Voor risperidon-naïeve patiënten wordt het aangeraden om vast te stellen of oraal risperidon wordt verdragen, voordat met de behandeling met RISPERDAL CONSTA wordt gestart (zie rubriek 4.2).

Ouderen met dementie
 
RISPERDAL CONSTA werd niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie. Daarom is het niet geïndiceerd voor gebruik bij deze groep patiënten. RISPERDAL CONSTA is niet goedgekeurd voor de behandeling van gedragsstoornissen bij dementie.

Toegenomen mortaliteit bij ouderen met dementie

In een meta-analyse van 17 gecontroleerde studies met atypische antipsychotica, waaronder oraal RISPERDAL, was de mortaliteit bij oudere patiënten met dementie die werden behandeld met atypische antipsychotica verhoogd in vergelijking met placebo. In placebogecontroleerde studies met oraal RISPERDAL in deze populatie bedroeg de incidentie van de mortaliteit 4,0% bij patiënten behandeld met RISPERDAL, tegenover 3,1% bij patiënten behandeld met placebo. De odds-ratio was 1,21 (95% exact betrouwbaarheidsinterval 0,7; 2,1). De gemiddelde leeftijd van de patiënten die overleden was 86 jaar (bereik 67‑100). Uit gegevens van twee grote observationele onderzoeken is gebleken dat bij ouderen met dementie die met klassieke antipsychotica worden behandeld eveneens een licht verhoogd risico op overlijden bestaat in vergelijking tot ouderen die niet worden behandeld. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een goed onderbouwde schatting te geven van de precieze omvang van het risico en de oorzaak van dit toegenomen risico is niet bekend. Het is niet duidelijk in hoeverre de bevindingen van verhoogde mortaliteit in observationele studies kunnen worden toegeschreven aan het antipsychoticum, en niet aan bepaalde kenmerken van de patiënten.

Gelijktijdig gebruik met furosemide

In de placebogecontroleerde studies met oraal RISPERDAL bij oudere patiënten met dementie werd een hogere mortaliteit vastgesteld bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van furosemide en risperidon (7,3%; gemiddelde leeftijd 89 jaar, bereik 75-97) dan bij patiënten behandeld met risperidon alleen (3,1%; gemiddelde leeftijd 84 jaar, bereik 70-96) of met furosemide alleen (4,1%; gemiddelde leeftijd 80 jaar, bereik 67-90). De verhoogde mortaliteit bij patiënten behandeld met furosemide plus risperidon werd in twee van de vier klinische studies gezien. Gelijktijdig gebruik van risperidon met andere diuretica (voornamelijk thiazide-diuretica in een lage dosis), werd niet in verband gebracht met gelijkaardige bevindingen.

Er werd geen pathofysiologisch mechanisme vastgesteld dat deze bevinding kan verklaren en er is geen consistent patroon van doodsoorzaken vastgesteld. Toch dient men voorzichtig te zijn en de risico’s en voordelen van deze combinatie of gelijktijdige behandeling met andere krachtige diuretica af te wegen vóór toediening. Er was geen verhoogde mortaliteit bij patiënten die andere diuretica gebruikten in combinatie met risperidon. Ongeacht de behandeling was dehydratie een algemene risicofactor voor mortaliteit en dit dient daarom bij oudere patiënten met dementie te worden vermeden.

Cerebrovasculaire bijwerkingen

In gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studies bij patiënten met dementie die werden behandeld met bepaalde atypische antipsychotica werd er een ongeveer drie keer zo hoog risico waargenomen op cerebrovasculaire bijwerkingen. De gepoolde gegevens uit zes placebogecontroleerde studies met RISPERDAL bij voornamelijk oudere patiënten (> 65 jaar) met dementie toonden aan dat cerebrovasculaire bijwerkingen (ernstige en niet-ernstige gevallen samen) optraden bij 3,3% (33/1.009) van de patiënten behandeld met risperidon en bij 1,2% (8/712) van de patiënten behandeld met placebo. De odds-ratio was 2,96 (95% exact betrouwbaarheidsinterval 1,34; 7,50). Het mechanisme achter dit verhoogde risico is onbekend. Een verhoogd risico kan niet uitgesloten worden voor andere antipsychotica of andere patiëntenpopulaties. RISPERDAL CONSTA dient met voorzichtigheid te worden gebruik bij patiënten met risicofactoren voor een beroerte.

Orthostatische hypotensie

Als gevolg van de alfablokkerende eigenschappen van risperidon kan (orthostatische) hypotensie optreden, vooral tijdens het begin van de behandeling. In postmarketingobservaties werd klinisch significante hypotensie gezien bij gelijktijdig gebruik van risperidon en behandeling met antihypertensiva. Risperidon dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (bijv. hartfalen, myocardinfarct, geleidingsstoornissen, dehydratie, hypovolemie, of cerebrovasculaire aandoeningen). Als klinisch relevante orthostatische hypotensie blijft aanhouden, dienen het risico en de voordelen van verdere behandeling met RISPERDAL CONSTA te worden afgewogen.

