de capsule bij stap 6 meer dan één keer wordt doorboord.

Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland

EU/1/11/747/001 56 harde capsules (4 blisterverpakkingen met 14 capsules)
EU/1/11/747/002 8 harde capsules (1 blisterverpakking met 8 capsules)
EU/1/11/747/003 56 harde capsules (7 blisterverpakkingen met 8 capsules)

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13/02/2012
Datum van laatste verlenging: 26/09/2016

10/2020.

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.