Men dient te overwegen om, waar mogelijk, intraveneus natriumcolistimethaat gelijktijdig toe te dienen met een ander antibacterieel middel, waarbij rekening moet worden gehouden met de resterende gevoeligheid voor het pathogeen/de pathogenen die behandeld worden. Aangezien er meldingen zijn van ontwikkeling van resistentie voor intraveneus colistine, vooral bij gebruik als monotherapie, moet ook gelijktijdige toediening van andere antibacteriële middelen overwogen worden om het ontstaan van resistentie te voorkomen.

Er zijn beperkte klinische gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van intraveneus natriumcolistimethaat. De aanbevolen doseringen voor alle subpopulaties zijn eveneens gebaseerd op beperkte gegevens (klinische gegevens en farmacokinetische/farmacodynamische gegevens). Er zijn in het bijzonder beperkte gegevens over de veiligheid bij het gebruik van hoge doseringen (> 6 MIE/dag) en het gebruik van een oplaaddosis, en bij speciale populaties (patiënten met een verminderde nierfunctie en pediatrische patiënten). Natriumcolistimethaat mag enkel gebruikt worden wanneer andere, vaker voorgeschreven antibiotica, niet doeltreffend of geschikt zijn.

Bij alle patiënten moet de nierfunctie worden gecontroleerd bij het begin van de behandeling en op regelmatige tijdstippen tijdens de behandeling. De dosis natriumcolistimethaat moet worden aangepast op basis van de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Patiënten met hypovolemie of patiënten die andere mogelijk nefrotoxische geneesmiddelen toegediend krijgen, hebben een verhoogd risico op nefrotoxiciteit veroorzaakt door colistine (zie rubrieken 4.5 en 4.8). In sommige onderzoeken zijn meldingen geweest van nefrotoxiciteit gerelateerd aan een cumulatieve dosis en de behandelingsduur. Het voordeel van een verlengde behandelingsduur moet worden afgewogen tegen het mogelijk verhoogde risico op renale toxiciteit.

Er zijn enkele gevallen van het pseudo-Barttersyndroom bij kinderen en volwassenen gemeld in samenhang met intraveneus gebruik van natriumcolistimethaat. Bij een vermoeden van dit syndroom, moeten serumelektrolyten regelmatig gecontroleerd worden en geschikte behandeling gestart worden. Het is echter mogelijk dat de verstoorde elektrolytenbalans niet kan worden genormaliseerd zonder staken van de behandeling met natriumcolistimethaat.
Voorzichtigheid is geboden wanneer natriumcolistimethaat wordt toegediend aan zuigelingen < 1 jaar, aangezien de nierfunctie nog niet volledig ontwikkeld is in deze leeftijdsgroep. Bovendien is het effect van een onvolledig ontwikkelde nierfunctie en metabole functie op de omzetting van natriumcolistimethaat naar colistine niet bekend.

In geval van een allergische reactie moet de behandeling met natriumcolistimethaat worden stopgezet en moeten gepaste maatregelen worden getroffen.

Er zijn meldingen geweest waarbij hoge serumconcentraties van natriumcolistimethaat, die kunnen optreden bij een overdosering of wanneer de dosis niet verlaagd wordt bij patiënten met een verminderde nierfunctie, tot neurotoxische effecten hebben geleid, zoals paresthesie van het gezicht, spierzwakte, vertigo, onduidelijke spraak, vasomotorische instabiliteit, visusstoornissen, verwardheid, psychose en apneu. Patiënten moeten gecontroleerd worden op periorale paresthesie en paresthesie van de ledematen, wat verschijnselen zijn van overdosering (zie rubriek 4.9).

Van natriumcolistimethaat is bekend dat het de presynaptische afgifte van acetylcholine bij de neuromusculaire overgang vermindert en daarom moet het met uiterste voorzichtigheid en enkel indien strikt noodzakelijk gebruikt worden bij patiënten met myasthenia gravis.

