Waarschuwingen
Indien één of meer van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren aanwezig zijn, moet met de vrouw besproken worden of Levorichter 30 geschikt is.

In het geval van verergering of eerste optreden van één of meer van deze aandoeningen of risicofactoren dient de vrouw het advies te krijgen om contact op te nemen met haar arts, om te bepalen of het gebruik van Levorichter 30 moet worden gestaakt.

1. Circulatiestoornissen

Risico op veneuze trombo-embolie (VTE)

Het gebruik van ieder gecombineerd hormonaal anticonceptivum (CHA) verhoogt het risico op veneuze trombo-embolie (VTE), in vergelijking met geen gebruik. Producten die levonorgestrel, zoals Levorichter 30, norgestimaat of norethisteron bevatten, zijn geassocieerd met het laagste risico op VTE. De beslissing om Levorichter 30 te gebruiken mag uitsluitend worden genomen nadat dit met de vrouw besproken is, om te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risico heeft op VTE met Levorichter 30, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden en dat haar risico op VTE het hoogst is in het allereerste jaar dat zij het product gebruikt. Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is wanneer opnieuw gestart wordt met een CHA nadat het gebruik gedurende 4 weken of langer werd onderbroken.

Bij vrouwen die geen CHA gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ongeveer 2 van de 10.000 vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder).

Epidemiologische studies bij vrouwen die gecombineerde orale anticonceptiva nemen in lage doses (<50 µg ethinyloestradiol) hebben aangetoond dat er van de 10.000 vrouwen er ongeveer 6 tot 12 in een jaar een VTE ontwikkelen.

Naar schatting zullen ongeveer 6^[1] van de 10.000 vrouwen die een levonorgestrelbevattend CHA gebruiken, over een periode van één jaar een VTE ontwikkelen.

Dit aantal VTE's per jaar is kleiner dan het verwachte aantal bij vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling.

VTE kan in 1-2% van de gevallen een dodelijke afloop hebben.

Extreem zelden is bij gebruiksters van CHA trombose gemeld in andere bloedvaten, bv. in hepatische, mesenteriale, renale of retinale venen en arteriën.

Risicofactoren voor VTE

Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van een COA kan substantieel verhoogd zijn bij een vrouw met additionele risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie de tabel).

Levorichter 30 is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft waardoor zij een verhoogd risico op veneuze trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico op VTE. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een COA niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor VTE

Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de progressie van veneuze trombose.

Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium (voor informatie over “Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding” zie rubriek 4.6).

Symptomen van VTE (diepe veneuze trombose en longembolie)
Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een CHA gebruikt.

De volgende symptomen kunnen wijzen op diepe veneuze trombose (DVT):
- unilaterale zwelling van een been en/of voet of langs een ader in het been;
- pijn of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan of lopen;
- verhoogde temperatuur in het aangetaste been, rode of verkleurde huid op het been.

De volgende symptomen kunnen wijzen op longembolie (LE):   
- plotseling ontstaan van onverklaarde kortademigheid of snelle ademhaling;
- plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë (bloedspuwing);
- scherpe pijn op de borst;
- ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid;
- snelle of onregelmatige hartslag.

Sommige van deze symptomen (bijv. "kortademigheid", "hoesten") zijn niet-specifiek en kunnen ten onrechte worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (bijv. luchtweginfecties).
Andere verschijnselen die kunnen wijzen op vasculaire occlusie zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat.

Als de occlusie in het oog is gelokaliseerd, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien tot progressie tot verlies van het gezichtsvermogen. Soms kan verlies van het gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden.

Risico op arteriële trombo-embolie (ATE)

In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van CHA geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of cerebrovasculair accident (bijv. transiënte ischemische aanval, beroerte). Arteriële trombo-embolische voorvallen kunnen een dodelijke afloop hebben.

