Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Infecties

Guselkumab kan het risico op infectie verhogen. Bij patiënten met een klinisch relevante actieve infectie mag de behandeling niet worden begonnen voordat de infectie is verdwenen of adequaat is behandeld.

Met guselkumab behandelde patiënten dienen te worden geïnstrueerd om medische hulp in te roepen wanneer er klachten of symptomen van een klinisch relevante chronische of acute infectie optreden. Als er zich bij een patiënt een klinisch relevante of ernstige infectie ontwikkelt of als een patiënt niet reageert op de gebruikelijke behandeling, dient de patiënt nauwlettend te worden gevolgd en dient er met behandeling te worden gestopt totdat de infectie is verdwenen.

Controle op tuberculose voorafgaand aan de behandeling

Alvorens een behandeling te beginnen, dient te worden nagegaan of de patiënt tuberculose (tbc) heeft. Patiënten die guselkumab krijgen dienen tijdens en na de behandeling te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van actieve tbc. Antituberculosetherapie dient te worden overwogen alvorens behandeling te beginnen bij patiënten met een voorgeschiedenis van latente of actieve tbc bij wie een adequate behandelkuur niet kan worden bevestigd.

Overgevoeligheid

Ernstige overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylaxie, zijn gemeld in de post-marketingsituatie (zie rubriek 4.8). Sommige ernstige overgevoeligheidsreacties traden enkele dagen na behandeling met guselkumab op, waaronder gevallen met urticaria en dyspneu. Als er een ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, dient de toediening van guselkumab onmiddellijk te worden stopgezet en de gepaste behandeling te worden gestart.

Verhogingen van levertransaminase

In klinische studies bij arthritis psoriatica kwamen leverenzymverhogingen vaker voor bij patiënten behandeld met guselkumab q4w vergeleken met patiënten behandeld met guselkumab q8w of met placebo (zie rubriek 4.8).

Bij het voorschrijven van guselkumab q4w bij arthritis psoriatica wordt het monitoren van leverenzymen op baseline en daarna bij de routinematige behandeling van de patiënt aangeraden. Indien er toenames in alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) worden waargenomen en door medicatie geïnduceerde leverschade wordt vermoed, dient de behandeling tijdelijk te worden onderbroken totdat deze diagnose is uitgesloten.

Immunisaties

Voordat er met de behandeling wordt begonnen, dient te worden overwogen om alle aangewezen immunisaties conform de huidige immunisatierichtlijnen uit te voeren. Levende vaccins mogen niet gelijktijdig worden gebruikt bij patiënten die met guselkumab worden behandeld. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de respons op levende of geïnactiveerde vaccins.

Voor een vaccinatie met levende virussen of levende bacteriën dient de behandeling na de laatste dosis ten minste 12 weken te worden onderbroken en kan deze op zijn vroegst 2 weken na de vaccinatie worden hervat. Artsen dienen de Samenvatting van de productkenmerken voor het specifieke vaccin te raadplegen voor aanvullende informatie en advies over het bijkomend gebruik van immunosuppressiva na de vaccinatie.

Hulpstoffen met bekend effect

Polysorbaat 80-gehalte
Dit geneesmiddel bevat 0,5 mg polysorbaat 80 (E433) in elke voorgevulde spuit. Dit komt overeen met 0,5 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Interacties met substraten van CYP450

In een fase I-studie bij patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis waren veranderingen in de systemische blootstelling (C_max en AUC_inf) van midazolam, S-warfarine, omeprazol, dextromethorfan en cafeïne na een eenmalige dosis guselkumab niet klinisch relevant, wat erop wijst dat interacties tussen guselkumab en substraten van diverse CYP-enzymen (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP1A2) niet waarschijnlijk zijn. Een dosisaanpassing is niet nodig bij gelijktijdige toediening van guselkumab en CYP450-substraten.

Gelijktijdige immunosuppressieve therapie of lichttherapie

In studies bij psoriasis zijn de veiligheid en werkzaamheid van guselkumab in combinatie met immunosuppressiva - waaronder biologische geneesmiddelen - of lichttherapie niet onderzocht. In studies bij arthritis psoriatica leek gelijktijdig gebruik van MTX de veiligheid of werkzaamheid van guselkumab niet te beïnvloeden.

In studies bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn leek gelijktijdig gebruik van immunomodulatoren (bijv. azathioprine [AZA], 6‑mercaptopurine [6‑MP]) of corticosteroïden geen invloed te hebben op de veiligheid of werkzaamheid van guselkumab.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 12 weken na de behandeling.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van guselkumab bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Tremfya te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of guselkumab bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het is bekend dat menselijke IgG’s gedurende de eerste dagen na de geboorte worden uitgescheiden in de moedermelk en snel daarna afnemen tot lage concentraties. Derhalve kan een risico voor de met moedermelk gevoede zuigeling tijdens deze periode niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Tremfya niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Zie rubriek 5.3 voor informatie over de uitscheiding van guselkumab in dierlijke melk (cynomolgusapen).

Vruchtbaarheid

Het effect van guselkumab op de vruchtbaarheid bij de mens is niet geëvalueerd. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Tremfya heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

In klinische studies zijn zowel intraveneuze doses guselkumab van maximaal 1.200 mg als subcutane doses van maximaal 400 mg bij één enkel toedieningsbezoek toegediend, zonder dosisbeperkende toxiciteit. In geval van een overdosis moet de patiënt op klachten en symptomen van bijwerkingen worden gecontroleerd en moet er onmiddellijk een geëigende symptomatische behandeling worden ingesteld.

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, interleukineremmers, ATC-code: L04AC16.

Werkingsmechanisme

Guselkumab is een humaan IgG1λ-monoklonaal antilichaam (mAb) dat zich selectief met hoge specificiteit en affiniteit bindt aan het interleukine 23 (IL‑23)‑eiwit via de antigeenbindingsplaats. IL-23 is een cytokine die betrokken is bij ontstekingsreacties en immuunresponsen. Door de binding van IL-23 aan zijn receptor te blokkeren, remt guselkumab de IL‑23-afhankelijke celsignalering en de afgifte van ontstekingsbevorderende cytokinen.

De concentratie van IL‑23 is verhoogd in de huid van patiënten met plaque psoriasis. Bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn is de concentratie van IL‑23 in het weefsel van de dikke darm verhoogd. In in‑vitromodellen is aangetoond dat guselkumab de biologische activiteit van IL‑23 remt door de interactie van IL‑23 met de IL‑23-receptor op het celoppervlak te blokkeren, waardoor de via IL‑23 gemedieerde signaaltransductie, activering en cytokinecascades worden verstoord. Guselkumab oefent zijn klinische effecten bij plaque psoriasis, arthritis psoriatica, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn uit door blokkering van de cytokine IL‑23-route.

Myeloïde cellen die Fc-gamma receptor 1 (CD64) tot expressie brengen, blijken een overheersende bron van IL‑23 te zijn in ontstoken weefsel bij psoriasis, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Guselkumab heeft in vitro blokkering van IL-23 en binding aan CD64 aangetoond. Deze resultaten geven aan dat guselkumab in staat is IL‑23 te neutraliseren aan de cellulaire bron van ontsteking.

Farmacodynamische effecten

In een fase I-studie resulteerde behandeling met guselkumab in week 12, ten opzichte van baseline, in een verminderde expressie van genen betrokken bij de IL‑23/Th17-route en van bij psoriasis voorkomende genexpressieprofielen. Dit bleek uit analyse van mRNA van huidlaesiebiopten van patiënten met plaque psoriasis. In dezelfde fase I-studie resulteerde behandeling met guselkumab in week 12 in verbetering van histologische parameters van psoriasis, waaronder afname van de dikte van de epidermis en van de T-celdichtheid. Bovendien werden in fase II- en fase III-studies bij plaque psoriasis bij patiënten die met guselkumab werden behandeld lagere serumconcentraties van IL‑17A, IL‑17F en IL‑22 waargenomen dan bij patiënten behandeld met placebo. Deze resultaten komen overeen met het klinisch voordeel dat bij de behandeling van plaque psoriasis met guselkumab werd waargenomen.

In fase III-studies waren bij patiënten met arthritis psoriatica de serumconcentraties van acutefase-eiwitten C-reactief proteïne, serum-amyloïd A en IL-6, en Th17-effectorcytokines IL-17A, IL-17F en IL-22 op baseline verhoogd. Guselkumab verlaagde de concentraties van deze eiwitten binnen 4 weken na het begin van de behandeling. Guselkumab verlaagde de concentraties van deze eiwitten in week 24 verder in vergelijking met baseline en ook in vergelijking met placebo.

Bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn leidde de behandeling met guselkumab tot verlagingen van ontstekingsmarkers, waaronder C‑reactief proteïne (CRP) en fecaal calprotectine tot en met inductieweek 12, die aanhielden gedurende een jaar onderhoudsbehandeling. De serumeiwitconcentraties van IL‑17A, IL‑22 en IFNγ daalden al vanaf week 4 en bleven dalen tot en met inductieweek 12. Guselkumab verlaagde ook de RNA‑concentratie van IL‑17A, IL‑22 en IFNγ in colonslijmvliesbiopten op week 12.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Plaque psoriasis bij volwassenen
De werkzaamheid en veiligheid van guselkumab werden beoordeeld in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, fase III-studies met actieve controle bij volwassen patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis die in aanmerking kwamen voor lichttherapie of systemische therapie.

VOYAGE 1 en VOYAGE 2
In twee studies (VOYAGE 1 en VOYAGE 2) zijn bij 1.829 volwassen patiënten de werkzaamheid en veiligheid van guselkumab ten opzichte van placebo en adalimumab onderzocht. Patiënten die naar guselkumab werden gerandomiseerd (N=825), kregen 100 mg in week 0 en week 4, en daarna eenmaal per 8 weken (q8w) t/m week 48 (VOYAGE 1) en week 20 (VOYAGE 2). Patiënten die naar adalimumab werden gerandomiseerd (N=582) kregen 80 mg in week 0 en 40 mg in week 1, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (q2w) t/m week 48 (VOYAGE 1) en t/m week 23 (VOYAGE 2). In beide studies kregen patiënten die naar placebo waren gerandomiseerd (N=422) 100 mg guselkumab in week 16, in week 20 en daarna q8w. In VOYAGE 1 kregen alle patiënten, inclusief degenen die in week 0 waren gerandomiseerd naar adalimumab, vanaf week 52 open-label guselkumab q8w. In VOYAGE 2 werden de in week 0 naar guselkumab gerandomiseerde patiënten die in week 28 een PASI-90-respons (Psoriasis Area and Severity Index-90-respons) bereikten, opnieuw gerandomiseerd naar voortzetting van de behandeling met guselkumab q8w (onderhoudsbehandeling) of naar behandeling met placebo (staken van de behandeling). Patiënten bij wie de behandeling was gestaakt, startten opnieuw met guselkumab (toegediend op het moment van hervatten van de behandeling, 4 weken later en daarna q8w) als zij ten minste 50% van hun PASI-verbetering van week 28 hadden verloren. Patiënten die in week 0 waren gerandomiseerd naar adalimumab en die geen PASI-90-respons bereikten, kregen guselkumab in week 28, week 32 en daarna q8w. In VOYAGE 2 kregen alle patiënten vanaf week 76 open-label guselkumab q8w.

De baseline-ziektekenmerken waren consistent voor de studiepopulaties van VOYAGE 1 en 2, met een mediaan lichaamsoppervlak (body surface area – BSA) van respectievelijk 22% en 24%, een mediane PASI-baselinescore van 19 voor beide studies, een mediane dermatology quality of life index (DLQI)-baselinescore van 14 en 14,5, een investigator global assessment (IGA)-baselinescore van ernstig voor 25% en 23% van de patiënten en een voorgeschiedenis van arthritis psoriatica voor 19% en 18% van de patiënten.

Van alle in VOYAGE 1 en 2 opgenomen patiënten waren respectievelijk 32% en 29% naïef voor zowel conventionele systemische als biologische therapie, waren 54% en 57% eerder met lichttherapie behandeld en waren 62% en 64% eerder met conventionele systemische therapie behandeld. In beide studies was 21% eerder met een biologische therapie behandeld, waarvan 11% met ten minste één tumornecrosefactor-alfa (TNFα)-remmer was behandeld en ongeveer 10% met een middel tegen IL‑12/IL‑23.

De werkzaamheid van guselkumab werd geëvalueerd met betrekking tot de aantasting van de gehele huid, aantasting van de huidregio’s (hoofdhuid, hand en voet en nagels), kwaliteit van leven en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten. De co-primaire eindpunten in VOYAGE 1 en 2 waren het deel van de patiënten dat, in vergelijking met placebo, in week 16 een IGA-score ‘verdwenen’ of ‘minimaal’ (IGA‑0/1) bereikte en het deel van de patiënten dat, in vergelijking met placebo, in week 16 een PASI‑90-respons bereikte (zie tabel 3).

Aantasting van de gehele huid
Behandeling met guselkumab resulteerde in significante verbeteringen van de eindpunten voor ziekteactiviteit, in vergelijking met placebo en adalimumab in week 16 en in vergelijking met adalimumab in week 24 en week 48. De belangrijkste werkzaamheidsresultaten voor de primaire en de voornaamste secundaire eindpunten van het onderzoek worden hieronder weergegeven in tabel 3.

Respons in de tijd
De werkzaamheid van guselkumab nam snel een aanvang, met reeds in week 2 een significant hogere procentuele verbetering van de PASI-respons ten opzichte van placebo (p < 0,001). Het percentage patiënten dat een PASI‑90-respons bereikte, was vanaf week 8 numeriek hoger voor guselkumab dan voor adalimumab, waarbij het verschil een maximum bereikte rond week 20 (VOYAGE 1 en 2) en gehandhaafd bleef t/m week 48 (VOYAGE 1) (zie figuur 1).

Figuur 1:  Percentage patiënten dat een PASI-90-respons bereikte t/m week 48, per bezoek (patiënten gerandomiseerd in week 0) in VOYAGE 1

In VOYAGE 1 bleef het PASI‑90-responspercentage van week 52 t/m week 252 gehandhaafd bij patiënten die continu werden behandeld met guselkumab. Bij patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab in week 0 en overstapten op guselkumab in week 52, nam het PASI‑90-responspercentage toe van week 52 t/m week 76 en bleef dit vervolgens gehandhaafd t/m week 252 (zie figuur 2).

Figuur 2:  Percentage patiënten dat een PASI‑90-respons bereikte per bezoek in de open-labelfase van VOYAGE 1

De werkzaamheid en de veiligheid van guselkumab werden aangetoond, ongeacht leeftijd, geslacht, ras, lichaamsgewicht, locatie van de plaques, ernst volgens PASI bij baseline, gelijktijdige arthritis psoriatica en eerdere behandeling met een biologisch middel. Guselkumab was werkzaam bij patiënten die naïef waren voor conventionele systemische therapie, bij patiënten die naïef waren voor biologische middelen en bij patiënten die eerder blootgesteld waren geweest aan biologische middelen.

In VOYAGE 2 had 88,6% van de patiënten die een onderhoudsbehandeling met guselkumab kregen in week 48 een PASI‑90-respons, tegenover 36,8% van de patiënten bij wie de behandeling in week 28 gestaakt werd (p < 0,001). Verlies van een PASI‑90-respons werd reeds 4 weken na de stopzetting van de behandeling met guselkumab geconstateerd, met een mediane tijd tot verlies van een PASI‑90-respons van ongeveer 15 weken. Onder patiënten bij wie de behandeling met guselkumab werd gestaakt en vervolgens weer werd hervat, verkreeg 80% opnieuw een PASI-90-respons bij beoordeling 20 weken na hervatting van de behandeling.

In VOYAGE 2 bereikte van de 112 patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab en die in week 28 geen PASI‑90-respons hadden bereikt, respectievelijk 66% en 76% een PASI‑90-respons na 20 en 44 weken behandeling met guselkumab. Bovendien bereikte van de 95 patiënten die gerandomiseerd waren naar guselkumab en die in week 28 geen PASI‑90-respons hadden bereikt, respectievelijk 36% en 41% een PASI‑90-respons na additioneel 20 en 44 weken voortgezette behandeling met guselkumab. Er werden geen nieuwe veiligheidsbevindingen geconstateerd bij patiënten die overgingen van adalimumab op guselkumab.

Aantasting van huidregio’s
In VOYAGE 1 en 2 werden in week 16 bij met guselkumab behandelde patiënten ten opzichte van met placebo behandelde patiënten significante verbeteringen gezien betreffende hoofdhuid-, hand- en voet- en nagelpsoriasis (zoals gemeten met respectievelijk de Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss‑IGA], de Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], de Fingernail Physician’s Global Assessment [f‑PGA] en de Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]) (p < 0,001, tabel 4). Guselkumab vertoonde superioriteit ten opzichte van adalimumab voor hoofdhuid- en hand- en voetpsoriasis in week 24 (VOYAGE 1 en 2) en in week 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, met uitzondering van hand- en voetpsoriasis in week 24 [VOYAGE 2] en week 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).

Gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven / Door de patiënt gerapporteerde uitkomsten
Binnen VOYAGE 1 en 2 werden in week 16 bij met guselkumab behandelde patiënten significant grotere verbeteringen gezien dan bij met placebo behandelde patiënten in de kwaliteit van leven, zoals gemeten met de Dermatology Life Quality Index (DLQI), en door de patiënt gerapporteerde psoriasissymptomen (jeuk, pijn, brandend gevoel, prikkend gevoel en strak gespannen huid) en psoriasisklachten (droge huid, gebarsten huid, schilfervorming, schilfering of vervelling, roodheid en bloedingen), zoals bepaald met de Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) (tabel 5). Tekenen van verbetering van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten bleven gehandhaafd t/m week 24 (VOYAGE 1 en 2) en week 48 (VOYAGE 1). In VOYAGE 1 bleven deze verbeteringen bij patiënten die continu werden behandeld met guselkumab gehandhaafd in de open-labelfase t/m week 252 (tabel 6).