Leukopenie, neutropenie en agranulocytose

Bij antipsychotica, waaronder RISPERDAL CONSTA, zijn gevallen van leukopenie, neutropenie en agranulocytose gemeld. Agranulocytose is zeer zelden gemeld (< 1/10.000 patiënten) tijdens de post-marketing geneesmiddelenbewaking.
Patiënten met een voorgeschiedenis van een klinisch significant laag aantal witte bloedcellen (WBC) of een geneesmiddelgeïnduceerde leukopenie/neutropenie dienen tijdens de eerste paar maanden van de behandeling gecontroleerd te worden en stoppen met RISPERDAL CONSTA dient te worden overwogen bij het eerste teken van een klinisch significante afname in WBC in afwezigheid van andere oorzakelijke factoren.
Patiënten met klinisch significante neutropenie dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op koorts of andere symptomen of tekenen van infectie en dienen direct te worden behandeld als dergelijke symptomen of tekenen zich voordoen. Patiënten met ernstige neutropenie (absoluut aantal neutrofielen < 1 × 10⁹/l) moeten stoppen met RISPERDAL CONSTA en hun aantal WBC laten controleren tot herstel ervan.

Tardieve dyskinesie/Extrapyramidale symptomen (TD/EPS)

Geneesmiddelen met antagonistische activiteit op de dopaminereceptor zijn geassocieerd met de inductie van tardieve dyskinesie, gekenmerkt door ritmisch optredende onwillekeurige bewegingen, vooral van de tong en/of het gezicht. Het optreden van extrapiramidale symptomen is een risicofactor voor tardieve dyskinesie. Indien tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, dient men te overwegen om te stoppen met alle antipsychotica.

Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten die tegelijkertijd psychostimulantia (bijv. methylfenidaat) en risperidon krijgen, aangezien er extrapiramidale symptomen zouden kunnen optreden als de dosering van één of van beide geneesmiddelen wordt aangepast. Geleidelijke stopzetting van de behandeling met stimulantia wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Maligne neurolepticasyndroom

Het maligne neurolepticasyndroom, gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, autonome instabiliteit, veranderd bewustzijn en verhoogde serumconcentraties van creatinefosfokinase, werd gemeld bij behandeling met antipsychotica. Bijkomende tekenen kunnen zijn: myoglobinurie (rhabdomyolyse) en acuut nierfalen. In dit geval dienen alle antipsychotica, ook RISPERDAL CONSTA, te worden beëindigd.

Ziekte van Parkinson en Lewy body dementie

Artsen dienen de risico’s tegen de voordelen af te wegen als ze antipsychotica, zoals RISPERDAL CONSTA, voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson of met Lewy-body-dementie. De ziekte van Parkinson zou kunnen verergeren met risperidon. Beide groepen kunnen een verhoogd risico hebben op maligne neurolepticasyndroom en op een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica; deze patiënten werden voor klinische studies uitgesloten. Deze verhoogde gevoeligheid kan zich manifesteren als verwardheid, verminderd bewustzijn, instabiele houding met veelvuldig vallen, naast extrapiramidale symptomen.

Overgevoeligheidsreacties

Hoewel vóór het instellen van de behandeling met RISPERDAL CONSTA moet worden vastgesteld of oraal risperidon wordt verdragen, zijn er tijdens postmarketingervaring zeldzame gevallen van anafylactische reactie gemeld bij patiënten die eerder oraal risperidon hebben verdragen (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Als overgevoeligheidsreacties optreden, stop dan met de behandeling met RISPERDAL CONSTA, initieer algemeen ondersteunende maatregelen zoals klinisch aangewezen en controleer de patiënt tot de tekenen en symptomen verdwijnen (zie rubrieken 4.3 en 4.8). 

Hyperglykemie en diabetes mellitus

Hyperglykemie, diabetes mellitus en verergering van reeds bestaande diabetes zijn tijdens de behandeling met RISPERDAL CONSTA gemeld. In sommige gevallen is een voorafgaande verhoging van het lichaamsgewicht gemeld, wat een predisponerende factor zou kunnen zijn. Een associatie met ketoacidose is zeer zelden gemeld en met diabetisch coma zelden. Conform de gebruikte richtlijnen voor antipsychotica, wordt gepaste klinische opvolging aanbevolen. Patiënten behandeld met eender welk atypisch antipsychoticum, waaronder RISPERDAL CONSTA, dienen te worden gecontroleerd op symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte) en patiënten met diabetes mellitus moeten regelmatig gecontroleerd worden op verslechtering van de glucosecontrole.

Gewichtstoename

Bij het gebruik van RISPERDAL CONSTA is aanzienlijke gewichtstoename gemeld. Het gewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd.

Hyperprolactinemie

Hyperprolactinemie is een vaak voorkomende bijwerking van de behandeling met RISPERDAL CONSTA. Het wordt aanbevolen de prolactinespiegels in het plasma te controleren bij patiënten met tekenen van bijwerkingen die mogelijk verband houden met prolactine (bijv. gynecomastie, menstruatiestoornissen, anovulatie, fertiliteitsstoornis, verminderd libido, erectiele disfunctie en galactorrhoea).

Studies in weefselculturen suggereren dat de celgroei in borsttumoren bij de mens mogelijk gestimuleerd wordt door prolactine. Hoewel er tot op heden geen duidelijk verband met de toediening van antipsychotica werd aangetoond in klinische en epidemiologische studies, wordt voorzichtigheid aangeraden bij patiënten met een relevante medische achtergrond. RISPERDAL CONSTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bestaande hyperprolactinemie en bij patiënten met mogelijk prolactine-afhankelijke tumoren.

QT-verlenging

QT-verlenging is tijdens postmarketingervaring zeer zelden gemeld. Zoals met andere antipsychotica dient men voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van risperidon aan patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening, QT-verlenging in de familiale voorgeschiedenis, bradycardie of verstoringen van de elektrolyten (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie), aangezien dit het risico op aritmogene effecten kan versterken. Daarnaast dient men eveneens voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van risperidon in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen.

