Kyleena dient met voorzichtigheid, na consultatie bij een specialist, te worden gebruikt, of verwijdering van het systeem dient te worden overwogen, indien één van de volgende aandoeningen bestaat of voor het eerst optreedt:

• migraine, focale migraine met asymmetrisch verlies van gezichtsvermogen of andere symptomen die wijzen op transiënte cerebrale ischemie
• uitzonderlijk ernstige hoofdpijn
• geelzucht
• duidelijke bloeddrukverhoging
• ernstige arteriële ziekte, bijvoorbeeld beroerte of myocardinfarct

Levonorgestrel in lage doses kan de glucosetolerantie beïnvloeden. De bloedglucosespiegel dient te worden gemonitord bij gebruiksters van Kyleena die lijden aan diabetes. Er is over het algemeen echter geen noodzaak om het therapeutische regiem aan te passen bij diabetici die een levonorgestrel‑IUS gebruiken.

Medisch onderzoek/consultatie

Voordat Kyleena wordt ingebracht, moet de vrouw worden geïnformeerd over de voordelen en risico’s ervan, inclusief de tekenen en symptomen van perforatie en het risico op ectopische zwangerschap, zie hieronder. Er dient een lichamelijk onderzoek te worden uitgevoerd, inclusief onderzoek van het bekken en de borsten. Een cervicaal uitstrijkje dient uitgevoerd te worden indien nodig, afhankelijk van de evaluatie van de arts. Zwangerschap en seksueel overdraagbare ziekten dienen te worden uitgesloten. Genitale infecties dienen vóór het inbrengen met succes te worden behandeld. De positie van de uterus en de grootte van de uterusholte dienen te worden bepaald. Het positioneren van Kyleena tegen de fundus is belangrijk om de werkzaamheid te maximaliseren en om het risico van expulsie te verkleinen. De instructies voor het inbrengen dienen zorgvuldig te worden gevolgd.

Er dient nadruk te worden gelegd op training in de juiste inbrengtechniek.

Het inbrengen en verwijderen kan gepaard gaan met enige pijn en bloeding. De ingreep kan een vasovagale reactie bespoedigen (bijv. flauwvallen, of een aanval bij een patiënt met epilepsie).

Een vrouw dient 4 tot 6 weken na het inbrengen opnieuw te worden onderzocht om de draden te controleren en te verzekeren dat het systeem zich in de juiste positie bevindt. Vaginaal echografisch onderzoek kan worden overwogen om de juiste positie van het systeem te bepalen. Als Kyleena niet in de baarmoederholte kan worden gelokaliseerd, moet uitdrijving of volledige perforatie worden overwogen (zie paragraaf "perforatie" hieronder) en kan röntgenfoto worden gebruikt. Daarna moet een heronderzoek eenmaal per jaar worden uitgevoerd of vaker indien klinisch geïndiceerd.

Kyleena is niet bedoeld voor gebruik als postcoïtaal anticonceptivum.

Het gebruik van Kyleena voor de behandeling van hevig menstrueel bloedverlies of bescherming tegen endometriale hyperplasie tijdens oestrogeen suppletietherapie is niet vastgesteld. Het is daarom niet aanbevolen voor die indicaties.

Perforatie

Perforatie of penetratie van het uteriene corpus of de cervix door een intra-uterien anticonceptivum kan voorkomen, meestal tijdens het inbrengen, hoewel het enige tijd later pas kan worden gedetecteerd, en kan de effectiviteit van Kyleena verlagen. In het geval dat het inbrengen moeilijk is en/of in geval van uitzonderlijke pijn of bloeding tijdens of na het inbrengen dienen onmiddellijk gepaste stappen te worden ondernomen om perforatie uit te sluiten, bijvoorbeeld door middel van lichamelijk onderzoek en echografisch onderzoek. In sommige gevallen kan het apparaat zich buiten de baarmoederholte bevinden. Een dergelijk systeem moet worden verwijderd; een operatie kan noodzakelijk zijn.