In VOYAGE 2 werd in week 16 bij met guselkumab behandelde patiënten een significant grotere verbetering ten opzichte van baseline gezien dan bij met placebo behandelde patiënten, met betrekking tot eindpunten voor gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven, angst en depressie, en werkbeperkingen, zoals gemeten met respectievelijk de gezondheidsvragenlijst 36-item Short Form (SF‑36), de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) en de Work Limitations Questionnaire (WLQ). Alle verbeteringen volgens de SF‑36, HADS en WLQ bleven gehandhaafd t/m week 48 en in de open-labelfase t/m week 252 bij de patiënten die in week 28 naar onderhoudstherapie waren gerandomiseerd.

NAVIGATE
In de NAVIGATE-studie werd de werkzaamheid van guselkumab onderzocht bij patiënten bij wie in week 16 bij behandeling met ustekinumab een inadequate respons was vastgesteld (d.w.z. patiënten die niet de respons 'verdwenen' of 'minimaal’ hadden bereikt, gedefinieerd als IGA-score ≥ 2). Alle patiënten (N=871) kregen open-label ustekinumab (45 mg ≤100 kg en 90 mg >100 kg) in week 0 en week 4. In week 16 werden 268 patiënten met een IGA-score ≥ 2 gerandomiseerd naar voortzetting van de behandeling met ustekinumab (N=133) q12w of naar starten van een behandeling met guselkumab (N=135), in week 16, week 20 en daarna q8w. De kenmerken van de gerandomiseerde patiënten bij baseline kwamen overeen met de kenmerken die werden waargenomen in VOYAGE 1 en 2.

Het primaire eindpunt was het aantal bezoeken tussen week 12 en 24 na de randomisatie, waarbij de patiënten een IGA-score van 0/1 hadden bereikt en een verbetering van ≥ 2 punten vertoonden. De patiënten werden met tussenpozen van vier weken tijdens in totaal vier bezoeken onderzocht. Bij de patiënten bij wie op het moment van randomisatie een inadequate respons op ustekinumab was vastgesteld en die naar guselkumab werden overgeschakeld, werd een significant grotere verbetering in werkzaamheid waargenomen dan bij patiënten die doorgingen met de ustekinumab-behandeling. Tussen 12 en 24 weken na de randomisatie bereikten de met guselkumab behandelde patiënten tweemaal zo vaak een IGA‑0/1-score met een verbetering van ≥ 2 punten als de met ustekinumab behandelde patiënten (gemiddeld respectievelijk 1,5 versus 0,7 bezoeken, p < 0,001). Daarnaast bereikte een hoger percentage met guselkumab behandelde patiënten dan met ustekinumab behandelde patiënten 12 weken na de randomisatie een IGA‑0/1‑score en een verbetering van ≥ 2 punten (respectievelijk 31,1% versus 14,3%; p = 0,001) en een PASI‑90‑respons (respectievelijk 48% versus 23%, p < 0,001). De verschillen in de responspercentages tussen de met guselkumab behandelde patiënten en de met ustekinumab behandelde patiënten werden al 4 weken na randomisatie waargenomen (respectievelijk. 11,1% en 9,0%) en bereikten op 24 weken na randomisatie een maximum (zie figuur 3). Er werden geen nieuwe veiligheidsbevindingen geconstateerd bij patiënten die overgingen van ustekinumab op guselkumab.

Figuur 3:  Percentage patiënten dat vanaf week 0 t/m week 24 een IGA-score van ‘verdwenen’ (0) of ‘minimaal’ (1) en een IGA-verbetering van minstens 2 punten bereikte, per bezoek na randomisatie in NAVIGATE

ECLIPSE
De werkzaamheid en veiligheid van guselkumab werden ook onderzocht in een dubbelblinde studie in vergelijking met secukinumab. Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel guselkumab te ontvangen (N = 534; 100 mg in week 0, 4 en daarna q8w), ofwel secukinumab (N = 514; 300 mg in week 0, 1, 2, 3, 4, en daarna q4w). De laatste toediening was in beide behandelgroepen in week 44.

Met een mediane BSA van 20%, een mediane PASI-score van 18 en een IGA-score ‘ernstig’ voor 24% van de patiënten, waren de ziektekenmerken op baseline consistent met die van een populatie met matige tot ernstige plaque psoriasis.

Guselkumab was superieur ten opzichte van secukinumab op basis van meting van het primaire eindpunt van de PASI-90-respons in week 48 (84,5% versus 70,0%, p < 0,001). De vergelijking van PASI-responspercentages is weergegeven in Tabel 7.

De PASI-90-responspercentages voor guselkumab en secukinumab t/m week 48 zijn weergegeven in Figuur 4.

Figuur 4:  Percentage patiënten dat t/m week 48 een PASI-90-respons bereikte, per bezoek (patiënten gerandomiseerd in week 0) in ECLIPSE

Arthritis psoriatica (PsA)
Het is aangetoond dat guselkumab klachten en symptomen, fysiek functioneren en gezondheid-gerelateerde kwaliteit van leven verbetert, en de mate van progressie van schade aan perifere gewrichten bij volwassen patiënten met PsA vermindert.

DISCOVER 1 en DISCOVER 2
Met twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studies (DISCOVER 1 en DISCOVER 2) werden de werkzaamheid en veiligheid van guselkumab ten opzichte van placebo geëvalueerd bij volwassen patiënten met actieve PsA (≥ 3 gezwollen en ≥ 3 gevoelige gewrichten, en een C-reactief proteïne (CRP)-concentratie van ≥ 0,3 mg/dl in DISCOVER 1, en ≥ 5 gezwollen en ≥ 5 gevoelige gewrichten en een CRP-concentratie van ≥ 0,6 mg/dl in DISCOVER 2), ondanks behandeling met een conventionele synthetische (cs)DMARD, apremilast of een non-steroïde anti‑inflammatoir geneesmiddel (NSAID). Patiënten in deze studies hadden op basis van de Classification criteria for Psoriatic Arthritis [CASPAR]) een diagnose PsA met een mediane duur van 4 jaar. In beide studies werden patiënten met verschillende subtypes PsA geïncludeerd, waaronder polyarticulaire arthritis in afwezigheid van reumatoïde noduli (40%), spondylitis met perifere arthritis (30%), asymmetrische perifere arthritis (23%), distale interfalangeale betrokkenheid (7%) en arthritis mutilans (1%). Meer dan 65% van de patiënten had op baseline enthesitis en 42% had dactylitis; bij meer dan 75% van de patiënten was de betrokkenheid van de huid bij psoriasis ≥ 3% BSA. DISCOVER 1 en DISCOVER 2 evalueerden respectievelijk 381 en 739 patiënten die behandeling met guselkumab 100 mg ontvingen, toegediend in de weken 0 en 4, en vervolgens elke 8 weken (q8w) of guselkumab 100 mg q4w, of placebo. In week 24 vond in beide studies cross-over plaats van placebo-patiënten naar guselkumab 100 mg q4w. Ongeveer 58% van de patiënten in beide studies ging door met hun stabiele doses MTX (≤ 25 mg/week).

In beide studies had 90% van de patiënten eerder een csDMARD gebruikt. In DISCOVER 1 had 31% van de patiënten eerder een behandeling met anti-TNF-α ontvangen. In DISCOVER 2 was geen van de patiënten eerder behandeld met een biological.

Klachten en symptomen
Behandeling met guselkumab resulteerde in significante verbeteringen in week 24 in de parameters van ziekteactiviteit in vergelijking met placebo. Het primaire eindpunt was in beide studies het percentage patiënten dat in week 24 American College of Rheumatology (ACR)20-respons bereikte. De belangrijkste werkzaamheidsresultaten staan weergegeven in tabel 8.

Klinische respons bleef in DISCOVER 1 en DISCOVER 2 tot week 52 gehandhaafd, zoals beoordeeld met de responspercentages voor ACR 20/50/70, DAS-28 (CRP), MDA, IGA en PASI 90 (zie tabel 9).

De klinische respons bleef in DISCOVER 2 gehandhaafd tot week 100, zoals beoordeeld met de responspercentages voor ACR 20/50/70, DAS-28 (CRP), MDA, IGA en PASI-90 (zie tabel 10).

Respons in de loop van de tijd
In DISCOVER 2 werd al in week 4 in beide guselkumab-groepen een hogere ACR20-respons waargenomen dan bij placebo en het behandelverschil werd in de loop van de tijd t/m week 24 steeds groter (figuur 5).

