Inuvair dient met voorzichtigheid (eventueel onder controle) te worden gebruikt bij patiënten met cardiale aritmieën, met name een derdegraads atrioventriculair blok en tachyaritmieën (versnelde en/of onregelmatige hartslag), idiopathische subvalvulaire aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige hartziekte, met name acuut myocardinfarct, ischemische hartziekte, congestief hartfalen, occlusieve vaatziekten, met name arteriosclerose, arteriële hypertensie en aneurysma.

Ook dient voorzichtigheid te worden betracht bij de behandeling van patiënten die verlenging van het QTc-interval hebben of dit vermoedelijk hebben, hetzij congenitaal, hetzij geïnduceerd door geneesmiddelen (QTc > 0,44 seconden). Formoterol kan ook zelf een verlenging van het QTc-interval teweegbrengen.

Voorzichtigheid is tevens vereist wanneer Inuvair wordt gebruikt door patiënten met thyrotoxicose, diabetes mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie.

Behandeling met bèta-2-agonisten kan tot potentieel ernstige hypokaliëmie leiden. Speciale voorzichtigheid wordt geadviseerd bij ernstig astma, omdat dit effect door hypoxie kan worden versterkt. Hypokaliëmie kan tevens worden versterkt door concomitante behandeling met andere geneesmiddelen die tot hypokaliëmie kunnen leiden, zoals xanthinederivaten, steroïden en diuretica (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid wordt tevens aanbevolen bij onstabiel astma, wanneer een aantal ‘nood’-bronchusverwijders kan worden gebruikt. Aanbevolen wordt om in dergelijke situaties de serumkaliumspiegel te controleren.

Inhalatie van formoterol kan een stijging van de bloedglucosespiegel veroorzaken. Daarom dient de bloedglucosespiegel streng te worden bewaakt bij patiënten met diabetes.

Indien anesthesie met gehalogeneerde anesthetica wordt gepland, dient te worden gewaarborgd dat Inuvair niet wordt toegediend gedurende ten minste 12 uur voor aanvang van de anesthesie, vanwege het risico op cardiale aritmieën.

Zoals voor alle inhalatiegeneesmiddelen geldt die corticosteroïden bevatten, dient Inuvair met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met actieve of latente  pulmonaire tuberculose, of schimmel- en virusinfecties van de luchtwegen.

Aanbevolen wordt om de behandeling met Inuvair niet abrupt te staken.
Indien patiënten de behandeling niet effectief vinden, moeten ze medische hulp vragen. Verhoging van het gebruik van ‘nood’-bronchusverwijders wijst op een verergering van de onderliggende aandoening en vraagt om herbeoordeling van de astmatherapie. Plotselinge en progressieve verslechtering van de astma- of COPD-controle kan levensbedreigend zijn en de patiënt dient dan dringend een medische beoordeling te ondergaan. Overwogen dient te worden of het nodig is om de corticosteroïde behandeling uit te breiden, hetzij door inhalatie, hetzij door orale behandeling, of een behandeling met antibiotica voor te schrijven indien een infectie wordt vermoed.
Patiënten dienen niet met Inuvair te beginnen tijdens een exacerbatie of indien ze sterk verergerend of acuut verslechterend astma hebben. Tijdens behandeling met Inuvair kunnen ernstige astmagerelateerde bijwerkingen en exacerbaties optreden. De patiënten moet worden verzocht om met de behandeling door te gaan, maar medisch advies in te winnen indien ze de astmasymptomen na aanvang van de Inuvair-behandeling niet onder controle krijgen of deze verergeren.
Evenals bij andere inhalatiemedicatie kunnen paradoxale bronchospasmen optreden, met een onmiddellijke toename van piepen en kortademigheid na de toediening. Dit dient direct te worden behandeld met een snelwerkende inhalatiebronchusverwijder. Er moet onmiddellijk met Inuvair worden gestopt, de patiënt moet worden beoordeeld en indien nodig moet een alternatieve therapie worden ingesteld.