Na intramusculaire toediening van natriumcolistimethaat is ademstilstand gemeld. Een verminderde nierfunctie verhoogt de kans op apneu en neuromusculaire blokkade na toediening van natriumcolistimethaat.

Natriumcolistimethaat dient met uiterste voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met porfyrie.

Antibiotica-geassocieerde colitis en colitis pseudomembranacea zijn gemeld bij praktisch alle antibacteriële middelen en kunnen ook bij natriumcolistimethaat optreden. Deze aandoeningen kunnen in ernst variëren van licht tot levensbedreigend. Het is belangrijk om deze diagnose in overweging te nemen bij patiënten die tijdens of na het gebruik van natriumcolistimethaat diarree ontwikkelen (zie rubriek 4.8). Stopzetting van de behandeling en toediening van een specifieke behandeling voor Clostridium difficile moeten overwogen worden. Geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, mogen niet worden toegediend.

Intraveneus natriumcolistimethaat passeert de bloed-hersenbarrière niet in klinisch relevante mate. Het gebruik van intrathecale of intraventriculaire toediening van natriumcolistimethaat bij de behandeling van meningitis werd niet systematisch onderzocht in klinische studies en wordt uitsluitend ondersteund door casuïstiek. Gegevens die de dosering ondersteunen zijn zeer beperkt. De vaakst waargenomen bijwerking van natriumcolistimethaat was aseptische meningitis (zie rubriek 4.8).

Bronchospasme kan optreden bij inhalatie van antibiotica. Dit kan voorkomen of behandeld worden met een passend gebruik van beta₂-agonisten. Indien dit hinderlijk is, moet de behandeling worden stopgezet.

Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Gelijktijdig gebruik van intraveneus natriumcolistimethaat met andere geneesmiddelen die mogelijk nefrotoxisch of neurotoxisch zijn, dient met uiterste voorzichtigheid te gebeuren.

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met andere formuleringen van natriumcolistimethaat aangezien er weinig ervaring is en er een kans bestaat op cumulatieve toxiciteit.

Er is geen in-vivo-onderzoek naar interacties uitgevoerd. Het mechanisme voor de omzetting van natriumcolistimethaat naar de werkzame stof, colistine, is niet achterhaald. Het mechanisme voor de klaring van colistine, waaronder de renale klaring, is eveneens onbekend. In in-vitro-onderzoek met humane hepatocyten had natriumcolistimethaat of colistine geen enkel inducerend effect op de activiteit van de onderzochte P 450 (CYP-) enzymen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 en 3A4/5).

Men moet rekening houden met de kans op geneesmiddelinteracties wanneer natriumcolistimethaat gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geneesmiddel-metaboliserende enzymen remmen of induceren of met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze substraten zijn voor mechanismen van renaal transport.

Omwille van de effecten van colistine op de afgifte van acetylcholine dienen niet-depolariserende spierrelaxantia met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die natriumcolistimethaat toegediend krijgen, aangezien de effecten ervan verlengd kunnen worden (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met myasthenia gravis moet gelijktijdige toediening van natriumcolistimethaat en macroliden zoals azitromycine en claritromycine, of fluorchinolonen zoals norfloxacine en ciprofloxacine, met voorzichtigheid worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik van natriumcolistimethaat met andere geneesmiddelen met een neurotoxisch en/of nefrotoxisch potentieel moet worden vermeden. Dit geldt voor de aminoglycoside antibiotica zoals gentamicine, amikacine, netilmicine en tobramycine. Er kan een verhoogd risico van nefrotoxiciteit bestaan wanneer natriumcolistimethaat samen met cefalosporine-antibiotica wordt toegediend.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van natriumcolistimethaat bij zwangere vrouwen. Studies met een éénmalige dosis bij humane zwangerschap tonen aan dat natriumcolistimethaat door de placentaire barrière gaat en er kan een risico van foetale toxiciteit bestaan wanneer herhaalde dosissen aan zwangere patiënten worden toegediend. Studies bij dieren zijn ontoereikend voor wat betreft het effect van natriumcolistimethaat op reproductie en ontwikkeling (zie rubriek 5.3 – Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek). Natriumcolistimethaat mag tijdens de zwangerschap enkel gebruikt worden indien het voordeel voor de moeder overweegt ten opzichte van het potentieel risico voor de foetus.