Figuur 5:  ACR20-respons per bezoek t/m week 24 in DISCOVER 2

In DISCOVER 2 bleef de ACR20-respons bij patiënten die in week 24 continu werden behandeld met guselkumab gehandhaafd van week 24 t/m week 52 (zie figuur 6). Bij patiënten die in week 52 continu werden behandeld met guselkumab, bleef de ACR20-respons gehandhaafd van week 52 t/m week 100 (zie figuur 7).

De responsen waargenomen in de guselkumab-groepen waren gelijk, ongeacht gelijktijdig gebruik van een csDMARD, waaronder MTX (DISCOVER 1 en 2). Bovendien leverde onderzoek van de leeftijd, geslacht, ras, lichaamsgewicht en eerder csDMARD-gebruik (DISCOVER 1 en 2) en eerder gebruik van anti-TNF-α (DISCOVER 1) geen verschillen op tussen deze subgroepen in de respons op guselkumab.

In DISCOVER 1 en 2 werden verbeteringen getoond in alle componenten van de ACR-scores, waaronder de beoordeling van de pijn door de patiënt. In beide studies was het deel van de patiënten dat in week 24 een respons bereikte volgens de gemodificeerde PsA-responscriteria (PsARC), in de guselkumab-groepen groter dan met placebo. PsARC-responsen bleven gehandhaafd van week 24 t/m week 52 in DISCOVER 1 en t/m week 100 in DISCOVER 2.

Dactylitis en enthesitis werden beoordeeld op basis van samengevoegde gegevens uit DISCOVER 1 en 2. Onder patiënten met dactylitis op baseline was het deel van de patiënten bij wie dactylitis in week 24 was verdwenen, in de guselkumab-q8w-groep (59,4%, nominale p < 0,001) en in de q4w-groep (63,5%, p = 0,006) groter dan bij placebo (42,2%). Onder patiënten met enthesitis op baseline was het deel van de patiënten bij wie enthesitis in week 24 was verdwenen, in de guselkumab-q8w-groep (49,6%, nominale p < 0,001) en in de q4w-groep (44,9%, p = 0,006) groter dan bij placebo (29,4%). In week 52 bleven de percentages patiënten bij wie dactylitis verdween (81,2% in de q8w-groep en 80,4% in de q4w-groep) en bij wie enthesitis verdween (62,7% in de q8w-groep en 60,9% in de q4w-groep) gehandhaafd. Onder patiënten met dactylitis en enthesitis op baseline in DISCOVER 2 bleef het deel van de patiënten bij wie dactylitis was verdwenen (91,1% in de q8w-groep en 82,9% in de q4w-groep) en bij wie de enthesitis was verdwenen (77,5% in de q8w-groep en 67,7% in de q4w-groep) gehandhaafd t/m week 100.

In DISCOVER 1 en 2 lieten patiënten behandeld met guselkumab die zich primair hadden gepresenteerd met spondylitis met perifere arthritis, in week 24 een grotere verbetering t.o.v. baseline zien in de Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) dan met placebo. Verbetering in BASDAI bleef gehandhaafd van week 24 t/m week 52 in DISCOVER 1 en t/m week 100 in DISCOVER 2.

Radiografische respons
In DISCOVER 2 werd remming van progressie van structurele schade radiografisch gemeten en uitgedrukt als de gemiddelde verandering t.o.v. baseline in de totale gemodificeerde Van der Heijde-Sharp (vdH-S)-score. In week 24 liet de guselkumab-q4w-groep statistisch significant minder radiografische progressie zien en de guselkumab-q8w-groep toonde numeriek minder progressie dan placebo (tabel 11). Het waargenomen voordeel met het doseringsschema van guselkumab q4w op remming van de radiografische progressie (d.w.z. een kleinere gemiddelde verandering t.o.v. baseline in de totale gemodificeerde vdH-S-score in de q4w-groep t.o.v. placebo) was het meest uitgesproken bij patiënten die op baseline zowel een hoge waarde van C-reactief proteïne hadden als een hoog aantal gewrichten met erosie.

In week 52 en week 100 was de gemiddelde verandering t.o.v. baseline in de totale gemodificeerde vdH-S-score voor de q8w-groep en de q4w-groep van guselkumab gelijk (tabel 12).

Fysiek functioneren en gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven
In DISCOVER 1 en 2 toonden patiënten behandeld met guselkumab significante verbetering (p < 0,001) in fysiek functioneren in vergelijking met placebo, zoals gemeten met de Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) in week 24. Verbeteringen in de HAQ-DI bleven gehandhaafd van week 24 t/m week 52 in DISCOVER 1 en t/m week 100 in DISCOVER 2.

In week 24 werd een significant grotere verbetering t.o.v. baseline in de SF-36 Physical Component Summary (PCS)-score waargenomen bij de met guselkumab behandelde patiënten dan bij placebo, zowel in DISCOVER 1 (p < 0,001 voor beide doseringsgroepen) als in DISCOVER 2 (p = 0,006 voor de q4w-groep). In beide studies werd in week 24 een grotere toename t.o.v. baseline waargenomen in de Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F)-score bij de met guselkumab behandelde patiënten dan bij placebo. In DISCOVER 2 werden in week 24 bij de met guselkumab behandelde patiënten grotere verbeteringen waargenomen in de gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven – gemeten met de Dermatology Life Quality Index (DLQI) – dan bij placebo. Verbeteringen in de scores op de SF-36-PCS, FACIT-F en DLQI bleven gehandhaafd van week 24 t/m week 52 in DISCOVER 1 en t/m week 100 in DISCOVER 2.

Colitis ulcerosa
De werkzaamheid en veiligheid van guselkumab werden geëvalueerd in drie multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III‑studies (QUASAR intraveneuze inductiestudie, QUASAR onderhoudsstudie en ASTRO subcutane inductiestudie) bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa die onvoldoende respons, verlies van respons of intolerantie hadden voor corticosteroïden, conventionele immunomodulatoren (AZA, 6‑MP), biologische therapie (TNF‑blokkers, vedolizumab), een Janus‑kinase (JAK)‑remmer en/of (alleen van toepassing op ASTRO) sfingosine‑1‑fosfaat (S1P)-receptormodulatoren. Daarnaast werden de werkzaamheid en veiligheid van guselkumab geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosisbepalende fase IIb‑inductiestudie (QUASAR dosisbepalende inductiestudie) waaraan een vergelijkbare populatie patiënten met colitis ulcerosa deelnam als aan de fase III‑inductiestudie.

Ziekteactiviteit werd beoordeeld met de gemodificeerde Mayo‑score (mMS), een 3‑componenten Mayo‑score (0‑9) die bestaat uit de som van de volgende subscores (0 tot 3 voor elke subscore): stoelgangsfrequentie (SFS), rectale bloeding (RBS) en bevindingen op centraal beoordeelde endoscopie (ES). Matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa werd gedefinieerd als een mMS tussen 5 en 9, een RBS ≥ 1 en een ES van 2 (gedefinieerd door duidelijk erytheem, afwezig vaatpatroon, broosheid en/of erosies) of een ES van 3 (gedefinieerd door spontane bloeding en ulceratie).

Inductiestudie: QUASAR IS
In de inductiestudie QUASAR IS werden patiënten in een 3:2 verhouding gerandomiseerd om ofwel guselkumab 200 mg ofwel placebo te ontvangen via intraveneuze infusie op week 0, week 4 en week 8. In totaal werden 701 patiënten geëvalueerd. Bij baseline was de mediane mMS 7, met 35,5% van de patiënten met een baseline mMS van 5 tot 6 en 64,5% met een mMS van 7 tot 9, en 67,9% van de patiënten met een baseline ES van 3. De mediane leeftijd was 39 jaar (variërend van 18 tot 79 jaar); 43,1% was vrouw; en 72,5% identificeerde zich als blank, 21,4% als Aziatisch en 1% als zwart.

De deelnemende patiënten mochten stabiele doses orale aminosalicylaten, MTX, 6‑MP, AZA en/of orale corticosteroïden gebruiken. Bij baseline kreeg 72,5% van de patiënten aminosalicylaten, 20,8% van de patiënten immunomodulatoren (MTX, 6‑MP of AZA) en 43,1% van de patiënten corticosteroïden. Gelijktijdige biologische therapieën of JAK‑remmers waren niet toegestaan.

In totaal had 49,1% van de patiënten eerder geen respons op ten minste één biologische therapie en/of JAK‑remmer. Van deze patiënten had 87,5%, 54,1% en 18% eerder geen respons op respectievelijk een TNF‑blokker, vedolizumab of een JAK‑remmer, en had 47,4% geen respons op behandeling met 2 of meer van deze therapieën. In totaal had 48,4% van de patiënten nog nooit biologische geneesmiddelen en JAK‑remmers gekregen en had 2,6% eerder een biologisch geneesmiddel of JAK‑remmer gekregen maar had daar wel respons op.

Het primaire eindpunt was klinische remissie zoals gedefinieerd door de mMS op week 12. Secundaire eindpunten op week 12 waren symptomatische remissie, endoscopische genezing, klinische respons, histologische endoscopische mucosale genezing, vermoeidheidsrespons en IBDQ-remissie (tabel 13).