Epileptische aanvallen

RISPERDAL CONSTA dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die in het verleden epileptische aanvallen hebben doorgemaakt of een andere aandoening hebben waardoor hun drempel voor epileptische aanvallen mogelijk is verlaagd.

Priapisme

Priapisme kan voorkomen bij behandeling met RISPERDAL CONSTA als gevolg van de blokkade van de alfa-adrenerge receptoren.

Regulering van de lichaamstemperatuur

Aan antipsychotische geneesmiddelen wordt de eigenschap toegeschreven dat ze het mechanisme om de basale lichaamstemperatuur te verlagen, verminderen. Gepaste zorg wordt aanbevolen als RISPERDAL CONSTA wordt voorgeschreven aan patiënten die mogelijk in bepaalde omstandigheden verkeren die kunnen bijdragen tot een verhoging van de basale lichaamstemperatuur, bijv. overmatige inspanning, blootstelling aan extreme hitte, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge activiteit, of onderhevig zijn aan uitdroging.

Veneuze trombo-embolie

Er zijn bij gebruik van antipsychotica gevallen van veneuze trombo-embolie gemeld. Aangezien patiënten onder behandeling met antipsychotica zich vaak presenteren met verworven risicofactoren voor veneuze trombo-embolie, dienen alle mogelijke risicofactoren hiervoor voorafgaand aan en tijdens de behandeling met RISPERDAL onderkend te worden en voorzorgsmaatregelen getroffen te worden.

Intraoperatief floppy iris‑syndroom

Tijdens cataractoperaties bij patiënten die werden behandeld met geneesmiddelen met een anti‑alfa‑1a‑adrenerg effect, waaronder RISPERDAL CONSTA, is het intraoperatief floppy iris‑syndroom (IFIS) waargenomen (zie rubriek 4.8).

IFIS kan het risico op oogcomplicaties tijdens en na de operatie verhogen. Huidig of eerder gebruik van geneesmiddelen met een anti‑alfa‑1a‑adrenerg effect dient voorafgaand aan de operatie aan de oogchirurg bekend te worden gemaakt. Het mogelijke voordeel van het stoppen met alfa‑1‑blokkerende therapie voorafgaand aan de cataractoperatie is niet vastgesteld en moet worden afgewogen tegen het risico van het stoppen met de antipsychotische therapie.

Anti-emetisch effect

In preklinisch onderzoek met risperidon werd een anti-emetisch effect waargenomen. Wanneer dit effect bij mensen optreedt, kan het de symptomen en signalen van overdosering met bepaalde geneesmiddelen, of aandoeningen zoals darmobstructie, het syndroom van Reye en een hersentumor maskeren.

Nier- of leverinsufficiëntie

In tegenstelling tot oraal risperidon is RISPERDAL CONSTA niet bestudeerd bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. RISPERDAL CONSTA dient bij deze groep patiënten met voorzichtigheid te worden toegediend (zie rubriek 4.2).

Toediening

Men dient voorzichtig te zijn om te voorkomen dat RISPERDAL CONSTA per ongeluk in een bloedvat wordt geïnjecteerd.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z in wezen ‘natriumvrij’.

De interacties van RISPERDAL CONSTA met gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen zijn niet systematisch onderzocht. De interactiegegevens in deze rubriek zijn gebaseerd op studies met oraal RISPERDAL.

Farmacodynamiek-gerelateerde interacties

Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen

Zoals met andere antipsychotica wordt geadviseerd voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van risperidon in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, zoals antiaritmica (bijv. kinidine, disopyramide, procaïnamide, propafenon, amiodaron, sotalol), tricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline), tetracyclische antidepressiva (bijv. maprotiline), bepaalde antihistaminica, andere antipsychotica, bepaalde antimalariamiddelen (bijv. kinine en mefloquine) en geneesmiddelen die de elektrolytenbalans verstoren (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie), bradycardie, of die welke het metabolisme van risperidon in de lever remmen. Deze lijst is indicatief en niet uitputtend.

Centraal werkende geneesmiddelen en alcohol

Gezien het verhoogde risico op sedatie dient risperidon voorzichtig te worden gebruikt in combinatie met andere centraal werkzame geneesmiddelen, waaronder met name alcohol, opiaten, antihistaminica en benzodiazepinen.

Levodopa en dopamine-agonisten

RISPERDAL CONSTA kan het effect van levodopa en andere dopamine-agonisten verzwakken. Als deze combinatie noodzakelijk wordt geacht, vooral in het eindstadium van de ziekte van Parkinson, dient de laagst werkzame dosis voor iedere behandeling te worden voorgeschreven.

Geneesmiddelen met hypotensieve werking

Klinisch significante hypotensie werd tijdens de postmarketingfase waargenomen bij gelijktijdig gebruik van risperidon en behandeling met antihypertensiva.

Psychostimulantia

Gebruik van psychostimulantia (bijv. methylfenidaat) in combinatie met risperidon kan leiden tot extrapiramidale symptomen na een aanpassing van één of beide behandelingen (zie rubriek 4.4).