In een grote, prospectieve, niet-interventionele vergelijkende cohortstudie bij gebruiksters van andere IUD’s (N=61.448 vrouwen) met een observatieperiode van 1 jaar, bedroeg de incidentie van perforatie 1,3 (95% BI: 1,1–1,6) per 1000 plaatsingen in de volledige studiecohort; 1,4 (95% BI: 1,1–1,8) per 1000 plaatsingen in de cohort met een ander levonorgestrel-IUS en 1,1 (95% BI: 0,7-1,6) per 1000 plaatsingen in de cohort met een koperspiraaltje.

De studie heeft aangetoond dat zowel borstvoeding op het moment van de plaatsing als plaatsing minder dan 36 weken na de bevalling gepaard gingen met een hoger risico op perforatie (zie Tabel 2). Beide risicofactoren waren onafhankelijk van het type IUD dat geplaatst werd.

Tabel 2: Incidentie van perforatie per 1000 plaatsingen voor de volledige studiecohort geobserveerd over 1 jaar, gestratificeerd volgens borstvoeding of niet en verlopen tijd sinds de bevalling bij plaatsing  (pare vrouwen)

Bij het verlengen van de observatieperiode naar 5 jaar in een subgroep van deze studie (N=39009 vrouwen die een ander LNG-IUS of koperspiraal gebruiken, waarbij 73% van deze vrouwen informatie beschikbaar had in de volledige 5 jaar follow-up periode), bedroeg de incidentie van perforatie waargenomen op elk moment gedurende de volledige 5 jaar 2,0 (95% BI: 1,6 – 2,5) per 1000 plaatsingen. Borstvoeding op het moment van de plaatsing en plaatsing tot 36 weken na de bevalling werden ook in de subgroep met een opvolging van 5 jaar bevestigd als risicofactoren.

Het risico op perforaties kan hoger zijn bij vrouwen met een uterus in gefixeerde retroversie.

Een nieuw onderzoek na plaatsing moet gebeuren volgens de richtlijnen in de rubriek “Medisch onderzoek/consultatie", Hierbij dient rekening te worden gehouden met het gebruik van vaginale echografie om de juiste positie van het systeem vast te stellen 4 tot 6 weken daarna. Dit kan worden aangepast indien klinisch geïndiceerd bij vrouwen met risicofactoren voor perforatie.

Kwijtgeraakte draden

Als de draden voor het verwijderen bij follow-uponderzoek niet zichtbaar zijn bij de cervix, moeten onopgemerkte expulsie en zwangerschap worden uitgesloten. De draden kunnen in de uterus of het cervixkanaal zijn getrokken en kunnen tijdens de volgende menstruatieperiode weer verschijnen. Als zwangerschap is uitgesloten, kunnen de draden doorgaans worden gelokaliseerd door het cervixkanaal voorzichtig met een hiervoor geschikt instrument te onderzoeken. Als de draden niet kunnen worden gevonden, moet de mogelijkheid van expulsie of perforatie worden overwogen. De positie van het systeem kan met een vaginale echografie worden bevestigd. Als een echografie niet beschikbaar of niet succesvol is, kan Kyleena worden gelokaliseerd met behulp van een röntgenonderzoek.

Borstkanker

Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies heeft aangetoond dat er een licht verhoogd relatief risico (RR=1,24) is om borstkanker te diagnosticeren bij vrouwen die gecombineerde orale anticonceptiva (COAC) gebruiken, hoofdzakelijk bij gebruik van preparaten met oestrogeen en progestageen. Het verhoogde risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na het beëindigen van COAC-gebruik. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen jonger dan 40 jaar, is het extra aantal borstkankerdiagnoses bij vrouwen die een COAC gebruiken of in een recent verleden gebruikt hebben, klein ten opzichte van het levenslange risico voor borstkanker. Het risico om borstkanker te diagnosticeren bij gebruiksters van anticonceptiepillen met alleen een progestageen is mogelijk van dezelfde grootorde als dat met COAC.

Een aantal observationele onderzoeken heeft het risico onderzocht om gediagnosticeerd te worden met borstkanker bij gebruikers van het levonorgestrel-IUS, meestal in vergelijking met het risico bij individuen die geen hormonale anticonceptie gebruikten of bij degenen die geen levonorgestrel-IUS gebruikten. Terwijl sommige van deze onderzoeken een iets verhoogd relatief risico bij gebruikers van het levonorgestrel-IUS hebben gesuggereerd, hebben andere dit niet gedaan, en het beschikbare bewijs is over het algemeen minder overtuigend dan voor de combinatie-OAC’s.