Risicofactoren voor ATE
Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of van een cerebrovasculair accident bij gebruiksters van een CHA is verhoogd bij vrouwen met risicofactoren (zie de tabel).

Levorichter 30 is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige of meerdere risicofactoren voor ATE heeft waardoor zij een hoog risico op arteriële trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren – in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico. Indien de balans van voordelen en risico’s als negatief wordt beschouwd, mag een CHA niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3).

Tabel: Risicofactoren voor ATE

Symptomen van ATE
Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een CHA gebruiken.

De volgende symptomen kunnen wijzen op een cerebrovasculair accident:
- plotseling verdoofd gevoel of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam;
- plotselinge moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie;
- plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen;
- plotselinge moeite met zien in één of beide ogen;
- plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak;
- verminderd bewustzijn, of flauwvallen met of zonder epileptische aanval.
Symptomen van voorbijgaande aard suggereren dat het voorval een transiënte ischemische aanval (TIA) is.

De volgende symptomen kunnen wijzen op een myocardinfarct (MI):
- pijn, ongemak, druk, een zwaar, beklemd of vol gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen;
- ongemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag;
- vol gevoel, indigestie of naar adem snakken;
- transpireren, misselijkheid, braken of duizeligheid;
- extreme zwakte, angst of kortademigheid;
- snelle of onregelmatige hartslag.

2. Tumoren

Baarmoederhalskanker
In sommige studies is een verhoogd risico op baarmoederhalskanker gerapporteerd bij vrouwen die gedurende lange tijd COA’s hadden gebruikt, maar er is nog steeds onenigheid over de mate waarin dat kan worden toegeschreven aan vertekenende effecten van seksueel gedrag en andere factoren zoals humane papillomavirus (HPV).

Borstkanker
In een meta-analyse van 54 epidemiologische studies werd een licht verhoogd relatief risico (RR = 1,24) op borstkanker gerapporteerd bij vrouwen die tijdens de studie COA’s gebruikten. Tijdens een periode van 10 jaar na stopzetting van het gebruik van COA daalt dat verhoogde risico weer geleidelijk tot het normale risico voor de leeftijd. Aangezien borstkanker zeldzaam is bij vrouwen jonger dan 40 jaar, is het extra aantal gevallen van borstkanker dat wordt gediagnosticeerd bij huidige en recente gebruiksters van COA, klein in vergelijking met het totale risico op borstkanker. Die studies wijzen niet op een oorzakelijk verband.

Het waargenomen patroon van een verhoogd risico zou kunnen te wijten zijn aan het feit dat de diagnose van borstkanker vroeger wordt gesteld bij vrouwen die COA innemen, aan de biologische werking van de COA’s of aan een combinatie van beide. De borstkanker die is vastgesteld bij vrouwen die ooit COA’s gebruikt hebben zijn over het algemeen klinisch minder gevorderd dan de kanker die is vastgesteld bij vrouwen die ze nooit hebben gebruikt.

Levertumoren
In zeldzame gevallen zijn goedaardige levertumoren (bv. leveradenoom, focale nodulaire hyperplasie) en, in nog zeldzamere gevallen, kwaadaardige levertumoren gerapporteerd bij vrouwen die COA’s gebruiken. In geïsoleerde gevallen hebben die tumoren geleid tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen. Bij vrouwen die COA’s innemen, met hevige pijn in de bovenbuik, hepatomegalie of tekenen van intra-abdominale bloeding, moet bij de differentiële diagnose worden gedacht aan de mogelijkheid van levertumor.
Het gebruik van hooggedoseerde CHA’s (50 µg ethinyloestradiol) vermindert het risico op endometrium- en eierstokkanker. Dit is nog niet bevestigd bij lager gedoseerde CHA’s.

3. Andere aandoeningen

Depressie
Depressieve stemming en depressie zijn bekende bijwerkingen van het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.8). Depressie kan ernstig zijn en is een bekende risicofactor voor suïcidaal gedrag en zelfmoord. Vrouwen moet worden aanbevolen om contact met hun arts op te nemen in geval van stemmingswisselingen en symptomen van depressie, ook kort na aanvang van de behandeling.