Farmacokinetiek-gerelateerde interacties

Risperidon wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP2D6 en in mindere mate via CYP3A4. Zowel risperidon als de actieve metaboliet ervan, 9-hydroxyrisperidon, zijn substraten van P-glycoproteïne (P-gp). Stoffen die de activiteit van CYP2D6 veranderen of stoffen die de activiteit van CYP3A4 en/of P-gp sterk remmen of induceren, kunnen de farmacokinetiek van de actieve antipsychotische fractie van risperidon beïnvloeden.
Sterke CYP2D6-remmers

Gelijktijdige toediening van RISPERDAL CONSTA met een sterke CYP2D6-remmer kan de plasmaconcentraties van risperidon verhogen, maar de actieve antipsychotische fractie in mindere mate. Hogere doses van een sterke CYP2D6-remmer kunnen de concentraties van de actieve antipsychotische fractie van risperidon verhogen (bijv. paroxetine, zie hieronder). Er wordt verwacht dat andere CYP2D6-remmers, zoals kinidine, de plasmaconcentraties van risperidon op een gelijkaardige manier kunnen beïnvloeden. Als gelijktijdig toegediend paroxetine, kinidine of een andere sterke CYP2D6-remmer, in het bijzonder in hogere doseringen, wordt gestart of gestopt, dient de arts de dosering van RISPERDAL CONSTA opnieuw te evalueren.
CYP3A4- en/of P-gp-remmers

Gelijktijdige toediening van RISPERDAL CONSTA met een sterke CYP3A4- en/of P-gp-remmer kan de plasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie van risperidon aanzienlijk verhogen. Als men begint of stopt met gelijktijdige toediening van itraconazol of een andere sterke CYP3A4- en/of P-gp-remmer, dient de arts de dosering van RISPERDAL CONSTA opnieuw te evalueren.
CYP3A4- en/of P-gp-inductoren

Gelijktijdige toediening van RISPERDAL CONSTA met een sterke CYP3A4- en/of P-gp-inductor kan de plasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie van risperidon verlagen. Als men begint of stopt met gelijktijdige toediening van carbamazepine of een andere sterke CYP3A4- en/of P-gp-inductor, dient de arts de dosering van RISPERDAL CONSTA opnieuw te evalueren. CYP3A4-inductoren oefenen hun effect uit op een tijdsafhankelijke manier en het kan minstens 2 weken duren voordat ze hun maximale effect bereiken na de start van de toediening. Omgekeerd kan het bij stopzetting minstens 2 weken duren voordat de CYP3A4-inductie afneemt.
Geneesmiddelen met een sterke eiwitbinding

Wanneer RISPERDAL CONSTA gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen met een sterke eiwitbinding, vindt er geen klinisch relevante verdringing van een van de geneesmiddelen van de plasma-eiwitten plaats.

Bij gebruik van gelijktijdig toegediende medicatie dient de betreffende productinformatie te worden geraadpleegd voor informatie over de metabolisatieroute en de mogelijke noodzaak om de dosering aan te passen.
Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. De relevantie van de resultaten van deze studies bij pediatrische patiënten is onbekend.
Voorbeelden

Voorbeelden van geneesmiddelen die mogelijk interactie vertonen met risperidon, of waarvan is gebleken dat ze geen interactie vertonen met risperidon, staan hieronder vermeld:

Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van risperidon

Antibiotica:

• Erytromycine, een matige CYP3A4-remmer en P-gp-remmer, verandert de farmacokinetiek van risperidon en van de actieve antipsychotische fractie niet.
• Rifampicine, een sterkte CYP3A4-inductor en een P-gp-inductor, verlaagde de plasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie.

Anticholinesterases:

•   Donepezil en galantamine, beide substraat van CYP2D6 en CYP3A4, vertonen geen klinisch

relevant effect op de farmacokinetiek van risperidon en de actieve antipsychotische fractie.
Anti-epileptica:

•   Voor carbamazepine, een sterke CYP3A4-inductor en een P-gp-inductor, werd aangetoond dat het de plasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie van risperidon verlaagt. Vergelijkbare effecten kunnen worden gezien met bijv. fenytoïne en fenobarbital die ook CYP 3A4-leverenzymen en P-glycoproteïne induceren.
•   Topiramaat verlaagde de biologische beschikbaarheid van risperidon matig, maar niet die van de actieve antipsychotische fractie. Daarom is deze interactie waarschijnlijk niet van klinisch belang.

Antimycotica:

• Itraconazol, een sterke CYP3A4-remmer en een P-gp-remmer, verhoogde in een dosering van 200 mg/dag de plasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie met ongeveer 70%, bij doseringen risperidon van 2 tot 8 mg/dag.
• Ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer en een P-gp-remmer, verhoogde in een dosering van 200 mg/dag de plasmaconcentraties van risperidon en verlaagde de plasmaconcentraties van 9‑hydroxy-risperidon.

Antipsychotica:

• Fenothiazines kunnen de plasmaconcentraties van risperidon verhogen, maar niet die van de actieve antipsychotische fractie.

Antivirale middelen:

• Proteaseremmers: er zijn geen gegevens beschikbaar uit formele studies; echter, aangezien ritonavir een sterke CYP3A4-remmer is en een zwakke CYP2D6-remmer, verhogen ritonavir en met ritonavir gebooste proteaseremmers mogelijk de concentraties van de actieve antipsychotische fractie van risperidon.

Bètablokkers:

•   Sommige bètablokkers kunnen de plasmaconcentraties van risperidon verhogen, maar niet die van de actieve antipsychotische fractie.

Calciumkanaalblokkers:

• Verapamil, een matige CYP3A4-remmer en een P-gp-remmer, verhoogt de plasmaconcentratie van risperidon en van de actieve antipsychotische fractie.

Gastro-intestinale geneesmiddelen:

• H₂-receptorantagonisten: cimetidine en ranitidine, beide zwakke CYP2D6- en CYP3A4-remmers, verhoogden de biologische beschikbaarheid van risperidon, maar die van de actieve antipsychotische fractie slechts minimaal.