Ectopische zwangerschap

In klinische onderzoeken was de incidentie van ectopische zwangerschap met Kyleena ongeveer 0,20 per 100 vrouwjaren. Ongeveer de helft van zwangerschappen tijdens het gebruik van Kyleena zullen waarschijnlijk ectopisch zijn.
Vrouwen die het gebruik van Kyleena overwegen, dienen te worden voorgelicht over de tekenen, symptomen en risico’s van ectopische zwangerschap. Bij vrouwen die zwanger worden tijdens het gebruik van Kyleena moet de mogelijkheid van een ectopische zwangerschap worden overwogen en worden geëvalueerd.
Vrouwen met een voorgeschiedenis met ectopische zwangerschap, een operatie aan de eileiders of een bekkeninfectie hebben een verhoogde kans op ectopische zwangerschap. De mogelijkheid van ectopische zwangerschap dient te worden overwogen in geval van pijn in de onderbuik – in het bijzonder wanneer daarnaast ook sprake is van een overgeslagen ongesteldheid, of als een amenorroïsche vrouw een bloeding krijgt.
Omdat een ectopische zwangerschap de toekomstige vruchtbaarheid kan beïnvloeden, dienen de voordelen en de risico’s van het gebruik van Kyleena nauwkeurig worden afgewogen, bij elke vrouw afzonderlijk.

Effecten op het menstruatiebloedingspatroon

Effecten op het menstruatiebloedingspatroon zijn bij de meeste gebruiksters van Kyleena te verwachten. Deze veranderingen zijn een gevolg van de directe werking van levonorgestrel op het endometrium en hoeven niet te correleren met de ovariële activiteit.

Onregelmatige bloedingen en spotting komen vaak voor in de eerste maanden van het gebruik. Daarna hebben de menstruatiebloedingen door de sterke suppressie van het endometrium een kortere duur en een kleiner volume. Een geringe bloeding ontwikkelt zich vaak tot oligomenorroe of amenorroe.

In klinische onderzoeken ontwikkelden vrouwen geleidelijk weinig voorkomende bloeding en/of amenorroe. Tegen het einde van het vijfde jaar ontwikkelden ongeveer 26,4% en 22,6% van de gebruiksters weinig voorkomende bloedingen en/of amenorroe, respectievelijk. De mogelijkheid van zwangerschap dient te worden overwogen als de menstruatie niet binnen 6 weken na het begin van de vorige menstruatie optreedt. Een herhaalde zwangerschapstest is niet noodzakelijk bij vrouwen die amenorroïsch blijven, tenzij deze test geïndiceerd is door andere tekenen van zwangerschap.

Als de bloedingen in de loop van de tijd zwaarder en/of onregelmatiger worden, dienen passende diagnostische maatregelen te worden genomen, aangezien onregelmatige bloedingen een symptoom kunnen zijn van endometriumpoliepen, -hyperplasie of –kanker, en hevig bloedverlies kan een teken zijn van onopgemerkte expulsie van het IUS.

Bekkeninfectie

Bekkeninfectie is gemeld tijdens gebruik van alle IUS’en of IUD’s. Terwijl Kyleena en de inbrengbuis steriel zijn, kunnen zij, als gevolg van bacteriële contaminatie die tijdens het inbrengen kan plaatsvinden, een vehikel worden voor microbieel transport in het bovenste deel van het geboortekanaal. In klinische onderzoeken is pelvic inflammatory disease (PID) vaker waargenomen in het begin van het gebruik van Kyleena. Dit is consistent met gepubliceerde gegevens over koperen IUD’s, waarbij het percentage PID in de eerste drie weken na het inbrengen het hoogst is en daarna afneemt.

Voor gekozen wordt voor het gebruik van Kyleena, dienen patiënten volledig te worden beoordeeld op risicofactoren die geassocieerd zijn met bekkeninfectie (bijv. meerdere seksuele partners, seksueel overdraagbare infecties, PID in voorgeschiedenis). Bekkeninfecties zoals PID kunnen ernstige gevolgen hebben en kunnen de vruchtbaarheid aantasten en het risico van ectopische zwangerschap verhogen.