Inuvair dient niet als eerste behandeling voor astma te worden gebruikt.
Patiënten moeten geadviseerd worden om voor de behandeling van acute astma-aanvallen altijd hun snelwerkende bronchusverwijder bij de hand te hebben, hetzij Inuvair (voor patiënten die Inuvair gebruiken voor onderhouds- en symptoombehandeling) of een aparte snelwerkende bronchodilator (voor patiënten die Inuvair enkel gebruiken voor onderhoudsbehandeling).

De patiënten moeten erop gewezen worden dat ze Inuvair dagelijks volgens voorschrift moeten gebruiken, ook als ze geen symptomen hebben. De inhalaties met Inuvair voor het verlichten van symptomen dienen gebruikt te worden in geval van astmasymptomen, maar zijn niet geschikt voor standaard profylactisch gebruik, b.v. voor een inspanning. Hiervoor moet een aparte snelwerkende bronchodilator overwogen worden.

Wanneer de astmasymptomen onder controle zijn, kan worden overwogen om de Inuvair-dosis geleidelijk te verminderen. Het is belangrijk om de patiënten regelmatig te beoordelen wanneer de behandeling wordt afgebouwd. De laagst effectieve dosis van Inuvair dient te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

Systemische effecten kunnen met elke inhalatiecorticosteroïde optreden, met name indien gedurende lange tijd hoge doses worden voorgeschreven. De kans dat deze effecten optreden is met inhalatiecorticosteroïden veel minder groot dan met orale corticosteroïden. Mogelijke systemische effecten zijn: het syndroom van Cushing, gezichtskenmerken van het syndroom van Cushing, bijniersuppressie, groeiretardatie bij kinderen en adolescenten, vermindering van de botmineraaldichtheid, cataract en glaucoomen minder vaak een reeks van psychologische of gedragseffecten, zoals psychomotorische hyperactiviteit, slaapstoornissen, angst, depressie of agressie (voornamelijk bij kinderen).

Daarom is het belangrijk dat de patiënt regelmatig opnieuw wordt beoordeeld en dat de dosis van de inhalatiecorticosteroïde wordt verlaagd tot de laagste dosis waarmee het astma effectief onder controle blijft.

Farmacokinetische gegevens na enkelvoudige toediening (zie sectie 5.2) tonen aan dat door het gebruik van Inuvair met AeroChamber Plus^TM voorzetkamer de totale systemische blootstelling aan formoterol niet toeneemt en dat de systemische blootstelling aan beclometason-17-monopropionaat verlaagd wordt ten opzichte van het gebruik van de standaard inhalator alleen. De hoeveelheid onveranderd beclometasondipropionaat dat de systemische circulatie vanuit de longen bereikt neemt toe. Echter, aangezien de totale systemische blootstelling aan beclometasondipropionaat plus de actieve metaboliet niet verandert, wordt het risico op systemische effecten bij gebruik van Inuvair met genoemde voorzetkamer niet verhoogd.

Langdurige behandeling van patiënten met hoge doses inhalatiecorticosteroïden kan tot bijniersuppressie en een acute bijniercrisis leiden. Met name kinderen jonger dan 16 jaar die beclometasondipropionaat innemen/inhaleren in hogere dan de aanbevolen doses lopen dit risico. Situaties die een acute bijniercrisis kunnen uitlokken zijn trauma’s, operaties, infecties of een snelle verlaging van de dosering. Kenmerkend is dat de optredende symptomen vaag zijn en kunnen bestaan uit anorexia, buikpijn, gewichtsverlies, vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, hypotensie, verlaagd bewustzijnsniveau, hypoglykemie en insulten. Tijdens perioden van stress of electieve chirurgie dient additionele systemische corticosteroïdebescherming te worden overwogen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden overgezet op Inuvair-therapie, met name indien er redenen zijn om te veronderstellen dat de bijnierfunctie vanwege eerdere systemische steroïdebehandeling beschadigd is.