SSRI’s en tricyclische antidepressiva:

• Fluoxetine, een sterke CYP2D6-remmer, verhoogt de plasmaconcentratie van risperidon, maar die van de actieve antipsychotische fractie in mindere mate.
• Paroxetine, een sterke CYP2D6-remmer, verhoogt de plasmaconcentraties van risperidon, maar, in doseringen tot 20 mg/dag, die van de actieve antipsychotische fractie in mindere mate. Hogere doseringen van paroxetine kunnen de concentraties van de actieve antipsychotische fractie van risperidon echter verhogen.
• Tricyclische antidepressiva kunnen de plasmaconcentraties van risperidon verhogen, maar die van de actieve antipsychotische fractie niet. Amitriptyline heeft geen invloed op de farmacokinetiek van risperidon of van de actieve antipsychotische fractie.
• Sertraline, een zwakke CYP2D6-remmer, en fluvoxamine, een zwakke CYP3A4-remmer, gaan in doseringen tot 100 mg/dag niet gepaard met klinisch significante veranderingen in de concentraties van de actieve antipsychotische fractie van risperidon. Sertraline of fluvoxamine in doseringen hoger dan 100 mg/dag kunnen echter de concentraties van de actieve antipsychotische fractie van risperidon verhogen.

Effect van risperidon op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Anti-epileptica:

• Risperidon vertoont geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van valproaat of topiramaat.

Antipsychotica:

• Aripiprazol, een CYP2D6- en CYP3A4-substraat: risperidon tabletten of injecties hadden geen invloed op de farmacokinetiek van het totaal van aripiprazol en de actieve metaboliet ervan, dehydro-aripiprazol.

Digitalis-glycosiden:

• Risperidon vertoont geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van digoxine.

Lithium:

• Risperidon vertoont geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van lithium.

Gelijktijdig gebruik van risperidon en furosemide

• Zie rubriek 4.4 betreffende de verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met dementie die gelijktijdig furosemide krijgen.

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van risperidon bij zwangere vrouwen. Risperidon was niet teratogeen in onderzoek bij dieren maar er werden wel andere soorten reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend.
Neonaten die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (waaronder RISPERDAL CONSTA), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd. RISPERDAL CONSTA mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit overduidelijk noodzakelijk is.

Borstvoeding

In onderzoek bij dieren werden risperidon en 9-hydroxy-risperidon uitgescheiden in de melk. Er werd aangetoond dat risperidon en 9-hydroxy-risperidon ook bij de mens in kleine hoeveelheden in de melk worden uitgescheiden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over nadelige effecten bij kinderen die borstvoeding kregen. Daarom dient het voordeel van borstvoeding afgewogen te worden tegen de mogelijke risico’s voor het kind.

Vruchtbaarheid

Zoals met andere geneesmiddelen die dopamine D2 receptoren inhiberen, verhoogt RISPERDAL CONSTA de prolactinespiegel. Hyperprolactinemie kan GnRH in de hypothalamus onderdrukken, wat resulteert in een verminderde secretie van gonadotropine in de hypofyse. Dit kan achtereenvolgens de reproductieve functie inhiberen door de steroïdogenese in de geslachtsklieren bij zowel vrouwelijke als mannelijke patiënten te verminderen.

In de niet-klinische studies zijn geen relevante effecten waargenomen.

Door de mogelijke effecten op het zenuwstelsel en het zicht (zie rubriek 4.8) heeft RISPERDAL CONSTA een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Daarom dient aan de patiënt te worden aanbevolen om geen voertuigen te besturen of machines te bedienen voordat duidelijk is hoe zij op het geneesmiddel reageren.

Omdat de kans op overdosering bij parenterale toediening minder groot is dan bij orale medicatie, volgt hier de informatie die van toepassing is bij orale toediening.

Symptomen

In het algemeen zijn de gemelde tekenen en symptomen de bekende farmacologische effecten van risperidon in overdreven mate. Deze omvatten sufheid en sedatie, tachycardie en hypotensie, en extrapiramidale symptomen. Bij overdosering werden verlenging van de QT-interval en convulsies gerapporteerd. Torsade de Pointes is gemeld bij een gecombineerde overdosering van oraal RISPERDAL en paroxetine.

Bij een acute overdosis dient men rekening te houden met de mogelijkheid van polyfarmacie.

Behandeling

Zorg dat de luchtwegen vrij zijn en vrij blijven en zorg voor een goede zuurstofvoorziening en ventilatie. Er dient direct te worden begonnen met cardiovasculaire opvolging door middel van een continue ECG monitoring om mogelijke aritmieën op te sporen.

Er is geen specifiek antidotum tegen RISPERDAL. Daarom dienen gepaste ondersteunende maatregelen te worden genomen. Hypotensie en circulatoire collaps dienen te worden behandeld met gepaste maatregelen zoals intraveneuze toediening van vocht en/of sympathomimetica. Bij ernstige extrapiramidale symptomen dient een anticholinergicum te worden toegediend. De patiënt dient verder van nabij medisch te worden opgevolgd tot deze herstelt.

Farmacotherapeutische categorie: Andere antipsychotica, ATC-code: N05AX08.

Werkingsmechanisme

Risperidon is een selectieve monoaminerge-antagonist met unieke eigenschappen. Het heeft een sterke affiniteit voor serotonine-5-HT₂- en dopamine-D2-receptoren. Risperidon bindt ook aan alfa₁-adrenerge receptoren, en, met lagere affiniteit, aan H₁-histamine- en alfa₂-adrenerge receptoren. Risperidon heeft geen affiniteit voor cholinerge receptoren. Hoewel risperidon een krachtige D2-antagonist is, hetgeen geacht wordt de positieve symptomen van schizofrenie te verbeteren, veroorzaakt het minder verlaging van de motorische activiteit en inductie van katalepsie dan klassieke antipsychotica. Evenwicht tussen centraal serotonine- en dopamine-antagonisme zou de kans op extrapiramidale bijwerkingen kunnen verminderen en de therapeutische activiteit kunnen uitbreiden tot de negatieve en affectieve symptomen van schizofrenie.