Zoals bij andere gynaecologische of chirurgische procedures kan een ernstige infectie of sepsis (waaronder sepsis met groep A-streptokokken) optreden na inbrengen van een IUD, maar dat gebeurt uitermate zelden.

Als een vrouw terugkerende endometritis of PID krijgt, of als een acute infectie ernstig is en niet op behandeling reageert, moet Kyleena worden verwijderd.

Bacteriologisch onderzoek is geïndiceerd en monitoring wordt aangeraden, zelfs bij op zichzelf staande symptomen die duiden op infectie.

Expulsie

In klinische onderzoeken met Kyleena was de incidentie van expulsie laag (<4% van de inserties) en lag deze in hetzelfde bereik als de incidentie die voor andere IUD’s en IUS’en is gerapporteerd. Bloedingen en pijn kunnen symptomen van partiële of volledige expulsie van Kyleena zijn. Een IUS kan echter ook uit de baarmoederholte worden uitgestoten zonder dat de vrouw dit merkt. De vrouw is dan niet meer beschermd tegen zwangerschap. Aangezien Kyleena een vermindering van het menstrueel bloedverlies geeft, kan een toename van het menstrueel bloedverlies een indicatie zijn van een expulsie.

Het risico op expulsie is verhoogd bij

• Vrouwen met een geschiedenis van hevig menstrueel bloedverlies
• Vrouwen met een BMI die hoger is dan normaal ten tijde van de insertie; dit risico neemt geleidelijk toe met een toenemende BMI

Vrouwen moeten worden geadviseerd over mogelijke tekenen van expulsie en over hoe de draadjes van Kyleena te controleren. Hen moet worden aangeraden om contact op te nemen met een zorgverlener wanneer zij de draadjes niet kunnen voelen. Totdat de locatie van Kyleena is bevestigd moet een barrière-anticonceptivum (bijvoorbeeld een condoom) worden gebruikt.

Partiële expulsie kan de effectiviteit van Kyleena doen afnemen.

Een partieel uitgestoten Kyleena moet worden verwijderd. Op het moment van verwijderen kan een nieuw IUS worden ingebracht, mits zwangerschap is uitgesloten.

Ovariumcysten/vergrote ovariumfollikels

Omdat het anticonceptieve effect van Kyleena voornamelijk wordt bewerkstelligd door zijn lokale effecten in de uterus, is er over het algemeen geen verandering in de ovulatiefunctie, met inbegrip van ontwikkeling van follikels, vrijkomen van oöcyten en folliculaire atresie bij vouwen in de vruchtbare leeftijd. Soms is atresie van de follikel vertraagd en folliculogenese kan door blijven gaan. Deze vergrote follikels kunnen klinisch niet worden onderscheiden van ovariumcysten. Ovariumcycsten (inclusief hemorragische ovariumcysten en opengebarsten ovariumcysten) zijn in de loop van het klinisch onderzoek minstens 1 maal gerapporteerd geweest als bijwerking bij ongeveer 22,2% van de vrouwen die Kyleena gebruikten . De meeste van deze cysten zijn asymptomatisch, hoewel sommige gepaard kunnen gaan met bekkenpijn of dyspareunie.

In de meeste gevallen verdwijnen de vergrote follikels vanzelf in de loop van een observatieperiode van twee tot drie maanden. Mocht een vergroot follikel niet vanzelf verdwijnen, dan kunnen voortgezette monitoring met echoscopie en andere diagnostische/ therapeutische maatregelen gepast zijn. In zeldzame gevallen kan een chirurgische ingreep vereist zijn.

Psychische stoornissen

Depressieve stemming en depressie zijn bekende bijwerkingen van het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.8). Depressie kan ernstig zijn en is een bekende risicofactor voor suïcidaal gedrag en zelfmoord. Vrouwen moet worden aanbevolen om contact met hun zorgverlener op te nemen in geval van stemmingswisselingen en symptomen van depressie, ook kort na aanvang van de behandeling.