Hypertriglyceridemie
Vrouwen met hypertriglyceridemie of een erfelijke aanleg voor hypertriglyceridemie zouden een hoger risico van pancreatitis kunnen lopen bij inname van COA’s.

Lever aandoeningen
Bij acute of chronische leverinsufficiëntie moet de behandeling met COA worden gestaakt tot de leverfunctietests weer normaal zijn.

Hypertensie
Er wordt een lichte stijging van de bloeddruk gerapporteerd bij veel vrouwen die COA’s innemen, maar zelden wordt een klinisch belangrijke stijging gemeten. Alleen in deze zeldzame gevallen is het gerechtvaardigd om het gebruik van COA onmiddellijk te staken. Als tijdens het gebruik van een COA bij reeds bestaande hypertensie, aanhoudend verhoogde bloeddrukwaarden of een significante stijging van de bloeddruk niet adequaat reageren op antihypertensieve behandeling, moet het gebruik van COA worden gestaakt. Wanneer dit passend geacht wordt, kan het gebruik van COA weer worden hervat als bij antihypertensieve therapie normotensieve waarden bereikt worden.

Angio-oedeem
Bij vrouwen met erfelijk of verworven angio-oedeem kunnen exogene oestrogenen mogelijk symptomen van angio-oedeem induceren of verergeren.

Glucosetolerantie/diabetes
Hoewel COA’s effect kunnen hebben op de perifere insulineresistentie en de glucosetolerantie, is er geen bewijs voor de noodzaak om het therapeutisch regime aan te passen bij patiënten met diabetes die laaggedoseerde COA’s gebruiken (die minder dan 0,05 mg ethinyloestradiol bevatten). Vrouwen met diabetes moeten echter zorgvuldig worden gevolgd, vooral in het beginstadium van het gebruik van COA.

Ander
Het opnieuw optreden van cholestatische geelzucht of aan cholestase gerelateerde pruritus nadat dit eerder was opgetreden tijdens een zwangerschap of vroeger gebruik van geslachtssteroïden, maakt het noodzakelijk met COA te stoppen.

Er zijn gevallen gerapporteerd van optreden of verergering van de volgende aandoeningen tijdens de zwangerschap of het gebruik van COA’s, maar er is geen overtuigend bewijs van een oorzakelijk verband: geelzucht en/of pruritus in verband met cholestase, galstenen, porfyrie, lupus erythematodes disseminatus, hemolytische uremisch syndroom, chorea van Sydenham, herpes gestationis, gehoordaling door otosclerose.

Er is tijdens gebruik van COA’s melding gemaakt van een verslechtering van endogene depressie, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.

Er kan een chloasma verschijnen, meer bepaald bij vrouwen met medische antecedenten van chloasma tijdens de zwangerschap. Vrouwen met aanleg voor chloasma onder COA’s, moeten uit de zon blijven en ultraviolette stralen mijden.

Medisch onderzoek/consultatie
Vooraleer (opnieuw) een behandeling met Levorichter 30 te starten, moet een volledige persoonlijke en familiale medische anamnese afgenomen worden en een zwangerschap uitgesloten worden. De bloeddruk moet gemeten worden en een klinisch onderzoek moet uitgevoerd worden als dat klinisch wenselijk is naargelang de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en de waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk om de vrouw attent te maken op de informatie over veneuze en arteriële trombose, met inbegrip van het risico van Levorichter 30 ten opzichte van andere COA’s, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in het geval van een vermoede trombose. De vrouw moet geïnstrueerd worden om de bijsluiter aandachtig te lezen en de gekregen raad na te leven. De frequentie en de aard van de latere regelmatige onderzoeken moeten worden gebaseerd op bestaande richtlijnen en individueel aangepast worden aan de individuele vrouw.