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid van RISPERDAL CONSTA (25 mg en 50 mg) in de behandeling van de manifestaties van psychotische stoornissen (schizofrenie/schizoaffectieve stoornis) werd aangetoond in een placebo-gecontroleerde studie van 12 weken bij volwassen psychotische gehospitaliseerde patiënten en ambulante patiënten die voldeden aan de DSM‑IV criteria voor schizofrenie.

In een vergelijkende studie van 12 weken bij stabiele schizofreniepatiënten werd aangetoond dat RISPERDAL CONSTA even werkzaam was als de orale tablet formulering. De lange-termijn (50 weken) veiligheid en werkzaamheid van RISPERDAL CONSTA werd tevens geëvalueerd in een open‑label studie bij stabiele psychotische gehospitaliseerde patiënten en ambulante patiënten die aan de DSM‑IV criteria voor schizofrenie of schizoaffectieve stoornis voldeden. De werkzaamheid van RISPERDAL CONSTA bleef behouden na verloop van tijd (Figuur 1).

Figuur 1.  Gemiddelde totale PANSS-score in schizofreniepatiënten na verloop van tijd [‘Last Observation Carried Forwards (LOCF)’]

Absorptie

Risperidon wordt volledig uit RISPERDAL CONSTA geabsorbeerd.

Na een enkele intramusculaire injectie van RISPERDAL CONSTA bestaat het afgifteprofiel uit een geringe initiële afgifte van risperidon (< 1% van de dosis), gevolgd door een aanlooptijd van drie weken. De voornaamste afgifte van risperidon komt vanaf week 3 op gang, houdt verder aan in de weken 4 tot 6 en verdwijnt in week 7. Daarom dient tijdens de eerste drie weken van behandeling met RISPERDAL CONSTA orale antipsychotica bijgegeven te worden (zie rubriek 4.2).

De combinatie van het afgifteprofiel en het doseringsschema (intramusculaire injectie elke twee weken) leidt tot een langdurig aanhoudende therapeutische plasmaconcentratie. De therapeutische plasmaconcentratie houdt vier tot zes weken aan na de laatste injectie van RISPERDAL CONSTA.

Na herhaalde intramusculaire injecties met 25 of 50 mg RISPERDAL CONSTA elke twee weken fluctueerden de mediane dalconcentraties en piekplasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie tussen 9,9-19,2 ng/ml en 17,9-45,5 ng/ml respectievelijk. Er werd geen accumulatie van risperidon waargenomen bij gebruik op lange termijn (12 maanden) bij patiënten die werden geïnjecteerd met 25-50 mg iedere twee weken.

De bovengenoemde studies werden uitgevoerd door middel van intramusculaire injecties in de bilspier. Intramusculaire injecties in de deltaspier en bilspier met dezelfde dosis zijn bio-equivalent en daarom substitueerbaar.

Distributie

Risperidon wordt snel verdeeld. Het verdelingsvolume bedraagt 1-2 l/kg. In plasma wordt risperidon gebonden aan albumine en aan alfa₁-zuur glycoproteïne. De plasma-eiwitbinding van risperidon bedraagt 90%, die van de actieve metaboliet 9-hydroxy-risperidon is 77%.

Biotransformatie en eliminatie

Risperidon wordt door CYP2D6 omgezet tot 9-hydroxy-risperidon, dat een zelfde farmacologische activiteit vertoont als risperidon. Risperidon en 9‑hydroxy-risperidon vormen samen de actieve antipsychotische fractie. CYP2D6 is een enzym dat in verschillende mutaties voorkomt (genetisch polymorfisme). Bij de zogenaamde 'extensive CYP2D6 metabolisers' wordt risperidon snel afgebroken tot 9-hydroxy-risperidon, terwijl deze afbraak bij de 'poor CYP2D6 metabolisers' veel langzamer plaatsvindt. Hoewel bij de extensive metabolisers de concentratie van risperidon lager en de concentratie 9-hydroxy-risperidon hoger is dan bij de poor metabolisers, is de farmacokinetiek van beide stoffen in combinatie (d.w.z. de actieve antipsychotische fractie), zowel na eenmalige als na herhaalde toediening, bij snelle en langzame CYP2D6-metabolisers hetzelfde.

Een andere metabolisatieweg van risperidon is N-dealkylering. In vitro studies met levermicrosomen van de mens hebben aangetoond dat risperidon in klinisch relevante concentratie de omzetting van geneesmiddelen door cytochroom-P450-isozymen (waaronder CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 en CYP3A5) niet in aanzienlijke mate remt. Eén week na orale toediening van risperidon is 70% van de dosis uitgescheiden met de urine en 14% met de feces. In urine vertegenwoordigt risperidon plus 9-hydroxy-risperidon 35-45% van de oraal toegediende dosis. De rest zijn inactieve metabolieten. De eliminatiefase is compleet ongeveer 7 tot 8 weken na toediening van de laatste RISPERDAL CONSTA-injectie.

Lineariteit

De farmacokinetiek van risperidon is lineair binnen het dosisbereik van 25-50 mg na injectie om de twee weken.