Voorzorgsmaatregelen bij verwijdering

Het gebruik van excessieve kracht/scherpe instrumenten tijdens het verwijderen kan breuk van het systeem veroorzaken (zie rubriek 4.2). Na het verwijderen van Kyleena, moet het systeem gecontroleerd worden om na te gaan of het intact is en of het in zijn geheel is verwijderd.

Opmerking: de voorschrijfinformatie van de concomitante geneesmiddelen moet worden geraadpleegd om mogelijke interacties te identificeren.

Effecten van andere geneesmiddelen op Kyleena

Interacties kunnen optreden met geneesmiddelen die microsomale leverenzymen induceren wat kan leiden tot een verhoogde klaring van geslachtshormonen.

Stoffen die de klaring van levonorgestrel verhogen, bijv.:
Fenytoïne, barbituraten, primidon, carbamazepine, rifampicine, en mogelijk ook oxcarbazepine, topiramaat, felbamaat, griseofulvine en producten die sint-janskruid bevatten.
De invloed van deze geneesmiddelen op de contraceptieve werkzaamheid van Kyleena is niet bekend, maar vanwege het lokale werkingsmechanisme neemt men aan dat deze invloed niet erg groot is.

Stoffen met variabele effecten op de klaring van levonorgestrel, bijv.:
Bij gelijktijdige toediening met geslachtshormonen kunnen veel hiv/HCV-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers de plasmaconcentratie van het progestageen verhogen of verlagen.

Stoffen die de klaring van levonorgestrel verminderen (enzymremmers):
Sterke en matig sterke CYP3A4-remmers zoals azolantimycotica (bijv. fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamil, macroliden (bijv. claritromycine, erytromycine), diltiazem en pompelmoes sap kunnen de plasmaconcentraties van het progestageen verhogen.

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Niet-klinische proeven met een ander levonorgestrel-IUS met en even grote zilveren ring en T-lichaam hebben aangetoond dat patiënten na het plaatsen van Kyleena veilig kunnen worden gescand (conditionele MR), onder de volgende voorwaarden:

• Statisch magnetisch veld van 3 Tesla of lager,
• Ruimtelijk gradiëntveld van 36.000 gauss/cm (360 T/m) of minder
• Maximale gemiddelde specifieke absorptie (SAR) in het hele lichaam van 4 W/kg in de eerste niveau gecontroleerde modus gedurende 15 minuten continue scanning

In niet-klinische proeven verhoogde het bovenvermelde levonorgestrel-IUS de temperatuur met hoogstens 1,8 °C bij een maximale gemiddelde specifieke absorptie (SAR) in het hele lichaam van 2,9 W/kg gedurende 15 minuten MR-scanning bij 3 T met een transit/ontvangst lichaamsspoel.

Er kan een klein aantal beeldvormingsartefacten ontstaan als het onderzoeksrelevante gebied samenvalt met de positie van Kyleena, of daar relatief dichtbij ligt.

Vruchtbaarheid

Het gebruik van een levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem heeft geen invloed op het toekomstige verloop van de vruchtbaarheid. Na verwijdering van het intra-uterien systeem keert de normale vruchtbaarheid van de vrouw terug (zie rubriek 5.1).

Zwangerschap

Het gebruik van Kyleena is gecontra-indiceerd tijdens een zwangerschap (zie rubriek 4.3). Als de vrouw zwanger raakt tijdens het gebruik van Kyleena moet het systeem zo snel mogelijk worden verwijderd, aangezien elk intra-uterien anticonceptivum dat in situ wordt gelaten het risico op spontane abortus en voortijdige weeën verhoogt. Verwijdering van Kyleena of sonderen van de baarmoeder kan ook spontane abortus tot gevolg hebben.
Een ectopische zwangerschap moet worden uitgesloten.

Als de vrouw de zwangerschap wil voortzetten en het IUS niet verwijderd kan worden, moet zij op de hoogte worden gebracht van de risico’s en de mogelijke gevolgen van voortijdige geboorte op het kind. Het verloop van een dergelijke zwangerschap moet nauwlettend gecontroleerd worden. De vrouw moet worden geïnstrueerd om alle symptomen die  complicaties van de zwangerschap indiceren, zoals buikkrampen met koorts, direct te melden.