Vrouwen moeten geadviseerd worden dat orale anticonceptiva geen bescherming bieden tegen hiv-infectie (aids) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA).

Verminderde werkzaamheid
De doeltreffendheid van orale anticonceptiva kan verminderd zijn in geval van vergeten tabletten (zie rubriek 4.2), braken of diarree (zie rubriek 4.2) of concomiterende medicatie (zie rubriek 4.5).

Verlies van cycluscontrole
Bij inname van gecombineerde orale anticonceptiva kan onregelmatig bloedverlies optreden (wat bloedverlies of secundaire baarmoederbloedingen), vooral de eerste maanden. Evaluatie van het optreden van onregelmatig bloedverlies heeft dus maar zin na een aanpassingsperiode van ongeveer 3 cycli.
 
Als er onregelmatig bloedverlies optreedt na vroegere regelmatige cycli, moet aan niet-hormonale oorzaken worden gedacht en moeten de gepaste diagnostische maatregelen worden genomen om de mogelijkheid van kanker of zwangerschap uit te sluiten. Dit kan ook een curettage zijn.

Sommige vrouwen vertonen geen menstruele bloeding tijdens de tabletvrije periode. Als de contraceptieve pil werd ingenomen zoals beschreven in rubriek 4.2, is het weinig waarschijnlijk dat de vrouw zwanger is. Als de tabletten niet werden ingenomen overeenkomstig de instructies voor het uitblijven van de eerste menstruele bloeding of als de vrouw twee cycli na elkaar geen menstruele bloeding krijgt, moet een zwangerschap worden uitgesloten vooraleer ze het gebruik van COA voortzet.

Verhoogde ALAT-waarden
Tijdens klinische onderzoeken waarin patiënten met een hepatitis C-virus (HCV) infectie werden behandeld met de geneesmiddelen ombitasvir/paritaprevir/ritovanir en dasabuvir met of zonder ribavirine, kwam een transaminase (ALAT)-verhoging van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinyloestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (HCA’s). Verhoogde ALAT-waarden zijn ook waargenomen bij HCV antivirale geneesmiddelen die glecaprevir/pibrentasvir en sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir bevatten (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Hulpstoffen
Lactose en sucrose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Opmerking: Gelieve de productinformatie van gelijktijdige geneesmiddelen te lezen om eventuele interacties te achterhalen.

Interacties tussen gecombineerde anticonceptiva en andere stoffen kunnen leiden tot een verhoging of verlaging van de oestrogeen- en progestageenplasmaconcentraties.
De verlaging van de oestrogeen- en progestageenplasmaconcentraties kan leiden tot een verhoogde incidentie van intermenstrueel bloeden en kan de werkzaamheid van het gecombineerde anticonceptivum verminderen.

Gecontra-indiceerde combinaties
+ Sint-janskruid (zie rubriek 4.3)
Verminderde plasmaconcentraties van hormonale anticonceptiva als gevolg van het enzyminducerende effect van sint-janskruid, met risico op verminderde werkzaamheid of zelfs tenietdoening van het effect, waarvan de gevolgen ernstig kunnen zijn (zwangerschap).
+ Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir (zie rubriek 4.3)
Verhoogde hepatotoxiciteit.

Pharmacodynamische interacties

Bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritovanir en dasabuvir, met of zonder ribavirine, glecaprevir/pibrentasvir en sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir bevatten kan het risico op verhoogde ALAT-waarden toenemen (zie rubriek 4.3 en 4.4). Daarom moeten gebruiksters van Levorichter 30 op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen (bijv. anticonceptiva met alleen progestageen of niet-hormonale methoden) voordat de behandeling met deze middelen wordt gestart. Levorichter 30 kan 2 weken na afloop van de behandeling met deze middelen worden hervat.