Ouderen, lever- en nierinsufficiëntie

In een PK-studie met oraal risperidon in enkelvoudige dosering werd gemiddeld een 43% hogere plasmaconcentratie van de actieve antipsychotische fractie gezien, een 38% langere halfwaardetijd evenals een afname van de klaring van de actieve antipsychotische fractie met 30% bij ouderen.
Bij volwassenen met een matige nierziekte was de klaring van de actieve fractie ~48% van de klaring bij gezonde jong‑volwassenen (leeftijdscategorie: 25-35 jaar). Bij volwassenen met een ernstige nierziekte was de klaring van de actieve fractie ~31% van de klaring bij gezonde jong‑volwassenen. De halfwaardetijd van de actieve fractie was 16,7 uur bij jong‑volwassenen, 24,9 uur bij volwassenen met een matige nierziekte (of ~1,5 keer zo lang als bij jong‑volwassenen) en 28,8 uur bij degenen met een ernstige nierziekte (of ~1,7 keer zo lang als bij jong-volwassenen).
De plasmaconcentraties van risperidon waren normaal bij patiënten met leverinsufficiëntie, maar de gemiddelde vrije fractie van risperidon in plasma was met 37,1% toegenomen.
De orale klaring en de eliminatiehalfwaardetijd van risperidon en van de actieve fractie waren bij volwassenen met matige en ernstige leverinsufficiëntie niet significant verschillend van deze parameters bij gezonde jong‑volwassenen.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

Er was geen relatie tussen de plasmaconcentraties van de actieve antipsychotische fractie en de verandering in de totale ‘PANSS’(Positive and Negative Syndrome Scale) -score en totale ‘Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS)’-score over de verschillende visites waarbij deze schalen beoordeeld werden tijdens de fase-III-studies, waarin de werkzaamheid en veiligheid werden onderzocht.

Geslacht, ras en roken

Een farmacokinetische populatie-analyse bracht geen duidelijk effect aan het licht van geslacht, ras of rookgewoonten op de farmacokinetiek van risperidon of van de actieve antipsychotische fractie.

Net zoals in de (sub)chronische toxiciteitsstudies met oraal risperidon bij ratten en honden, waren de belangrijkste effecten van behandeling met RISPERDAL CONSTA (tot 12 maanden intramusculaire toediening) prolactinegemedieerde stimulatie van de borstklier, veranderingen aan de mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen en effecten op het centrale zenuwstelsel, gerelateerd aan de farmacodynamische activiteit van risperidon. In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten behandeld met oraal risperidon werden verhoogde sterfte en vertraagde lichamelijke ontwikkeling van de jonge ratten waargenomen. In een studie van 40 weken met jonge honden behandeld met oraal risperidon was de seksuele rijping vetraagd. Op basis van de AUC werd de groei van de pijpbeenderen niet aangetast bij honden bij een blootstelling van 3,6 maal de maximale humane blootstelling bij adolescenten (1,5 mg per dag), terwijl effecten op pijpbeenderen en de seksuele rijping gezien werden bij 15 maal de maximale humane blootstelling bij adolescenten.

Risperidon was niet teratogeen bij ratten en konijnen. In reproductieonderzoek bij ratten met risperidon werden ongewenste effecten gezien op paargedrag van de ouders en op het geboortegewicht en de overleving van het nageslacht. Bij ratten werd intra-uteriene blootstelling aan risperidon in verband gebracht met cognitieve gebreken op volwassen leeftijd. Andere dopamineantagonisten hebben bij toediening aan zwangere dieren negatieve effecten op het leren en de motorische ontwikkeling van het nageslacht teweeggebracht.

Toediening van RISPERDAL CONSTA aan mannelijke en vrouwelijke ratten gedurende 12 en 24 maanden veroorzaakte osteodystrofie bij een dosis van 40 mg/kg/2 weken. De dosis die osteodystrofie veroorzaakte bij ratten was, op een mg/m² basis, 8 keer de maximale aanbevolen dosering bij de mens en wordt in verband gebracht met een blootstelling aan plasma die 2 keer zo hoog is als de maximale verwachte blootstelling in de mens bij de maximale aanbevolen dosering. Er werd geen osteodystrofie gezien bij honden die gedurende 12 maanden werden behandeld met RISPERDAL CONSTA tot 20 mg/kg/2 weken. Deze dosis leverde blootstelling in plasma op tot 14 keer de maximale aanbevolen dosis bij de mens.

Er was geen bewijs van mogelijke gentoxiciteit.

Zoals verwacht kan worden voor een potente dopamine-D2-antagonist, werden in orale carcinogeniciteitsstudies van risperidon bij ratten en muizen verhogingen van gevallen van tumoren in de hypofysen (muis), endocriene pancreas (rat) en de borstklieren (beide species) gezien. In een intramusculaire carcinogeniciteitsstudie met RISPERDAL CONSTA bij Wistar (Hannover) ratten (doses van 5 en 40 mg/kg/2 weken) werd een verhoging van de gevallen van tumoren van de endocriene pancreas, hypofyse en het bijniermerg gezien bij 40 mg/kg, terwijl borstkliertumoren aanwezig waren bij 5 en 40 mg/kg. Deze bij orale en intramusculaire dosering waargenomen tumoren kunnen gerelateerd worden aan een verlengd dopamine-D2-antagonisme en hyperprolactinemie. Weefselcultuurstudies suggereren dat celgroei in menselijke borsttumoren door prolactine gestimuleerd zouden kunnen worden. In beide groepen werd hypercalciëmie gezien, dat verondersteld wordt bij te dragen aan een verhoogde incidentie van bijniermerg tumoren bij ratten behandeld met RISPERDAL CONSTA. Er is geen bewijs dat veronderstelt dat hypercalciëmie feocytochroma bij mensen zou kunnen veroorzaken.