Daarnaast kan niet worden uitgesloten dat er een verhoogd risico is op viriliserende effecten op een vrouwelijke foetus door de intra-uteriene blootstelling aan levonorgestrel. Er zijn geïsoleerde gevallen geweest van masculinisatie van de externe genitalia van de vrouwelijke foetus door de lokale blootstelling aan levonorgestrel tijdens zwangerschap met een levonorgestrelhoudend spiraal in situ.

Borstvoeding

Over het algemeen blijkt er 6 weken na de geboorte geen schadelijk effect te zijn op de groei of ontwikkeling van de baby bij gebruik van een methode met alleen progestageen. Een levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem tast de hoeveelheid of de kwaliteit van moedermelk niet aan. Kleine hoeveelheden progestageen (ongeveer 0,1% van de dosis levonorgestrel) wordt uitgescheiden in de moedermelk bij moeders die borstvoeding geven.

Kyleena heeft voor zover bekend geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.

Niet relevant.

Farmacotherapeutische categorie: Kunststoffen IUD met progestageen, ATC-code: G02BA03

Farmacodynamische effecten

Kyleena heeft voornamelijk lokale progestagene effecten in de uterusholte.

De hoge concentratie levonorgestrel in het endometrium brengt de concentratie estrogeen en de progesteronreceptoren in het endometrium omlaag. Het endometrium wordt relatief ongevoelig voor het circulerende estradiol en er wordt een sterk antiproliferatief effect gezien. Morfologische veranderingen van het endometrium en een zwakke lokale reactie op een lichaamsvreemd voorwerp worden tijdens het gebruik waargenomen. Verdikking van de cervicale mucus voorkomt dat het sperma het cervixkanaal passeert. Het lokale milieu van de uterus en de eileiders remt de mobiliteit en functie van het sperma en voorkomt zo bevruchting. In klinisch onderzoek met Kyleena werd in de meeste subgroepen van onderzochte vrouwen ovulatie waargenomen. Bewijs van ovulatie werd in het eerste jaar bij 23 van de 26 vrouwen gezien, in het tweede jaar bij 19 van de 20 vrouwen en in het derde jaar bij alle 16 vrouwen. In het vierde jaar waren er aanwijzingen van ovulatie bij de ene vrouw die in de subgroep was gebleven; in het vijfde jaar zat er niemand meer in die subgroep.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De anticonceptieve werkzaamheid van Kyleena is beoordeeld in een klinisch onderzoek met 1452 vrouwen in de leeftijd van 18‑35 jaar, waaronder 39,5% (574) nullipara, waarvan 84,0% (482) nulligravida, die Kyleena gebruikten. De 1‑jaars Pearl index bedroeg 0,16 (95% betrouwbaarheidslimieten 0,02‑0,58) en de 5‑jaars Pearl index was 0,29 (95% betrouwbaarheidslimieten 0,16‑0,50). Het faalpercentage was na 1 jaar ongeveer 0,2% en het cumulatieve faalpercentage na 5 jaar was ongeveer 1,4%. Bij het faalpercentage zijn ook zwangerschappen die optraden na onopgemerkte expulsies en perforaties meegerekend. Het gebruik van een levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem heeft geen invloed op het toekomstige verloop van de vruchtbaarheid. In een studie met Kyleena gedurende 5 jaar waren 116 van de 163 (71,2%) vrouwen, die Kyleena hadden stopgezet wegens een kinderwens, zwanger geworden tijdens de follow-up van 12 maanden.

Het veiligheidsprofiel van een ander laag gedoseerd levonorgesterel-IUS geobserveerd in een studie met 304 adolescenten  komt overeen met wat gezien werd bij de volwassenen populatie. Dezelfde effectiviteit wordt verwacht bij adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar, als ook voor gebruikers van 18 jaar en ouder.

De veranderingen in het menstruatiepatroon met Kyleena zijn een gevolg van de directe werking van levonorgestrel op het endometrium en hoeven geen afspiegeling te zijn van de ovariële cyclus. Er is geen duidelijk verschil in de ontwikkeling van follikels, de ovulatie of de productie van estradiol en progesteron bij vrouwen met verschillende bloedingspatronen. Tijdens het proces waarin de proliferatie van het endometrium wordt geremd, kan spotting aanvankelijk vaker voorkomen tijdens de eerste maanden van het gebruik. Daarna hebben de menstruatiebloedingen door de sterke suppressie van het endometrium een kortere duur en een kleiner volume tijdens het gebruik van Kyleena. Een geringe bloeding ontwikkelt zich vaak tot oligomenorroe of amenorroe. De ovariumfunctie blijft normaal en de estradiolgehaltes blijven gehandhaafd, zelfs wanneer gebruiksters van Kyleena amenorroïsch zijn.