Natriumcolistimethaat wordt uitgescheiden in de moedermelk. Natriumcolistimethaat mag tijdens de borstvoeding enkel worden toegediend wanneer het duidelijk noodzakelijk is.

Gedurende de parenterale toediening van natriumcolistimethaat kan neurotoxiciteit optreden met mogelijk duizeligheid, verwardheid of zichtstoornissen. Wanneer deze effecten zich voordoen moet de patiënt gewaarschuwd worden om niet te rijden of geen machines te bedienen.

Overdosering kan aanleiding geven tot neuromusculaire blokkering wat kan leiden tot spierzwakte, apnoe en mogelijk ademstilstand. Overdosering kan ook aanleiding geven tot acuut nierfalen, gekenmerkt door verminderde uitscheiding van urine en verhoogde serumconcentraties van BUN en creatinine.

Er bestaat geen specifiek antidotum; een ondersteunende behandeling is aangewezen. Maatregelen om de eliminatiesnelheid van colistin te verhogen, bv. mannitoldiurese, langdurige haemodialyse of peritoneale dialyse, kunnen geprobeerd worden, maar de effectiviteit is onbekend.

Farmacotherapeutische categorie: antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, andere antibacteriële middelen, polymyxinen.
ATC Code: J01XB01

Werkingsmechanisme
Colistine is een cyclisch polypeptide antibacterieel middel dat tot de groep van polymyxinen behoort. De werking van polymyxinen bestaat erin dat ze het celmembraan beschadigen. De daaruit voortvloeiende fysiologische effecten zijn dodelijk voor de bacterie. Polymyxinen zijn selectief voor aerobe, gramnegatieve bacteriën met een hydrofoob buitenmembraan.

Resistentie
Resistente bacteriën worden gekenmerkt door modificatie van de fosfaatgroepen van lipopolysacharide, die worden vervangen door ethanolamine of aminoarabinose. Van nature resistente, gramnegatieve bacteriën, zoals Proteus mirabilis en Burkholderia cepacia, vertonen een volledige vervanging van hun lipide fosfaat door ethanolamine of aminoarabinose.

Er is kruisresistentie tussen colistine (polymyxine E) en polymyxine B te verwachten. Daar het werkingsmechanisme van de polymyxinen verschilt van dat van andere antibacteriële middelen, wordt niet verwacht dat de resistentie voor colistine en polymyxine door het bovenvermelde mechanisme alleen zal leiden tot resistentie voor andere geneesmiddelenklassen.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s) (PK/PD)
Van polymyxinen is gemeld dat ze een concentratie-afhankelijk bactericide effect hebben op gevoelige bacteriën. Men is van mening dat er een correlatie bestaat tussen de fAUC/MIC en de klinische werkzaamheid.

EUCAST-breekpunten

Gevoelig (S)     Resistent (R) ^a
Acinetobacter  S≤2  R>2 mg/L
Enterobacteriaceae  S≤2  R>2 mg/L
Pseudomonas spp  S≤4  R>4 mg/L

^a De breekpunten gelden voor een dosering van 2-3 MIE x 3. Een oplaaddosis (9 MIE) kan noodzakelijk zijn.

Gevoeligheid
De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en in tijd variëren voor specifieke species en lokale informatie over de resistentie is wenselijk, in het bijzonder bij de behandeling van ernstige infecties. Indien nodig moet deskundig advies ingewonnen worden wanneer de lokale prevalentie van resistentie van die aard is dat het nut van het middel, bij ten minste sommige types infecties, twijfelachtig is.

Absorptie

De informatie over de farmacokinetiek van natriumcolistimethaat (CMS) en colistine is beperkt. Er zijn aanwijzingen dat de farmacokinetiek bij ernstig zieke patiënten verschilt van die bij patiënten met minder ernstige fysiologische stoornissen en van die bij gezonde vrijwilligers. De volgende gegevens zijn gebaseerd op onderzoek met HPLC ter bepaling van de plasmaconcentratie van natriumcolistimethaat/colistine.