Pharmacokinetische interacties

• Effecten van andere geneesmiddelen op Levorichter 30

Er kunnen interacties optreden met geneesmiddelen die microsomale enzymen induceren; dat kan resulteren in een hogere klaring van geslachtshormonen, en het kan leiden tot een doorbraakbloeding en/of falen van het voorbehoedmiddel.

Aanpak
Enzyminductie kan al na enkele dagen behandeling worden waargenomen. De enzyminductie is over het algemeen maximaal na enkele weken. Na stopzetting van het geneesmiddel kan de enzyminductie nog ongeveer 4 weken aanhouden.

Kortetermijnbehandeling
Vrouwen die een behandeling krijgen met enzyminducerende geneesmiddelen moeten naast het COA tijdelijk een barrièremethode of een andere contraceptieve methode gebruiken. De barrièremethode moet worden gebruikt tijdens de hele duur van behandeling met het concomitante geneesmiddel en gedurende 28 dagen na stopzetting.
Als de behandeling met het geneesmiddel langer duurt dan de periode waarvoor er tabletten zitten in de COA-verpakking van 21 tabletten, moet meteen na de vorige verpakking een volgende verpakking worden gestart, zonder het gebruikelijke tabletvrije interval.

Langetermijnbehandeling
Bij vrouwen die een langetermijnbehandeling krijgen met enzyminducerende werkzame stoffen, wordt een andere betrouwbare, niet-hormonale contraceptiemethode aanbevolen.

In de literatuur zijn de volgende interacties gerapporteerd:

Stoffen die de klaring van COA’s verhogen (verminderde werkzaamheid van COA’s door enzyminductie), bijv.
barbituraten, bosentan, carbamazepine, fenytoïne, primidon, rifampicine en de geneesmiddelen tegen hiv: ritonavir, nevirapine en efavirenz, en mogelijk ook felbamaat, griseofulvine, oxcarbazepine, topiramaat en producten die het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.

Stoffen met variabele effecten op de klaring van COA’s
Bij gelijktijdige toediening met COA’s kunnen veel combinaties van hiv-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers, met inbegrip van combinaties met HCV-remmers, de plasmaconcentraties van oestrogenen of progestagenen verhogen of verlagen. Het netto-effect van die veranderingen kan in sommige gevallen klinisch relevant zijn.

Daarom moet de bijsluiter van de concomitante geneesmiddelen tegen hiv/HCV worden geraadpleegd om mogelijke interacties te identificeren en kennis te nemen van eventuele aanbevelingen die daarmee samenhangen. In geval van twijfel moeten vrouwen die worden behandeld met proteaseremmers of niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers een aanvullende barrièrecontraceptie toepassen.

•  Effecten van Levorichter 30 op andere geneesmiddelen

COA’s kunnen invloed hebben op het metabolisme van bepaalde andere werkzame stoffen. De plasma- en weefselconcentraties kunnen dienovereenkomstig stijgen (bijv. ciclosporine) of dalen (bijv. lamotrigine).

• Andere vormen van interactie

Modafinil
Risico op vermindering van de anticonceptieve werking tijdens de behandeling en een cyclus na het staken van de behandeling met modafinil, vanwege het enzyminducerend potentieel.
Gebruik orale anticonceptiva met een gewoonlijke dosis of een andere anticonceptiemethode.

Vemurafenib
Risico op verlaging van de oestrogeen- en progestageenconcentraties, met als gevolg het risico dat de werkzaamheid afneemt.

Perampanel
Voor perampanel in doses hoger of gelijk aan 12 mg/d: risico van verminderde anticonceptieve werkzaamheid.
Gebruik bij voorkeur een andere anticonceptiemethode, met name een mechanische.

Ulipristal
Risico op antagonisme van de effecten van het progestageen. Hervat gecombineerde anticonceptie niet gedurende ten minste 12 dagen na het staken van ulipristal.

Rufinamide
Matige daling van de ethinyloestradiolconcentraties.
Gebruik bij voorkeur een andere anticonceptiemethode, met name een mechanische.