Bij patiënten die van orale op inhalatiecorticosteroïden overgaan, kan behoorlijk lang risico op een verminderde bijnierreserve blijven bestaan. Patiënten die in het verleden hoge doses ‘nood’-corticosteroïden nodig hebben gehad of langdurig met hoge doses inhalatiecorticosteroïden zijn behandeld, kunnen dit risico ook lopen. De kans op residuale functievermindering dient te allen tijde in gedachten te worden gehouden in nood- en electieve situaties die waarschijnlijk stress veroorzaken en adequate corticosteroïdebehandeling moet worden overwogen. De mate van bijnierverslechtering kan voorafgaand aan electieve procedures specialistisch advies vereisen.

Pneumonie bij patiënten met COPD
Een toename van de incidentie van pneumonie, waaronder pneumonie waarvoor een ziekenhuisopname nodig was, is waargenomen bij patiënten met COPD die geïnhaleerde corticosteroïden kregen. Er zijn enkele aanwijzingen voor een toegenomen risico op pneumonie met een toenemende steroïddosis, maar dit is niet overtuigend aangetoond in alle onderzoeken.
Er is geen overtuigend klinisch bewijs voor intra-klasseverschillen tussen geïnhaleerde corticosteroïdproducten wat betreft de omvang van het risico op pneumonie.
Artsen moeten alert blijven op de mogelijke ontwikkeling van pneumonie bij patiënten met COPD, omdat de klinische kenmerken van dergelijke infecties een overlap vertonen met de symptomen van COPD-exacerbaties.
Risicofactoren voor pneumonie bij patiënten met COPD zijn onder andere huidig rookgedrag, hogere leeftijd, lage body mass index (BMI) en ernstig COPD.

Patiënten moeten er van in kennis worden gesteld dat Inuvair een kleine hoeveelheid ethanol bevat (ongeveer 7 mg per dosis); in normale doses is de hoeveelheid ethanol echter verwaarloosbaar en vormt zij geen risico voor de patiënt.
De patiënten moet worden geadviseerd om de mond te spoelen, met water te gorgelen of de tanden te poetsen na inhalatie van de voorgeschreven dosis, teneinde het risico op orofaryngeale candida-infectie zo klein mogelijk te maken.

Visusstoornis
Visusstoornis kan worden gemeld bij systemisch en topisch gebruik van corticosteroïden. Indien een patiënt symptomen ontwikkelt zoals wazig zien of andere visusstoornissen, dient te worden overwogen de patiënt door te verwijzen naar een oogarts ter beoordeling van mogelijke oorzaken waaronder cataract, glaucoom of zeldzame ziekten zoals centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR) die zijn gemeld na gebruik van systemische en topische corticosteroïden.

Farmacokinetische interacties
Beclometasondipropionaat ondergaat een zeer snel metabolisme via esterase-enzymen.Beclometason is minder afhankelijk van het CYP3A-metabolisme dan sommige andere corticosteroïden, en in het algemeen zijn interacties onwaarschijnlijk; de mogelijkheid van systemische effecten bij gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A-remmers (bijv. ritonavir, cobicistat) kan echter niet worden uitgesloten, en derhalve worden voorzichtigheid en passende controle geadviseerd bij het gebruik van dergelijke middelen.

Farmacodynamische interacties
Bètablokkers (waaronder oogdruppels) dienen bij astmatische patiënten te worden vermeden. Indien bètablokkers om dwingende redenen worden toegediend, zal het effect van formoterol afnemen of verdwijnen.
Anderzijds kan concomitant gebruik van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen potentieel additieve effecten hebben. Voorzichtigheid is daarom geboden wanneer theofylline of andere bèta-adrenerge geneesmiddelen gelijktijdig met formoterol worden voorgeschreven.
Concomitante behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, fenothiazinen, antihistaminica, monoamino-oxidaseremmers en tricyclische antidepressiva kunnen het QTc-interval verlengen en het risico op ventriculaire aritmieën verhogen.