Levonorgestrel wordt lokaal in de uterusholte vrijgegeven. De in vivo afgiftecurve wordt gekarakteriseerd door een initiële scherpe afname die progressief afzwakt waardoor na 1 jaar tot het einde van de bedoelde 5 jaar periode van gebruik, weinig verandering meer optreedt. Geschatte in vivo afgiftesnelheden op verschillende tijdstippen worden weergegeven in tabel 4.

Tabel 4: Geschatte in vivo afgiftesnelheden op basis van waargenomen ex vivo residuele inhoudsgegevens

Absorptie

Na het inbrengen wordt levonorgestrel zonder vertraging vrijgegeven uit het IUS in de uterusholte. Meer dan 90% van het afgegeven levonorgestrel is systemisch beschikbaar. De maximale serumconcentraties levonorgestrel worden binnen de eerste twee weken na het inbrengen van Kyleena bereikt. Zeven dagen na het inbrengen werd een gemiddelde levonorgestrelconcentratie van 162 pg/ml (5e percentiel: 81 pg/ml - 95e percentiel: 308 pg/ml) vastgesteld. Daarna nemen de serumconcentraties van levonorgestrel in de loop van de tijd af, waarbij ze na 3 jaar een gemiddelde concentratie van 91 pg/ml (5e percentiel: 47 pg/ml - 95e percentiel: 170 pg/ml) bereiken en na 5 jaar 83 pg/ml (5e percentiel: 45 pg/ml - 95e percentiel: 153 pg/ml). Met het gebruik van een levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem leidt de hoge lokale blootstelling aan het geneesmiddel in de uterusholte tot een sterke concentratiegradiënt van het endometrium naar het myometrium (gradiënt van endometrium tot myometrium > 100‑voudig) en tot lage concentraties levonorgestrel in serum (gradiënt van endometrium tot serum > 1000‑voudig).

Distributie

Levonorgestrel is niet-specifiek gebonden aan serumalbumine en specifiek aan SHBG. Minder dan 2% van het circulerende levonorgestrel is aanwezig als het vrije steroïd. Levonorgestrel bindt met een hoge affiniteit aan SHBG. Dienovereenkomstig leiden veranderingen in de serumconcentratie SHBG tot een stijging (bij hogere concentraties SHBG) of een daling (bij lagere concentraties SHBG) van de totale concentratie levonorgestrel in serum. De concentratie van SHBG daalde met gemiddeld ongeveer 30% gedurende de eerste 3 maanden na insertie van Kyleena en bleef relatief stabiel tijdens de 5-jaringe gebruiksperiode. Het gemiddelde schijnbare distributievolume van levonorgestrel is ongeveer 106 liter.

Biotransformatie

Levonorgestrel wordt voor een groot deel gemetaboliseerd. De belangrijkste metabole wegen zijn een reductie van de Δ4‑3‑oxogroep en hydroxylering op positie 2α, 1β en 16β, gevolgd door conjugatie. CYP3A4 is het belangrijkste enzym dat een rol speelt in het oxidatieve metabolisme van levonorgestrel. De beschikbare in-vitrogegevens wijzen erop dat door CYP gemedieerde biotransformatiereacties mogelijk minder relevant zijn voor levonorgestrel dan reductie en conjugatie.

Eliminatie

De totale klaring van levonorgestrel uit plasma bedraagt ongeveer 1,0 ml/min/kg. Alleen sporenhoeveelheden levonorgestrel worden in onveranderde vorm uitgescheiden. De metabolieten worden uitgescheiden in de feces en urine, met een uitscheidingsratio van ongeveer 1. De uitscheidingshalfwaardetijd is ongeveer 1 dag.