Bij mannelijke ratten, behandeld met RISPERDAL CONSTA, traden adenomen van de niertubuli op bij een dosis van 40 mg/kg/2 weken. Bij de lage dosis, bij 0,9% NaCl en bij de controlegroep die alleen de microsferen (het vehiculum) kreeg, traden geen niertumoren op. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de niertumoren bij mannelijke (Hannover) Wistar-ratten die werden behandeld met RISPERDAL CONSTA is onbekend. Bij de orale carcinogeniteitsonderzoeken bij (Wiga) Wistar-ratten of bij Swiss-muizen die oraal risperidon toegediend kregen, trad geen behandelinggerelateerde verhoging van de incidentie van niertumoren op. Studies die werden uitgevoerd om verschillen in tumor-orgaanprofielen tussen substammen te onderzoeken doen vermoeden dat de (Hannover) Wistar-substam die bij de carcinogeniteitsstudies is gebruikt, in aanzienlijke mate verschilt van de (Wiga) Wistar-substam die is gebruikt bij het orale carcinogeniteitsonderzoek in de volgende aspecten: de spontane leeftijdgerelateerde niet-neoplastische veranderingen in de nier, verhoging van prolactine in serum en veranderingen in de nier in reactie op risperidon. Er zijn geen gegevens die wijzen op veranderingen in de nier bij honden die chronisch werden behandeld met RISPERDAL CONSTA.

De relevantie van de osteodystrofie, de prolactinegemedieerde tumoren en van de veronderstelde rat substamspecifieke niertumoren voor het risico voor de mens is niet bekend.

Lokale irritatie op de injectieplaats bij honden en ratten werd waargenomen na toediening van hoge doses RISPERDAL CONSTA. In een carcinogeniteitsstudie van 24 maanden bij ratten, waarbij RISPERDAL CONSTA intramusculair werd toegediend, werd geen verhoogde incidentie van tumoren op de injectieplaats gezien, noch bij het vehiculum, noch bij de actieve behandelingsgroepen.

In vitro- en in vivo-dierstudies tonen aan dat een hogere dosis risperidon een QT-intervalverlenging zou kunnen veroorzaken, wat in verband gebracht wordt met een theoretische verhoging van het risico van Torsade de Pointes bij patiënten.

Poeder
poly-(d,l-lactide-co-glycolide)

Oplosmiddel
polysorbaat 20
natriumcarmellose
dihydrisch dinatriumwaterstoffosfaat
anhydrisch citroenzuur
natriumchloride
natriumhydroxide
water voor injecties

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

3 jaar bij 2-8°C

Na de bereiding: Chemische en fysische ‘in use’-stabiliteit gedurende 24 uur bij 25°C zijn aangetoond.

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Wanneer het niet onmiddellijk wordt gebruikt zijn de ‘in use’-bewaartijden en -condities vóór het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen normaliter niet langer te zijn dan 6 uur bij 25°C, tenzij de bereiding plaats heeft gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Bewaar de volledige verpakking in de koelkast (2-8°C).

Wanneer gekoelde opslag niet mogelijk is, kan RISPERDAL CONSTA gedurende ten hoogste 7 dagen vóór de toediening worden bewaard bij een temperatuur niet hoger dan 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

Systeem met naaldvrije injectieflaconadapter

• één injectieflacon met  poeder
• één injectieflaconadapter voor reconstitutie
• één voorgevulde spuit met oplosmiddel voor Risperdal Consta
• twee Terumo SurGuard^®-3 naalden voor intramusculaire injectie: een 21G UTW 1-inch (0,8 mm × 25 mm) veiligheidsnaald met naaldbeschermingsmechanisme voor toediening in de deltaspier en een 20G TW 2-inch (0,9 mm × 51 mm) veiligheidsnaald met naaldbeschermingsmechanisme voor toediening in de bilspier.

Risperdal Consta is beschikbaar in een enkelvoudige verpakking of 5 (gebundelde) verpakkingen.

Het is mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Belangrijke informatie
 

Er is bijzondere aandacht nodig voor deze stapsgewijze “instructies voor gebruik” om een succesvolle toediening van RISPERDAL CONSTA te garanderen.

 
Gebruik de bijgeleverde onderdelen
De onderdelen in deze dosisverpakking zijn specifiek ontworpen voor gebruik met RISPERDAL CONSTA. RISPERDAL CONSTA mag alleen worden gereconstitueerd met het oplosmiddel dat in de dosisverpakking is meegeleverd.

Vervang geen enkel onderdeel uit de verpakking.

Bewaar de suspensie niet na reconstitutie
Dien de dosis zo snel mogelijk na reconstitutie toe, om neerslag van de suspensie te voorkomen.

Correcte dosering
Om er zeker van te zijn dat de beoogde dosis RISPERDAL CONSTA toegediend wordt, dient de volledige inhoud van de injectieflacon te worden toegediend.

Niet opnieuw gebruiken
Medische hulpmiddelen hebben specifieke materiaalkarakteristieken ten einde te functioneren waarvoor ze dienen. Deze karakteristieken zijn enkel gecontroleerd voor eenmalig gebruik. Elke poging om het hulpmiddel te recupereren voor hergebruik kan nadelig zijn voor de integriteit van het hulpmiddel of aanleiding geven tot een slechter resultaat. 

Inhoud van een dosisverpakking
      

Neem een dosisverpakking  Sluit de injectieflaconadapter aan op de injectieflacon

Bevestig de voorgevulde spuit op de injectieflaconadapter
 

Datum van eerste verlening van de vergunning: 07/07/2003
Datum van laatste verlenging: 30/04/2017