Na infusie van natriumcolistimethaat wordt de inactieve pro-drug omgezet naar actief colistine. Er is aangetoond dat de piekplasmaconcentraties van colistine met een vertraging van maximaal 7 uur optraden na toediening van natriumcolistimethaat bij ernstig zieke patiënten.

Absorptie vanuit het gastro-intestinale stelsel komt in geen enkele waarneembare mate voor bij het normale individu.

Wanneer het door verneveling wordt toegediend, werd een variabele absorptie aangetoond, die afhankelijk kan zijn van de partikelgrootte van de aerosol, het vernevelingssysteem en de toestand van de long. Studies bij gezonde vrijwilligers en patiënten met verscheidene infecties hebben serumspiegels aangetoond van onbestaande tot potentieel therapeutische concentraties van 4mg/l of meer. Daarom moet met de mogelijkheid van systemische absorptie altijd worden rekening gehouden, wanneer een patiënt door middel van inhalatie wordt behandeld.

Distributie
Bij gezonde proefpersonen is het verdelingsvolume van colistine laag en komt het ongeveer overeen met extracellulair vocht (ECF). Bij ernstig zieke patiënten kent het verdelingsvolume een relevante stijging. De eiwitbinding is matig en neemt af bij hogere concentraties. Bij afwezigheid van meningeale ontsteking is de penetratie in het liquor cerebrospinalis minimaal, maar bij aanwezigheid van meningeale ontsteking neemt dit toe.

Zowel natriumcolistimethaat als colistine vertonen een lineaire farmacokinetiek in het klinisch relevante dosisbereik.

Eliminatie
Naar schatting wordt bij gezonde proefpersonen ongeveer 30% van natriumcolistimethaat omgezet naar colistine. De klaring is afhankelijk van de creatinineklaring en naarmate de nierfunctie vermindert, wordt een grotere hoeveelheid natriumcolistimethaat omgezet naar colistine. Bij patiënten met een sterk verminderde nierfunctie (creatinineklaring <30 ml/min) kan de mate van omzetting zelfs 60 tot 70% bedragen. Natriumcolistimethaat wordt voornamelijk door de nieren geëlimineerd via glomerulusfiltratie. Bij gezonde proefpersonen wordt 60% tot 70% van natriumcolistimethaat binnen de 24 uur onveranderd uitgescheiden in de urine.

De eliminatie van actief colistine is niet volledig bekend. Colistine ondergaat een uitgebreide tubulaire reabsorptie via de nieren en kan ofwel via niet-renale weg geklaard ofwel via renale weg gemetaboliseerd worden met de kans op accumulatie in de nieren. Bij een verminderde nierfunctie is de klaring van colistine verlaagd, mogelijk vanwege een toegenomen omzetting van natriumcolistimethaat.

De halfwaardetijd van colistine is ongeveer 3 uur bij gezonde proefpersonen en ongeveer 4 uur bij patiënten met cystische fibrose, met een totale klaring van ongeveer 3 l/u. Bij ernstig zieke patiënten is een verlengde halfwaardetijd van ongeveer 9-18 uur gemeld.

Gegevens over een potentiële genotoxiciteit zijn beperkt en gegevens over carcinogeniciteit ontbreken. In vitro is aangetoond dat natriumcolistimethaat chromosomale afwijkingen bij humane lymfocyten induceert. Dit effect kan gerelateerd zijn aan een reductie van de mitotische index, die eveneens werd waargenomen.

Reproductieve toxiciteitstudies bij ratten en muizen hebben geen teratogene eigenschappen aangetoond. Hoe dan ook, een intramusculaire toediening van 4,15 en 9,3 mg/kg natriumcolistimethaat aan konijnen gedurende de organogenese gaf aanleiding tot talipes varus bij respectievelijk 2,6 en 2,9% van de foetussen. Deze dosissen komen overeen met 0,5 en 1,2 keer de maximale dagdosis bij de mens. Daarenboven deed zich aan 9,3 mg/kg een verhoogde resorptie voor.