Daarnaast kunnen L-dopa, L-thyroxine, oxytocine en alcohol de cardiale tolerantie ten opzichte van bèta-2-sympathicomimetica verminderen.
Concomitante behandeling met monoamino-oxidaseremmers, waaronder middelen met dezelfde eigenschappen zoals furazolidon en procarbazine, kunnen hypertensieve reacties versneld teweegbrengen.
Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die concomitante anesthesie krijgen met gehalogeneerde koolwaterstoffen.
Concomitante behandeling met xanthinederivaten, steroïden of diuretica kan een eventueel hypokaliëmisch effect van bèta-2-agonisten versterken (zie rubriek 4.4). Hypokaliëmie kan de dispositie voor aritmieën versterken bij patiënten die met digitalisglycosiden worden behandeld.
Inuvair bevat een kleine hoeveelheid alcohol. Theoretisch is een interactie mogelijk bij bijzonder gevoelige patiënten die disulfiram of metronidazol gebruiken.

Er is nog geen ervaring met gebruik van het drijfgas HFA-134 bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven en de veiligheid ervan in deze omstandigheden is nog niet bewezen. Dierproeven hebben echter geen klinisch relevante bijwerkingen aangetoond op de voortplantingsfunctie en de embryofoetale ontwikkeling.

Zwangerschap
  Er zijn geen relevante klinische gegevens met betrekking tot het gebruik van Inuvair door zwangere vrouwen. Dierstudies waarin de combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol werd gebruikt, wezen op reproductietoxiciteit na hoge systemische blootstelling (zie rubriek 5.3 ‘Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek’). Vanwege de tocolytische effecten van bèta-2-sympathicomimetische middelen dient in de aanloop tot de bevalling speciale voorzichtigheid te worden betracht.
 Formoterol dient niet te worden aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en met name aan het eind van de zwangerschap of tijdens de bevalling, tenzij er geen andere (veiligere) gevestigde behandelingsmogelijkheid bestaat.
  Inuvair dient tijdens de zwangerschap slechts te worden gebruikt indien de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.

Borstvoeding
Er zijn geen relevante klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Inuvair bij vrouwen die borstvoeding geven.
Hoewel er geen gegevens beschikbaar zijn uit dierexperimenten, is het redelijk om aan te nemen dat beclometasondipropionaat evenals andere corticosteroïden in de melk wordt uitgescheiden.
Het is niet bekend of formoterol wordt uitgescheiden in moedermelk, maar het is wel in de melk van zogende dieren aangetroffen. Aan vrouwen die borstvoeding geven moet alleen worden overwogen Inuvair voor te schrijven als de verwachte voordelen opwegen tegen de nadelen.

Het is onwaarschijnlijk dat Inuvair enig effect heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Bij astmapatiënten zijn inhalatiedoses van Inuvair tot twaalf cumulatieve doses (in totaal 1200 microgram beclometasondipropionaat, 72 microgram formoterol) onderzocht. De cumulatieve behandelingen veroorzaakten geen abnormaal effect op de vitale functies en er werden ook geen ernstige of hevige bijwerkingen waargenomen.

Excessieve doses van formoterol kunnen tot effecten leiden die typisch zijn voor bèta-2-adrenerge agonisten: misselijkheid, braken, hoofdpijn, tremor, somnolentie, palpitaties, tachycardie, ventriculaire aritmieën, verlenging van het QTc-interval, metabole acidose, hypokaliëmie, hyperglykemie.

In geval van overdosering van formoterol wordt ondersteunende en symptomatische behandeling geïndiceerd. In ernstige gevallen moet de patiënt in het ziekenhuis worden opgenomen. Toepassing van cardioselectieve bèta-adrenerge blokkers kan worden overwogen, maar uitsluitend met inachtneming van extreme voorzichtigheid, aangezien het gebruik van bèta-adrenerge blokkers bronchospasmen kan uitlokken. Het serumkalium dient te worden bewaakt.

Acute inhalatie van beclometasondipropionaat in hogere dan de aanbevolen doses kan tot tijdelijke onderdrukking van de bijnierfunctie leiden. Dit vereist geen noodmaatregelen aangezien de bijnierfunctie in enkele dagen herstelt, zoals is geverifieerd door metingen van het plasmacortisol. Bij deze patiënten dient de behandeling te worden voortgezet in een dosis die voldoende hoog is om de astma onder controle te houden.
Chronische overdosering van inhalatie-beclometasondipropionaat: gevaar voor bijniersuppressie (zie rubriek 4.4). Bewaking van de bijnierreserve kan nodig zijn. De behandeling dient te worden voortgezet met een dosis waarmee de astma onder controle wordt gehouden.