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van levonorgestrel is afhankelijk van de concentratie SHBG, die op zijn beurt weer wordt beïnvloed door estrogenen en androgenen. Een daling van de SHBG-concentratie leidt tot een daling van de totale levonorgestrelconcentratie in het serum. Dat wijst op een niet-lineaire farmacokinetiek van levonorgestrel over verloop van tijd. Op basis van de voornamelijk lokale werking van Kyleena is er geen invloed te verwachten op de werkzaamheid van Kyleena.

Pediatrische patiënten

In een één-jaar fase III studie bij vrouwelijke adolescenten na de menarche (gemiddelde leeftijd 16.2, gaande van 12 tot 18 jaar) met een ander laag gedoseerde levonorgestrel-IUS toonde een farmacokinetische analyse van 283 adolescenten aan dat de geschatte levonorgestrel serum concentraties lichtjes hoger (ongeveer 10%) waren bij adolescenten in vergelijking met volwassenen. Dit correleert met het algemeen lager lichaamsgewicht bij adolescenten. De geschatte concentraties voor adolescenten liggen echter binnen de geschatte concentraties voor volwassenen en vertonen veel gelijkenissen.

Er zijn geen verschillen in farmacokinetiek tussen adolescenten en volwassenen te verwachten met Kyleena.

Etnische verschillen

Er is een fase III-studie van drie jaar uitgevoerd in het Stille Oceaangebied (93% Aziatische vrouwen, 7% andere rassen) met een ander laag gedoseerd levonorgestrel-IUS. Bij vergelijking van de farmacokinetische kenmerken van levonorgestrel bij de Aziatische populatie in die studie en de blanke populatie in een andere fase III-studie werd geen klinisch relevant verschil in systemische blootstelling en andere farmacokinetische parameters waargenomen. Voorts was de hoeveelheid die dagelijks werd afgegeven door het levonorgestrelhoudende IUS dezelfde in beide populaties.
Er zijn geen farmacokinetische verschillen te verwachten tussen vrouwen van verschillende rassen bij gebruik van Kyleena.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Onderzoek bij apen met intra-uteriene afgifte van levonorgestrel gedurende 9 tot 12 maanden bevestigde de lokale farmacologische werking, met goede lokale tolerantie en geen tekenen van systemische toxiciteit. Er werd geen embryotoxiciteit gezien bij konijnen na intra-uteriene toediening van levonorgestrel.
De evaluatie van de veiligheid van de elastomeercomponenten van het hormoonreservoir, polyethyleen en polypropyleen materialen, evenals de zilveren ring van het product en de combinatie van elastomeer en levonorgestrel hebben, op basis van de beoordeling van genetische toxicologie in standaard in vitro en in vivo testsystemen én van biocompatibiliteitstesten in muizen, ratten, hamsters, konijnen en in vitro testsystemen, geen bio-incompatibiliteit aan het licht gebracht.

Environmental Risk Assessment (ERA)
Onderzoeken van het risico voor het milieu hebben uitgewezen dat levonorgestrel een risico kan inhouden voor een waterige omgeving (zie rubriek 6.6).

Polydimethylsiloxaan-elastomeer
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
Polyethyleen
Bariumsulfaat
Polypropyleen
Koperftalocyanine
Zilver

Niet van toepassing.

3 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Het product is individueel verpakt in een thermisch gevormde blisterverpakking (PETG) met een verwijderbaar deksel (PE).
Verpakkingsgrootten: 1x1 en 5x1.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Het product wordt geleverd in een steriele verpakking, die niet mag worden geopend voordat dit nodig is voor het inbrengen. Elk systeem dient met aseptische voorzorgsmaatregelen te worden gehanteerd. Als de verzegeling van de steriele envelop verbroken is, dient het systeem dat in die verpakking zit te worden weggegooid in overeenstemming met de plaatselijke richtlijnen voor het omgaan met biologisch gevaarlijk afval. Evenzo dient een verwijderde Kyleena en het inbrengsysteem op deze manier te worden weggegooid.

Moet door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg worden ingebracht, met gebruik van aseptische techniek (zie rubriek 4.2).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Dit geneesmiddel kan een risico voor het milieu vormen (zie rubriek 5.3).

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19/10/2016
Datum van laatste hernieuwing: 13/04/2021