Een significant groter aantal patiënten was in klinische remissie op week 12 in de met guselkumab behandelde groep in vergelijking met de placebogroep.

In de QUASAR IS en QUASAR dosisbepalende inductiestudie werden ook 48 patiënten geïncludeerd met een baseline mMS van 4, inclusief een ES van 2 of 3 en een RBS ≥ 1. Bij patiënten met een baseline mMS van 4 was de werkzaamheid van guselkumab ten opzichte van placebo, gemeten aan de hand van klinische remissie, klinische respons en endoscopische genezing op week 12, consistent met de totale populatie met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa.

Subscores voor rectale bloeding en stoelgangsfrequentie
Bij patiënten die werden behandeld met guselkumab werd al in week 2 een daling van de subscores voor rectale bloeding en stoelgangsfrequentie waargenomen en deze bleven dalen tot en met week 12.

Onderhoudsstudie: QUASAR MS
In de QUASAR MS werden 568 patiënten geëvalueerd die op 12 weken klinische respons hadden na intraveneuze toediening van guselkumab in ofwel QUASAR IS of in de QUASAR dosisbepalende inductiestudie. In de QUASAR MS werden deze patiënten gerandomiseerd om een subcutaan onderhoudsschema te ontvangen van ofwel guselkumab 100 mg elke 8 weken, guselkumab 200 mg elke 4 weken of placebo gedurende 44 weken.

Het primaire eindpunt was klinische remissie zoals gedefinieerd door mMS op week 44. Secundaire eindpunten op week 44 waren onder andere symptomatische remissie, endoscopische genezing, corticosteroïdvrije klinische remissie, histologische endoscopische mucosale genezing, vermoeidheidsrespons en IBDQ‑remissie (tabel 14).

Een significant groter aantal patiënten was in klinische remissie op week 44 in beide met guselkumab behandelde groepen in vergelijking met de placebogroep.

In QUASAR IS en QUASAR MS werden de werkzaamheid en veiligheid van guselkumab consistent aangetoond, ongeacht leeftijd, geslacht, ras, lichaamsgewicht en eerdere behandeling met een biologische therapie of JAK‑remmer.

In QUASAR MS hadden patiënten met een hoge ontstekingslast na voltooiing van de inductiedosering extra baat bij guselkumab 200 mg subcutaan q4w in vergelijking met de dosering 100 mg subcutaan q8w. Klinisch betekenisvolle numerieke verschillen van > 15% werden waargenomen tussen de twee guselkumab doseringsgroepen onder patiënten met een CRP‑concentratie van > 3 mg/l na voltooiing van de inductiedosering voor de volgende eindpunten op week 44: klinische remissie (48% 200 mg q4w vs. 30% 100 mg q8w), behoud van klinische remissie (88% 200 mg q4w vs. 50% 100 mg q8w), corticosteroïdvrije klinische remissie (46% 200 mg q4w vs. 30% 100 mg q8w), endoscopische genezing (52% 200 mg q4w vs. 35% 100 mg q8w), en histologische‑endoscopische mucosale genezing (46% 200 mg q4w vs. 29% 100 mg q8w).

In QUASAR MS werden 31 patiënten ingeschreven met een inductiebaseline mMS van 4, inclusief een ES van 2 of 3 en een RBS ≥ 1 die een klinische respons bereikten 12 weken na de intraveneuze toediening van guselkumab in QUASAR IS of QUASAR dosisbepalende inductiestudie. Bij deze patiënten was de werkzaamheid van guselkumab ten opzichte van placebo, gemeten aan de hand van klinische remissie, klinische respons en endoscopische genezing op week 44, consistent met de totale populatie.

Symptomatische remissie na verloop van tijd
In QUASAR MS werd symptomatische remissie gedefinieerd als een subscore voor stoelgangsfrequentie van 0 of 1 en niet verhoogd ten opzichte van de inductiebaseline en hield een subscore voor rectale bloeding van 0 aan tot en met week 44 in beide guselkumab-behandelgroepen, terwijl een afname werd waargenomen in de placebogroep (figuur 8):

Figuur 8:  Aantal patiënten in symptomatische remissie t/m week 44 in QUASAR MS

Week 24‑responders op verlengde behandeling met guselkumab
Met guselkumab behandelde patiënten die geen klinische respons vertoonden op week 12 van de inductie, ontvingen guselkumab 200 mg subcutaan op week 12, 16 en 20. In QUASAR IS bereikten 66/120 (55%) met guselkumab behandelde patiënten die geen klinische respons vertoonden op week 12 van de inductie, een klinische respons op week 24. Week 24‑responders op guselkumab gingen door naar QUASAR MS en ontvingen elke 4 weken guselkumab 200 mg subcutaan. Op week 44 van QUASAR MS behielden 83/123 (67%) van deze patiënten klinische respons en 37/123 (30%) bereikten klinische remissie.

Hervatting van werkzaamheid na verlies van respons op guselkumab
Negentien patiënten die guselkumab 100 mg subcutaan q8w kregen en een eerste verlies van respons (10%) tussen week 8 en 32 van QUASAR MS ondervonden, ontvingen een geblindeerde guselkumab dosering met 200 mg guselkumab subcutaan q4w en 11 van deze patiënten (58%) bereikten symptomatische respons en 5 patiënten (26%) bereikten symptomatische remissie na 12 weken.

Histologische en endoscopische beoordeling
Histologische remissie werd gedefinieerd als een histologische score van Geboes ≤ 2 B.0 (afwezigheid van neutrofielen in de mucosa [zowel lamina propria als epitheel], geen vernietiging van crypten en geen erosies, ulceraties of granulatieweefsel volgens het Geboes-scoresysteem). In QUASAR IS werd histologische remissie op week 12 bereikt bij 40% van de patiënten die werden behandeld met guselkumab en 19% van de patiënten in de placebogroep. In QUASAR MS werd histologische remissie op week 44 bereikt bij 59% en 61% van de patiënten die werden behandeld met guselkumab 100 mg subcutaan q8w en guselkumab 200 mg subcutaan q4w en 27% van de patiënten in de placebogroep.

Normalisatie van het endoscopische aspect van de mucosa werd gedefinieerd als ES van 0. In QUASAR IS werd endoscopische normalisatie op week 12 bereikt bij 15% van de patiënten die werden behandeld met guselkumab en 5% van de patiënten in de placebogroep.

Samengestelde histologische-endoscopische mucosale uitkomsten
Gecombineerde symptomatische remissie, endoscopische normalisatie, histologische remissie en fecale calprotectine ≤ 250 mg/kg op week 44 werd bereikt door een groter aantal patiënten dat werd behandeld met guselkumab 100 mg subcutaan q8w of 200 mg subcutaan q4w in vergelijking met placebo (respectievelijk 22% en 28% vs. 9%).

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Op week 12 van QUASAR IS vertoonden patiënten die guselkumab kregen, grotere en klinisch betekenisvolle verbeteringen ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo in uitkomsten van voor inflammatoire darmziekte (inflammatory bowel disease, IBD) specifieke kwaliteit van leven, beoordeeld aan de hand van de IBDQ‑totaalscore en alle IBDQ‑domeinscores (darmsymptomen inclusief buikpijn en aandrang van de darm, systemisch functioneren, emotioneel functioneren en sociaal functioneren). Deze verbeteringen werden behouden bij met guselkumab behandelde patiënten in QUASAR MS tot en met week 44.

Ziekenhuisopnames in verband met colitis ulcerosa
Tot en met week 12 van QUASAR IS had een lager aantal patiënten in de guselkumabgroep dan in de placebogroep ziekenhuisopnames in verband met colitis ulcerosa (1,9%, 8/421 vs. 5,4%, 15/280).

ASTRO
In ASTRO werden patiënten in een 1:1:1-verhouding gerandomiseerd naar guselkumab 400 mg subcutane inductie in week 0, 4 en 8, gevolgd door onderhoudsbehandeling met guselkumab 100 mg subcutaan om de 8 weken; of guselkumab 400 mg subcutane inductie in week 0, 4 en 8, gevolgd door onderhoudsbehandeling met guselkumab 200 mg subcutaan om de 4 weken; of placebo.

In totaal werden 418 patiënten geëvalueerd. De mediane leeftijd van de patiënten was 40 jaar (variërend van 18 tot 80 jaar); 38,8% was vrouw; en 64,6% identificeerde zich als blank, 28,9% als Aziatisch en 3,1% als zwart.

De deelnemende patiënten mochten stabiele doses orale aminosalicylaten, immunomodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) en/of orale corticosteroïden (tot 20 mg/dag prednison of equivalent) gebruiken. Bij baseline kreeg 77,3% van de patiënten aminosalicylaten, 20,1% van de patiënten immunomodulatoren en 32,8% van de patiënten corticosteroïden. Gelijktijdige biologische therapieën, JAK‑remmers of S1P-receptormodulatoren waren niet toegestaan. In totaal had 40,2% van de patiënten eerder geen respons op een behandeling met ten minste één biologische therapie, JAK-remmer en/of S1P-receptormodulator; 58,1% had nog nooit biologische geneesmiddelen, JAK-remmers of een S1P-receptormodulator gekregen en 1,7% had eerder een biologische geneesmiddel, JAK-remmer of S1P-receptormodulator gekregen, maar had daar wel respons op.