Er zijn geen andere gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek, die voor de voorschrijver relevant zijn en een toegevoegde waarde kunnen geven aan de veiligheidsgegevens afkomstig van het gebruik bij patiënten, die reeds in andere gedeelten van de SKP werden weergegeven.

Geen.

Het mengen van infusies, injecties en verneveloplossingen waarbij natriumcolistimethaat betrokken is, moet vermeden worden.

Vóór opening:
3 jaar.

Gereconstitueerde oplossingen:
Hydrolyse van colistimethaat is significant verhoogd wanneer het gereconstitueerd en verdund wordt beneden de kritische micelconcentratie van ongeveer 80.000 IE per ml.
Oplossingen beneden deze concentratie moeten onmiddellijk gebruikt worden.

Wat de oplossingen voor intrathecale en intraventriculaire toediening betreft, deze gereconstitueerde oplossingen moeten onmiddellijk gebruikt worden.

Voor oplossingen voor bolusinjectie of verneveling werd de chemische en fysische gebruiksstabiliteit van de gereconstitueerde oplossing in de originele flacon, met een concentratie ≥ 80.000 IE/ml, aangetoond gedurende 24 uur bij 2 tot 8°C.

Vanuit een microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden, tenzij de methode van opening, reconstitutie en/of verdunning het risico op microbiële contaminatie uitsluit.
Wanneer het niet onmiddellijk wordt gebruikt, behoren de bewaartijden en –omstandigheden tijdens het gebruik tot de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Oplossingen voor infusie die verdund werden boven het oorspronkelijk volume van de flacon en/of met een concentratie < 80.000 IE/ml, moeten onmiddellijk gebruikt worden.

Bewaren beneden 25°C.
De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor het bewaren van de oplossing na reconstitutie zie rubriek 6.3.

Injectieflacon van 1 miljoen:   Type I glazen injectieflacons met een nominale capaciteit van 10 ml en met een rode afsluitdop (“flip-off”) in een kartonnen buitenverpakking van 10, 56 of 60 injectieflacons.
Injectieflacon van 2 miljoen:   Type I glazen injectieflacons met een nominale capaciteit van 10 ml en met een lila afsluitdop (“flip-off”) in een kartonnen buitenverpakking van 10, 56 of 60 injectieflacons.
Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Voor systemische toediening

• Voor bolusinjectie

De inhoud van de flacon moet opgelost worden in niet meer dan 10 ml water voor injectie of 0,9% natriumchloride-oplossing voor injectie .

• Voor infusie

De inhoud van de gereconstitueerde flacon mag verdund worden. Gewoonlijk is dit met 50 ml 0,9 % natriumchloride-oplossing voor injectie.

• Voor intrathecale en intraventriculaire toediening:

Het toegediende volume mag niet hoger zijn dan 1 ml (gebruiksklare concentratie 125.000 IE/ml).

Voor inhalatie (via een nebulisator)

Reconstitueer de inhoud van de flacon met water voor injectie of met natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0,9% oplossing).

Natriumcolistimethaat is zeer goed oplosbaar in het reconstitutiemedium. De aanbevolen techniek voor het oplossen van het geneesmiddel is het toevoegen van 3 ml isotone natriumchlorideoplossing (0,9% g/g) aan de injectieflacon die Colistineb 1 miljoen IE bevat of het toevoegen van 4 ml isotone natriumchlorideoplossing (0,9% g/g) aan de injectieflacon die Colistineb 2 miljoen IE bevat en daarna voorzichtig schudden.

De uitstoot van de vernevelaar mag in open ruimte verspreid worden of een filter kan worden geplaatst. Verneveling dient te gebeuren in een goed geventileerde ruimte.

De oplossing is bestemd voor éénmalig gebruik en het eventuele restant van de oplossing moet verwijderd worden.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 april 2005
Datum van laatste verlenging: 3 juli 2009