Etoricoxib
Verhoogde concentraties van ethinyloestradiol met etoricoxib.

Laboratoriumtests
Het gebruik van steroïden kan invloed hebben op de resultaten van bepaalde laboratoriumtests, waaronder: biochemische parameters van de lever-, de schildklier-, de bijnier- en de nierfunctie, de plasmaconcentraties van eiwitten (zoals corticosteroïdbindende globulines) en lipiden-/lipoproteïnefracties, parameters van het koolhydraatmetabolisme en parameters van de stolling en de fibrinolyse. Maar die veranderingen blijven binnen de normale waarden.

Zwangerschap
Levorichter 30 is niet geïndiceerd tijdens de zwangerschap.

In geval van zwangerschap tijdens inname van Levorichter 30 moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet.
Uitgebreid epidemiologisch onderzoek heeft geen verhoogd risico aangetoond op aangeboren afwijkingen bij kinderen van vrouwen die voorafgaand aan hun zwangerschap COA’s gebruikten, noch een teratogeen effect bij onbedoelde inname van de anticonceptiepil in de vroege zwangerschap.

Er moet rekening gehouden worden met het verhoogde risico op VTE in de periode na de bevalling wanneer het gebruik van Levorichter 30 hervat wordt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Borstvoeding
De borstvoeding zou kunnen worden beïnvloed door het gebruik van anticonceptiva omdat deze de hoeveelheid moedermelk kunnen verminderen en de samenstelling ervan kunnen wijzigen. Het gebruik van gecombineerde orale anticonceptiva wordt derhalve over het algemeen pas aanbevolen nadat de moeder volledig is gestopt met het geven van borstvoeding. Kleine hoeveelheden anticonceptieve steroïden en/of hun metabolieten kunnen in de melk worden uitgescheiden. Deze hoeveelheden kunnen van invloed zijn op het kind. Als de vrouw borstvoeding wenst te geven, moet een andere wijze van contraceptie worden voorgesteld.

Er is geen onderzoek gebeurd naar de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken. Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen waargenomen bij COA-gebruiksters.

Symptomen die kunnen optreden bij overdosering van orale contraceptiva werden bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 12 jaar en jonger gerapporteerd. Symptomen van overdosering kan manifesteren door nausea, braken, pijn in de borsten, duizeligheid, buikpijn, slaperigheid/vermoeidheid en vaginaal bloedverlies bij jonge meisjes. Er bestaat geen antidotum en de behandeling is symptomatisch.

Farmacotherapeutische categorie:Geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel; Progestativa en oestrogenen, vaste combinaties; ATC-code: G03AA07

Werkingsmechanisme
De contraceptieve werking van Levorichter 30 hangt af van een interactie tussen verschillende factoren waarvan de remming van de ovulatie en veranderingen van het endometrium en het cervixslijm de belangrijkste zijn.

Bij correcte inname bedraagt het mislukkingspercentage van gecombineerde orale anticonceptiva ongeveer 1% per jaar. Dat percentage kan stijgen als pillen worden overgeslagen of niet correct worden ingenomen.

Klinische studies werden uitgevoerd bij 2498 vrouwen tussen 18 en 40 jaar. De globale Pearl Index
berekend in deze studies was 0,69 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,30-1,36), gebaseerd op 15,026
behandelingscycli.

Levonorgestrel

Absorptie
Na orale toediening van Levorichter 30 wordt levonorgestrel snel en bijna volledig geabsorbeerd. Na orale toediening wordt de plasmapiek van levonorgestrel binnen 30 tot 120 minuten bereikt. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 100% en levonorgestrel ondergaat geen eerstepassagemetabolisme.

Distributie
Levonorgestrel bindt sterk aan albumine en SHBG (sex hormone binding globulin) in het plasma.