In ASTRO was het primaire eindpunt klinische remissie zoals gedefinieerd door de mMS in week 12. Secundaire eindpunten in week 12 waren symptomatische remissie, endoscopische genezing, klinische respons en histologische endoscopische mucosale genezing (zie tabel 15). Secundaire eindpunten in week 24 waren klinische remissie en endoscopische genezing (zie tabel 16).

Symptomatische remissie na verloop van tijd
In ASTRO werd symptomatische remissie gedefinieerd als een subscore voor stoelgangsfrequentie van 0 of 1 en niet verhoogd ten opzichte van baseline, en een subscore voor rectale bloeding van 0 waargenomen tot en met week 12. In de guselkumab-behandelgroepen bereikte een groter deel van de patiënten symptomatische remissie in vergelijking met de placebogroep (figuur 9):

Figuur 9:  Aantal patiënten in symptomatische remissie t/m week 12 in ASTRO

Subscores voor rectale bloeding en stoelgangsfrequentie
Al in week 2 werd bij patiënten die met guselkumab werden behandeld een afname van de subscores voor rectale bloedingen en stoelgangsfrequentie waargenomen in vergelijking met placebo.

Histologische en endoscopische beoordeling
Histologische remissie in week 12 werd bereikt bij 44% van de patiënten die werden behandeld met guselkumab 400 mg subcutane inductie, vergeleken met 20% van de patiënten die placebo kregen.

Endoscopische normalisatie in week 24 werd bereikt bij respectievelijk 21% en 26% van de patiënten die werden behandeld met guselkumab 400 mg subcutane inductie, gevolgd door guselkumab 100 mg toegediend via subcutane injectie in week 16 en daarna om de 8 weken, of guselkumab 200 mg toegediend via subcutane injectie in week 12 en daarna om de 4 weken, vergeleken met 4% van de patiënten die placebo kregen.

Buikpijn en aandrang van de darm
In week 12 had van de patiënten die werden behandeld met guselkumab 400 mg subcutane inductie in vergelijking met placebo een groter deel geen buikpijn (56% vs. 31%) en geen aandrang van de darm (49% vs. 24%).

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
De ziektespecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met de IBDQ. Een groter deel van de patiënten in de gecombineerde 400 mg s.c. guselkumab-groep (61%) bereikte IBDQ-remissie in week 12 in vergelijking met de placebogroep (34%).

Ziekte van Crohn
De werkzaamheid en veiligheid van guselkumab werden geëvalueerd in drie klinische fase III‑studies bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn die onvoldoende respons, verlies van respons of intolerantie hadden voor ofwel orale corticosteroïden, conventionele immunomodulatoren (AZA, 6‑MP, MTX) en/of biologische therapie (TNF‑blokker of vedolizumab): twee identiek opgezette multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde studies van 48 weken met placebo- en actieve controle (ustekinumab) met parallelle groepen (GALAXI 2 en GALAXI 3) en één multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 24 weken met parallelle groepen (GRAVITI). Alle drie de studies hadden een studieopzet met doorbehandeling: patiënten gerandomiseerd voor guselkumab (of ustekinumab in GALAXI 2 en GALAXI 3) behielden de toegekende behandeling gedurende de hele studieduur.

GALAXI 2 en GALAXI 3
In de fase III‑studies GALAXI 2 en GALAXI 3 was matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn gedefinieerd als een Crohn’s Disease Activity Index [CDAI]‑score van ≥ 220 en ≤ 450 en een Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) van ≥ 6 (of ≥ 4 voor patiënten met geïsoleerde ziekte van het ileum). Aanvullende criteria voor GALAXI 2/3 waren een gemiddelde dagelijkse ontlastingsfrequentie (stool frequency, SF) > 3 of een gemiddelde dagelijkse buikpijn (abdominal pain, AP)‑score > 1.

In de studies GALAXI 2 en GALAXI 3 werden patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 2:2:2:1 voor het krijgen van guselkumab 200 mg intraveneuze inductie in week 0, 4 en 8 gevolgd door guselkumab 200 mg subcutane onderhoudsbehandeling q4w; of guselkumab 200 mg intraveneuze inductie in week 0, 4 en 8 gevolgd door guselkumab 100 mg subcutane onderhoudsbehandeling q8w; of ustekinumab ongeveer 6 mg/kg intraveneuze inductie in week 0 gevolgd door ustekinumab 90 mg subcutane onderhoudsbehandeling q8w; of placebo. Patiënten die niet reageerden op placebo kregen vanaf week 12 ustekinumab.

In totaal werden 1.021 patiënten geëvalueerd in GALAXI 2 (n=508) en GALAXI 3 (n=513). De mediane leeftijd was 34 jaar (variërend van 18 tot 83 jaar), 57,6% was man; en 74,3% identificeerde zich als blank, 21,3% als Aziatisch en 1,5% als zwart.

In GALAXI 2 had 52,8% van de patiënten eerder geen respons op ten minste één biologische therapie (50,6% was intolerant of had geen respons op ten minste 1 eerdere anti‑TNFα‑therapie, 7,5% was intolerant of had geen respons op eerdere vedolizumab‑therapie), 41,9% had nooit eerder een biologisch geneesmiddel gekregen en 5,3% had eerder een biologisch geneesmiddel gekregen maar had daar wel respons op. Bij baseline kreeg 37,4% van de patiënten orale corticosteroïden en 29,9% van de patiënten kreeg conventionele immunomodulatoren.

In GALAXI 3 had 51,9% van de patiënten eerder geen respons op ten minste één biologische therapie (50,3% was intolerant of had geen respons op ten minste 1 eerdere anti‑TNFα‑therapie, 9,6% was intolerant of had geen respons op eerdere vedolizumab‑therapie), 41,5% had nooit eerder een biologisch geneesmiddel gekregen en 6,6% had eerder een biologisch geneesmiddel gekregen maar had daar wel respons op. Bij baseline kreeg 36,1% van de patiënten orale corticosteroïden en 30,2% van de patiënten kreeg conventionele immunomodulatoren.

De resultaten voor de co-primaire en de voornaamste secundaire eindpunten in GALAXI 2 en GALAXI 3 in vergelijking met placebo worden weergegeven in tabel 17 (week 12) en 18 (week 48). De resultaten voor de voornaamste secundaire eindpunten op week 48 in vergelijking met ustekinumab worden weergegeven in tabel 19 en 20.

In GALAXI 2 en GALAXI 3 werd de werkzaamheid en veiligheid van guselkumab consistent aangetoond, ongeacht leeftijd, geslacht, ras en lichaamsgewicht.

In de analyse van subpopulaties van de samengevoegde GALAXI fase III‑studies hadden patiënten met een hoge ontstekingslast na voltooiing van de inductiedosering extra baat bij guselkumab 200 mg subcutaan q4w in vergelijking met de onderhoudsdoseringsschema’s met 100 mg subcutaan q8w. Er werd een klinisch betekenisvol verschil waargenomen tussen de twee guselkumab‑doseringsgroepen onder patiënten met een CRP‑concentratie van > 5 mg/l na voltooiing van de inductie, voor de eindpunten klinische remissie op week 48 (100 mg subcutaan q8w: 54,1% vs. 200 mg subcutaan q4w: 71,0%); endoscopische respons op week 48 (100 mg subcutaan q8w: 36,5% vs. 200 mg subcutaan q4w: 50,5%); en PRO‑2‑remissie op week 48 (100 mg subcutaan q8w: 51,8% vs. 200 mg subcutaan q4w: 61,7%).

Klinische remissie na verloop van tijd
Bij elk patiëntenbezoek werden de CDAI‑scores genoteerd. Het percentage patiënten in klinische remissie t/m week 48 wordt weergegeven in figuur 10.

Figuur 10:  Percentage patiënten in klinische remissie t/m week 48 in samengevoegde GALAXI 2 en GALAXI 3

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Ten opzichte van baseline werden op week 12 grotere verbeteringen gezien in de groepen behandeld met guselkumab in vergelijking met placebo in voor inflammatoire darmziekte (inflammatory bowel disease, IBD) specifieke kwaliteit van leven, beoordeeld aan de hand van de IBDQ‑totaalscore. De verbeteringen bleven in beide studies behouden t/m week 48.

GRAVITI
In de fase III‑studie GRAVITI was matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn gedefinieerd als een CDAI‑score van ≥ 220 en ≤ 450 en een CD (SES‑CD) van ≥ 6 (of ≥ 4 voor patiënten met geïsoleerde ziekte van het ileum) en een gemiddelde dagelijkse SF ≥ 4 of een gemiddelde dagelijkse AP‑score ≥ 2.