5        FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacotherapeutische categorie: Middelen voor obstructieve aandoeningen van de luchtwegen: Adrenergica, Middelen voor inhalatie.
ATC-code: R03 AK08.
Werkingsmechanismen en farmacodynamische effecten
Inuvair bevat beclometasondipropionaat en formoterol. Deze twee actieve stoffen hebben een verschillend werkingsmechanisme. Evenals bij andere inhalatiecombinaties van corticosteroïden en bèta-2-agonisten zijn er additieve effecten wat de vermindering van astma-exacerbaties betreft.
Beclometasondipropionaat
Beclometasondipropionaat, in de aanbevolen doses via inhalatie toegediend, heeft een glucocorticoïde anti-inflammatoire werking in de longen, waardoor de symptomen en exacerbaties van astma afnemen, met minder bijwerkingen dan bij systemische toediening van corticosteroïden.
Formoterol
Formoterol is a selectieve bèta-2-adrenerge agonist die relaxatie van de bronchiale gladde spieren veroorzaakt bij patiënten met reversibele luchtwegobstructie. De bronchodilaterende effecten treden snel op, binnen 1-3 minuten na inhalatie, en houden na één dosis 12 uur aan.

ASTMA
Klinische doeltreffendheid voor Inuvair onderhoudsbehandeling
Bij klinische trials bij volwassenen leidde toevoeging van formoterol aan beclometasondipropionaat tot een verbetering van de astmasymptomen en longfunctie en een vermindering van de exacerbaties.
Bij een 24 weken durend onderzoek was het effect van Inuvair op de longfunctie ten minste gelijk aan dat van de vrije combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol en groter dan dat van beclometasondipropionaat alleen.

Klinische doeltreffendheid voor Inuvair onderhouds- en symptoombehandeling
In een 48-weken durende dubbelblinde studie met 1701 gerandomiseerde astmapatiënten, werd de doeltreffendheid van Inuvair toegediend als onderhouds- (1 inhalatie tweemaal daags) en symptoombehandeling (tot een totaal van 8 inhalaties per dag) vergeleken met Inuvair toegediend als onderhoudsbehandeling (1 inhalatie tweemaal daags) met indien nodig salbutamol als noodmedicatie, bij volwassen patiënten met ongecontroleerd matig tot ernstig astma. De resultaten toonden aan dat Inuvair gebruikt als onderhouds- en symptoombehandeling een significante verlenging van de tijd tot de eerste ernstige exacerbatie (*) teweegbrengt in vergelijking met Inuvair gebruikt als onderhoudsbehandeling met indien nodig salbutamol als noodmedicatie (p <0,001 voor beide ITT en PP populatie). Het aantal ernstige astma-exacerbaties per patiënt/jaar was significant gereduceerd in de onderhouds- en symptoombehandelingsgroep vergeleken met salbutamol behandelingsgroep: respectievelijk 0,1476 versus 0,2239 (statistisch significante vermindering: p <0,001). Patiënten in de Inuvair onderhouds- en symptoombehandelingsgroep vertoonden een klinisch betekenisvolle verbetering in astmacontrole. Het gemiddelde aantal inhalaties/dag van noodmedicatie en het aandeel van patiënten die noodmedicatie gebruikten daalde op een gelijke manier in beide groepen.
Opmerking*: ernstige exacerbaties werden gedefinieerd als verslechtering van astma die resulteert tot een ziekenhuis- of spoedopname, of leidt tot de nood aan systemische steroïden voor meer dan 3 dagen.
In een andere klinische studie werd aangetoond dat een enkele dosis Inuvair 100/6 µg resulteert in een snel bronchodilaterend effect en een snelle verlichting van dyspneu symptomen vergelijkbaar met die van salbutamol 200 µg/dosis bij astmapatiënten wanneer gebruik gemaakt wordt van de metacholine provocatietest om bronchoconstrictie te induceren.