Biotransformatie
Levonorgestrel wordt vooral gemetaboliseerd door reductie van de ∆4-3-oxogroep en hydroxylering op positie 2α, 1β en 16β, gevolgd door conjugatie. De meeste metabolieten die in het bloed circuleren, zijn sulfaten van 3α, 5β-tetrahydrolevonorgestrel, terwijl de eliminatie hoofdzakelijk gebeurt in de vorm van 17β-sulfaat. Er zijn belangrijke interindividuele variaties in de metabole klaring. Dat zou een gedeeltelijke verklaring kunnen vormen voor de sterke verschillen in levonorgestrelconcentraties tussen de gebruiksters.

Eliminatie
Levonorgestrel heeft een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 36 uur in evenwichtstoestand. Levonorgestrel en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden in de urine (40 tot 68%); ongeveer 16% tot 48% wordt in de stoelgang uitgescheiden.

Ethinyloestradiol

Absorptie
Ethinyloestradiol wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd via het maag-darmkanaal. De maximale plasmaconcentraties worden bereikt binnen 60 tot 180 minuten.
Door presystemische conjugatie en eerstepassagemetabolisme bedraagt de gemiddelde biologische beschikbaarheid 40 tot 45%. Na verloop van tijd zullen de oppervlakte onder de curve en de C_max waarschijnlijk wat stijgen.

Distributie
Ethinyloestradiol bindt voor 98,8% aan plasmaproteïnen, bijna uitsluitend aan albumine.

Biotransformatie
Metabolisme treedt voornamelijk op door reductie van de ∆4-3-oxo-groep en hydroxylering op positie 2α, 1β en 16β, gevolgd door conjugatie. De meeste metabolieten die in het bloed circuleren, zijn sulfaten van 3α, 5β-tetrahydro-evonorgestrel, terwijl de uitscheiding voornamelijk plaatsvindt in de vorm van glucuroniden Een deel van de oorspronkelijke levonorgestrel circuleert ook als 17β-sulfaat. Metabole klaring is onderworpen aan duidelijke interindividuele variatie die ten dele de grote opgemerkte verscheidenheid in concentraties van levonorgestrel bij patiënten kan verklaren.

Eliminatie
De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van ethinyloestradiol is ongeveer 29 uur (26 tot 33 uur), de plasmaklaring ligt tussen 10 en 30 L/uur. De conjugaten van ethinyloestradiol en zijn metabolieten worden in de urine en de feces uitgescheiden (in een 1-1-verhouding).

De acute toxiciteit van ethinyloestradiol en levonorgestrel is zwak. Wegens grote verschillen naargelang de species is de voorspellende waarde van de preklinische resultaten bij gebruik van oestrogenen bij de mens beperkt.
Bij proefdieren hebben oestrogenen een embryocide effect in vrij lage doses; misvormingen van de urogenitale tractus en feminisatie van mannelijke foetussen zijn waargenomen. Levonorgestrel heeft een viriliserend effect bij vrouwelijke foetussen.
Onderzoek van de reproductietoxiciteit bij ratten, muizen en konijnen heeft geen teratogene effecten in het licht gesteld buiten het effect op de seksuele differentiatie.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen buiten de risico’s die vermeld worden in andere rubrieken van de SPK. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.

Kern:
- Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
- Magnesiumstearaat
- Talk
- Maïszetmeel
- Lactosemonohydraat

Coating:
- Sacharose
- Talk
- Calciumcarbonaat
- Titaniumdioxide (E171)
- Copovidon K90
- Macrogol 6000
- Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
- Polyvidon K30
- Natriumcarmellose

Niet van toepassing.

2 jaar.

Bewaren beneden 25ºC.

Aluminium-PVC/PVDC-blisterstrip.

Verpakkingsgrootten: 1 x 21 omhulde tabletten, 3 x 21 omhulde tabletten, 6 x 21 omhulde tabletten en 13 x 21 omhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29/08/2006
Datum van laatste verlenging: 25/05/2009