In GRAVITI werden patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 voor het krijgen van guselkumab 400 mg subcutane inductie in week 0, 4 en 8 gevolgd door guselkumab 100 mg q8w subcutane onderhoudsbehandeling; of guselkumab 400 mg subcutane inductie in week 0, 4 en 8 gevolgd door guselkumab 200 mg q4w subcutane onderhoudsbehandeling; of placebo. Alle patiënten in de placebogroep die voldeden aan de rescue‑criteria kregen de inductiedosering met guselkumab 400 mg subcutaan in week 16, 20 en 24 gevolgd door guselkumab 100 mg subcutaan q8w.

In totaal werden 347 patiënten geëvalueerd. De mediane leeftijd van de patiënten was 36 jaar (variërend van 18 tot 83 jaar), 58,5% was man en 66% identificeerde zich als blank, 21,9% als Aziatisch en 2,6% als zwart.

In GRAVITI had 46,4% van de patiënten eerder geen respons op ten minste één biologische therapie, 46,4% had nooit eerder een biologisch geneesmiddel gekregen en 7,2% had eerder een biologisch geneesmiddel gekregen maar had daar wel respons op. Bij baseline kreeg 29,7% van de patiënten orale corticosteroïden en 28,5% van de patiënten kreeg conventionele immunomodulatoren.

De resultaten voor de co-primaire en de voornaamste secundaire eindpunten in vergelijking met placebo op week 12 worden weergegeven in tabel 21.

Van de patiënten behandeld met guselkumab 400 mg subcutane inductie gevolgd door guselkumab 100 mg subcutaan q8w of 200 mg subcutaan q4w bereikte een significant groter deel klinische remissie op week 24 in vergelijking met placebo (respectievelijk 60,9% en 58,3% vs. 21,4%, beide p‑waardes < 0,001). Van de patiënten behandeld met guselkumab 400 mg subcutane inductie gevolgd door guselkumab 100 mg subcutaan q8w of 200 mg subcutaan q4w bereikte respectievelijk 60% en 66,1% klinische remissie op week 48 (beide p‑waardes < 0,001 t.o.v. placebo).

Van de patiënten behandeld met guselkumab 400 mg subcutane inductie gevolgd door guselkumab 100 mg subcutaan q8w of 200 mg subcutaan q4w bereikte respectievelijk 44,3% en 51,3% endoscopische respons op week 48 (beide p‑waardes < 0,001 t.o.v. placebo).

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
In GRAVITI werden in vergelijking met placebo klinisch betekenisvolle verbeteringen waargenomen in IBD‑specifieke kwaliteit van leven, beoordeeld aan de hand van de IBDQ‑totaalscore op week 12 en week 24.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met guselkumab in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met arthritis psoriatica, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van guselkumab werden beoordeeld in één multicentrische, gerandomiseerde studie met placebocontrole en een actief biologisch geneesmiddel als controle (PROTOSTAR) bij 120 pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis die in aanmerking kwamen voor lichttherapie of systemische therapie en bij wie de ziekte onvoldoende onder controle was met lichttherapie en/of een topische therapie. De PROTOSTAR-studie is in twee delen uitgevoerd. Deel 1 bestond uit een gerandomiseerde periode van 16 weken met placebocontrole en actieve controle, gevolgd door een niet-gecontroleerde periode met stopzetting en hervatting van de behandeling of initiatie van behandeling met guselkumab tot en met week 52. Deel 2 bestond uit een arm met open-label behandeling met guselkumab tot en met week 52.

De patiënten die in het onderzoek werden opgenomen, hadden een IGA-score van ≥ 3 op een 5‑puntsschaal voor de globale ernst van de ziekte, een PASI-score van ≥ 12 en een minimaal getroffen BSA van ≥ 10%. Daarnaast gold minimaal een van de volgende criteria: 1) zeer dikke huidletsels; 2) klinisch relevante aantasting van gezicht, geslachtsstreek of handen/voeten; 3) PASI-score van ≥ 20; 4) getroffen BSA van > 20%; of 5) IGA-score = 4. Proefpersonen met gespikkelde psoriasis, erytrodermische psoriasis of pustulaire psoriasis werden uitgesloten.

In deel 1 werden 92 patiënten van 6 tot 17 jaar gerandomiseerd naar behandeling met een subcutane injectie van guselkumab (n=41) of placebo (n=25) in week 0, 4 en 12, of wekelijks een actief biologisch geneesmiddel (n=26). In deel 2 werden 28 extra adolescente patiënten van 12 tot 17 jaar opgenomen voor behandeling met een subcutane injectie van guselkumab in week 0 en 4, en daarna om de 8 weken. In de guselkumabgroep kregen patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 70 kg een dosis van 1,3 mg/kg die werd toegediend met de 45 mg/0,45 ml voorgevulde pen, en kregen patiënten met een lichaamsgewicht van 70 kg of meer een dosis van 100 mg die werd toegediend met de voorgevulde spuit.

De co‑primaire eindpunten waren het percentage patiënten bij wie in week 16 een PASI 75-respons werd bereikt en het percentage patiënten bij wie na 16 weken een IGA-score van 0 (‘verdwenen’) of 1 (‘minimaal’) werd bereikt. De secundaire eindpunten waren onder andere het percentage patiënten die in week 16 een PASI 90-respons, een IGA-score van 0 (‘verdwenen’) of een PASI 100-respons bereikten.

De demografische kenmerken bij baseline van de 92 patiënten in het gecontroleerde deel van de studie waren in het algemeen voor de verschillende behandelingsgroepen vergelijkbaar. In totaal was meer dan 55% man, was 85% blank, was het gemiddelde lichaamsgewicht ongeveer 57,3 kg en was de gemiddelde leeftijd 12,9 jaar, waarbij 33% van de patiënten jonger was dan 12 jaar.

De ziektekenmerken bij baseline waren in het algemeen voor de verschillende behandelingsgroepen vergelijkbaar, met een mediane baseline-BSA van 20%; een mediane baseline-PASI-score van ongeveer 17; een baseline-IGA-score van ernstig voor 20% (placebo) en 24% (guselkumab) van de patiënten; en arthritis psoriatica in de medische voorgeschiedenis voor 3,3% van de patiënten.

Aantasting van de gehele huid
Behandeling met guselkumab resulteerde in significante verbeteringen van de uitkomstmaten voor ziekteactiviteit in vergelijking met placebo in week 16. De belangrijkste werkzaamheidsresultaten voor de eindpunten van de studie worden hieronder weergegeven in tabel 22.

Na de placebogecontroleerde periode van 16 weken in deel 1 van PROTOSTAR werd de behandeling gestopt bij patiënten die met guselkumab waren behandeld en bij wie er na 16 weken een PASI 90 was bereikt. Na de stopzetting van de behandeling met guselkumab werd er al na 12 weken een verlies van de PASI 90-respons gezien, met een mediane tijd tot verlies van de PASI 90-respons van ongeveer 24 weken. Van de patiënten die met guselkumab waren behandeld en bij wie er na 16 weken geen PASI 90-respons was bereikt, werd er na 52 weken bij respectievelijk 72,2% en 61,1% van de patiënten die een extra 32 weken met guselkumab werden doorbehandeld, een PASI 75-respons en PASI 90-respons bereikt.

Voor patiënten die in week 0 naar placebo waren gerandomiseerd, bij wie er in week 16 geen PASI 90-respons was bereikt en bij wie er op behandeling met guselkumab werd overgegaan, gold dat er na 52 weken bij 95,0% een PASI 75-respons en bij 65,0% een PASI 90-respons werd bereikt.

Absorptie

Na een eenmalige subcutane injectie van 100 mg bij gezonde proefpersonen bereikte guselkumab ongeveer 5,5 dagen na de toediening een gemiddelde (± SD) maximale serumconcentratie (C_max) van 8,09 ± 3,68 mcg/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van guselkumab na een eenmalige subcutane injectie van 100 mg bij gezonde proefpersonen werd geschat op ongeveer 49%.

Na subcutane toediening van 100 mg guselkumab in week 0 en week 4 en daarna eenmaal per 8 weken werd in week 20 de steady-state-serumconcentratie van guselkumab bereikt bij patiënten met plaquepsoriasis. In twee fase III-studies bij patiënten met plaque psoriasis bedroeg de gemiddelde (± SD) steady-state-serumdalconcentratie van guselkumab 1,15 ± 0,73 mcg/ml en 1,23 ± 0,84 mcg/ml. De farmacokinetiek van guselkumab bij patiënten met arthritis psoriatica was gelijk aan die bij patiënten met psoriasis. Na subcutane toediening van guselkumab 100 mg in de weken 0, 4 en daarna elke 8 weken was de gemiddelde steady-state-serumdalconcentratie van guselkumab ook ongeveer 1,2 mcg/ml. Na subcutane toediening van guselkumab 100 mg elke 4 weken was de gemiddelde steady-state-serumdalconcentratie van guselkumab ongeveer 3,8 mcg/ml.