Pediatrische patiënten
In een 12 weken durende studie met adolescente astmapatiënten was Inuvair  100/6 niet superieur aan monotherapie met beclometasondipropionaat, noch qua longfunctieparameters (primaire variabele: wijziging ten opzichte van de uitgangssituatie van de PEF (expiratoire piekstroom) voorafgaand aan de dosis ’s ochtends), noch qua secundaire werkzaamheidsvariabelen, noch qua klinische resultaten. Het bronchodilaterende effect van een enkelvoudige dosis pediatrische experimentele formulering van Inuvair met beclometasondipropionaat en formoterolfumaraat 50/6 microgram per dosis, toegediend met de AeroChamber Plus aan astmatische kinderen tussen 5 en 11 jaar, werd geëvalueerd ten opzichte van de vrije combinatie van het in de handel verkrijgbare beclometasondipropionaat en formoterolfumaraat. Non‑inferioriteit van Inuvair 50/6 ten opzichte van de vrije combinatie werd aangetoond wat betreft de gemiddelde FEV₁, geëvalueerd gedurende de 12 uur na de toediening ’s ochtends, aangezien de onderste betrouwbaarheidsgrens van de 95%‑BI van het aangepaste gemiddelde verschil ‑0,047 l bedroeg, meer dan de vooraf geplande grens voor non‑inferioriteit van ‑0,1 l.
Inuvair pediatrische formulering 50/6 microgram per dosis, toegediend met de AeroChamber Plus aan astmatische kinderen tussen 5 en 11 jaar gedurende een behandelingsperiode van 12 weken, toonde geen superioriteit aan ten opzichte van monotherapie met beclometasondipropionaat en kon geen non‑superioriteit aantonen ten opzichte van de vrije combinatie van beclometasondipropionaat en formoterolfumaraat wat betreft de longfunctieparameter (primaire variabele: wijziging in FEV₁ ’s ochtends vóór de dosis).
COPD
In twee 48-weken durende studies werden de effecten op de longfunctie en het aantal exacerbaties (gedefinieerd als behandelingen met orale corticosteroïden, en/of antibioticakuren en/of hospitalisaties) bij patiënten met ernstig COPD (30%<FEV1%<50%) geëvalueerd.

Eén pivotale studie toonde een significante verbetering van de longfunctie aan (primair eindpunt: verandering in pre-dosis FEV1) in vergelijking met formoterol na 12 weken behandeling (gemiddeld verschil tussen Inuvair en formoterol: 69 ml) alsook na elke consultatie gedurende de volledige behandelingsperiode (48 weken). De studie toonde aan dat het gemiddeld aantal exacerbaties per patiënt/jaar (aantal exacerbaties, co-primair eindpunt) statistisch significant lager is bij Inuvair in vergelijking met een formoterol-behandeling (gemiddeld aantal van 0,80 vergeleken met 1,12 in de formoterol groep, ratio 0,72, p<0.001) gedurende een behandelingsperiode van 48 weken bij 1199 patiënten met ernstig COPD. Bovendien verlengt Inuvair statistisch significant de tijd tot de eerste exacerbatie in vergelijking met formoterol. De superioriteit van Inuvair versus formoterol werd ook bevestigd voor het aantal exacerbaties in subgroepen van patiënten die al dan niet Tiotropium Bromide gelijktijdig als medicatie innamen (ongeveer 50% in elke behandelingsarm).

De andere pivotale studie, een gerandomiseerde-, parallelle studie met drie armen bij 718 patiënten, bevestigde de superioriteit van Inuvair versus een behandeling met formoterol op gebied van een verandering in pre-dosis FEV1 op het einde van de behandeling (48 weken) en toonde een non-inferioriteit aan van Inuvair in vergelijking met een vaste budesonide/formoterol combinatie voor dezelfde parameter.

De systemische blootstelling aan de actieve stoffen beclometasondipropionaat en formoterol in de vaste combinatie Inuvair is vergeleken met die van de enkelvoudige componenten.