De farmacokinetiek van guselkumab was bij patiënten met colitis ulcerosa vergelijkbaar met die bij patiënten met de ziekte van Crohn. Na het aanbevolen intraveneuze inductiedosisschema van guselkumab 200 mg op week 0, 4 en 8 was op week 8 de gemiddelde piekserumconcentratie van guselkumab 68,27 mcg/ml bij patiënten met colitis ulcerosa en 70,5 mcg/ml bij patiënten met de ziekte van Crohn.

Na het aanbevolen subcutane inductiedosisschema van guselkumab 400 mg in week 0, 4 en 8 werd de gemiddelde piekserumconcentratie van guselkumab in week 8 geschat op 28,8 mcg/ml bij patiënten met colitis ulcerosa en 27,7 mcg/ml bij patiënten met de ziekte van Crohn. De totale systemische blootstelling (AUC) na het aanbevolen inductiedosisschema was na subcutane en intraveneuze inductie vergelijkbaar.

Na subcutane onderhoudsdosering van guselkumab 100 mg elke 8 weken of guselkumab 200 mg elke 4 weken bij patiënten met colitis ulcerosa waren de gemiddelde steady-state-serumdalconcentraties van guselkumab respectievelijk ongeveer 1,4 mcg/ml en 10,7 mcg/ml.

Na subcutane onderhoudsdosering van guselkumab 100 mg elke 8 weken of guselkumab 200 mg elke 4 weken bij patiënten met de ziekte van Crohn waren de gemiddelde steady-state-serumdalconcentraties van guselkumab respectievelijk ongeveer 1,2 mcg/ml en 10,1 mcg/ml.

Distributie

Het mediane verdelingsvolume tijdens de laatste fase (V_z) na een eenmalige intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen varieerde van ongeveer 7 tot 10 l.

Biotransformatie

De kenmerken van de metaboliseringsroute van guselkumab zijn niet exact bepaald. Aangezien guselkumab een humaan IgG-mAb is, wordt verwacht dat het op dezelfde manier als endogeen IgG via katabole routes tot kleine peptiden en aminozuren wordt afgebroken.

Eliminatie

In de studies varieerde de gemiddelde systemische klaring (CL) na een eenmalige intraveneuze toediening aan gezonde proefpersonen van 0,288 tot 0,479 l/dag. In de studies bedroeg de gemiddelde halfwaardetijd (T_1/2) van guselkumab ongeveer 17 dagen bij gezonde proefpersonen en ongeveer 15 tot 18 dagen bij patiënten met plaque psoriasis en ongeveer 17 dagen bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn.

Populatiefarmacokinetische analyses gaven aan dat gelijktijdig gebruik van NSAID’s, AZA, 6‑MP, orale corticosteroïden en csDMARDs zoals MTX de klaring van guselkumab niet beïnvloedden.

Lineariteit/non-lineariteit

Na eenmalige subcutane injectie van doses variërend van 10 mg tot 300 mg bij gezonde proefpersonen of patiënten met plaque psoriasis nam de systemische blootstelling van guselkumab (C_max en AUC) toe in een verband dat bij benadering proportioneel was aan de dosis. De serumconcentraties van guselkumab waren bij benadering proportioneel aan de dosis na intraveneuze toediening bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn.

Pediatrische patiënten

Steady-state-serumdalconcentraties van guselkumab werden bereikt in week 20 bij pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met matige tot ernstige plaque psoriasis die behandeld werden met guselkumab toegediend via subcutane injectie met de 45 mg/0,45 ml voorgevulde pen of de 100 mg voorgevulde spuit (zie rubriek 4.2), en lagen binnen het bereik van deze waargenomen bij volwassenen.

Het aanbevolen doseringsschema resulteert bij pediatrische patiënten met plaque psoriasis in alle gewichtsgroepen in een voorspelde blootstelling aan guselkumab in het serum gelijkaardig aan deze bij volwassenen.

Oudere patiënten

Er is bij oudere patiënten geen specifiek onderzoek verricht. Van de 1.384 patiënten met plaque psoriasis die in klinische fase III-studies werden blootgesteld aan guselkumab en opgenomen in de farmacokinetische populatie-analyse, waren 70 patiënten 65 jaar of ouder, van wie 4 patiënten 75 jaar of ouder waren. Van de 746 patiënten met arthritis psoriatica die in klinische fase III-studies werden blootgesteld aan guselkumab, waren in totaal 38 patiënten 65 jaar of ouder, en er waren geen patiënten met een leeftijd van 75 jaar of ouder. Van de 859 patiënten met colitis ulcerosa die in klinische fase II‑/III‑studies werden blootgesteld aan guselkumab en opgenomen in de farmacokinetische populatie-analyse, waren in totaal 52 patiënten 65 jaar of ouder en 9 patiënten 75 jaar of ouder. Van de 1.009 patiënten met de ziekte van Crohn die in klinische fase III-studies waren blootgesteld aan guselkumab en die waren opgenomen in de populatiefarmacokinetische analyse, waren in totaal 39 patiënten 65 jaar of ouder en 5 patiënten waren 75 jaar of ouder.

De farmacokinetische populatie-analyses bij patiënten met plaque psoriasis, met arthritis psoriatica, met colitis ulcerosa en met de ziekte van Crohn gaven aan dat de geschatte CL/F bij patiënten ≥ 65 jaar niet duidelijk verschilde van die bij patiënten < 65 jaar, hetgeen erop duidt dat er voor oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig is.

Patiënten met nier- of leverinsufficiëntie

Er is geen specifiek onderzoek verricht om het effect van nier- of leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van guselkumab vast te stellen. De eliminatie via de nieren van intact guselkumab, een IgG-mAb, is naar verwachting laag en van gering belang; evenzo heeft leverinsufficiëntie naar verwachting geen invloed op de klaring van guselkumab, aangezien IgG-mAb's hoofdzakelijk via intracellulaire afbraak worden geëlimineerd. Op basis van farmacokinetische populatie-analyses hadden creatinineklaring of leverfunctie geen betekenisvolle invloed op de klaring van guselkumab.

Lichaamsgewicht

De klaring en het verdelingsvolume van guselkumab nemen toe naarmate het lichaamsgewicht toeneemt, maar uit waargenomen klinische studiegegevens blijkt dat dosisaanpassing voor het lichaamsgewicht niet gerechtvaardigd is.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, reproductie- en pre- en postnatale ontwikkelingstoxiciteit.

In onderzoek bij cynomolgusapen naar toxiciteit bij herhaalde dosering langs de intraveneuze en subcutane toedieningsweg werd guselkumab goed verdragen. Een wekelijkse subcutane toediening van 50 mg/kg aan apen resulteerde in een blootstellingswaarde (AUC) die minstens 23 maal de maximale klinische blootstelling was na een dosis van 200 mg intraveneus toegediend. Tijdens de uitvoering van de studies naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden er ook geen nadelige effecten op het gebied van immunotoxiciteit of cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie geconstateerd, noch in een onderzoek gericht op cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie bij cynomolgusapen.

In histopathologisch onderzoek bij dieren werden er na een behandeling van maximaal 24 weken of volgend op de herstelperiode van 12 weken waarin de werkzame stof nog in het serum aanwezig was geen pre-neoplastische veranderingen waargenomen.

Er is met guselkumab geen mutageniteits- of carcinogeniteitsonderzoek verricht.

Guselkumab kon niet worden vastgesteld in de melk van cynomolgusapen bij meting op dag 28 postnataal.

Histidine
Histidinemonohydrochloridemonohydraat
Polysorbaat 80 (E433)
Sucrose
Water voor injecties

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

1 ml oplossing in een voorgevulde glazen spuit met een broombutylrubberen stop, een vaste naald en een beschermdop over de naald, uitgerust met een automatische naaldbeschermer.
Tremfya is verkrijgbaar in verpakkingen met één voorgevulde spuit en in multiverpakkingen met 2 voorgevulde spuiten (2 verpakkingen met 1 spuit).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Nadat men de voorgevulde spuit uit de koelkast heeft genomen, moet men de voorgevulde spuit in de doos laten zitten en op kamertemperatuur laten komen door 30 minuten te wachten alvorens Tremfya te injecteren. De voorgevulde spuit mag niet worden geschud.

Het is aan te bevelen om de voorgevulde spuit voorafgaand aan het gebruik visueel te inspecteren. De oplossing moet helder en kleurloos tot lichtgeel zijn en kan enkele kleine witte of doorzichtige deeltjes bevatten. Tremfya dient niet te worden gebruikt als de oplossing troebel of verkleurd is of grote deeltjes bevat.

Bij elke verpakking wordt een brochure ‘Instructies voor gebruik’ meegeleverd. Daarin worden de voorbereidingen voor een injectie en de toediening met de voorgevulde spuit uitvoerig beschreven.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 november 2017
Datum van laatste verlenging: 15 juli 2022