In een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij gezonde proefpersonen die werden behandeld met een vaste combinatie Inuvair (4 doses van 100/6 microgram) of een enkelvoudige dosis beclometasondipropionaat CFK (4 doses van 250 microgram) en Formoterol HFA (4 doses van 6 microgram), waren de AUC van de actieve metaboliet van beclometasondipropionaat (beclometason-17-monopropionaat) en de maximale plasmaconcentratie van de vaste combinatie respectievelijk 35% en 19% lager dan met de niet-extrafijne beclometasondipropionaat CFK-formulering, maar de absorptiesnelheid was daarentegen hoger (0,5 versus 2h) bij de vaste combinatie, vergeleken met alleen de niet-extrafijne beclometasondipropionaat CFK.
Voor formoterol was de maximale plasmaconcentratie na toediening van de vaste combinatie hetzelfde als bij de geïmproviseerde combinatie en was de systemische blootstelling na toediening van Inuvair iets hoger dan bij de geïmproviseerde combinatie.

Er waren geen aanwijzingen voor farmacokinetische of farmacodynamische (systemische) interacties tussen beclometasondipropionaat en formoterol.
In een studie met gezonde vrijwilligers verhoogt het gebruik van de AeroChamber Plus^TM voorzetkamer de longdepositie van beclometason-17-monopropionaat, de actieve metaboliet van beclometasondipropionaat, en van formoterol met respectievelijk 41 en 45% in vergelijking met gebruik van de standaard inhalator. De totale systemische blootstelling bleef onveranderd voor formoterol, nam met 10% af voor beclometason-17-monopropionaat en nam toe voor onveranderd beclometasondipropionaat. In een longdepositie studie, uitgevoerd bij stabiele COPD patiënten, gezonde vrijwilligers en astmapatiënten, werd een depositie van gemiddeld 33% van de nominale dosis in de longen van COPD patiënten aangetoond in vergelijking met 34% bij gezonde vrijwilligers en 31% bij astmapatiënten. Beclometason-17-monopropionaat en formoterol plasmaspiegels waren vergelijkbaar tussen de drie groepen gedurende 24 uur volgend na de inhalatie. De totale blootstelling aan beclometasondipropionaat was hoger bij COPD patiënten in vergelijking met de blootstelling bij astmapatiënten en gezonde vrijwilligers.

Pediatrische patiënten
In een farmacokinetische studie met enkelvoudige dosis (4 doses van 100/6 microgram) was Inuvair bij toediening aan astmatische adolescenten tussen 12 en 17 jaar niet bioequivalent aan een vrije combinatie van extrafijn beclometasondipropionaat en formoterol. Dit resultaat was onafhankelijk van het al dan niet gebruiken van een voorzetkamer (Aerochamber Plus®).
Indien er geen voorzetkamer werd gebruikt, wijzen de beschikbare gegevens op een lagere piekplasmaconcentratie van de geïnhaleerde corticosteroïdecomponent van Inuvair in vergelijking met de vrije combinatie (puntschatting van de ratio’s van aangepaste geometrische gemiddelden voor C_max van beclometason‑17‑monopropionaat [B17MP] 84,38%; 90%‑BI 70,22; 101,38).
Wanneer Inuvair werd gebruikt met de voorzetkamer, was de piekplasmaconcentratie van formoterol toegenomen met ongeveer 68% in vergelijking met de vrije combinatie (puntschatting van de ratio’s van aangepaste geometrische gemiddelden voor C_max 168,41; 90%‑BI 138,2; 205,2). Het klinische belang van deze verschillen in geval van chronisch gebruik is niet bekend.
De totale systemische blootstelling aan formoterol (AUC_0‑t) was equivalent aan die van de vrije combinatie, ongeacht of er wel of niet een voorzetkamer werd gebruikt. Voor beclometason‑17‑monopropionaat werd uitsluitend equivalentie aangetoond wanneer er geen voorzetkamer werd gebruikt, terwijl 90%‑BI van AUC_0‑t ietwat buiten het equivalentie‑interval viel wanneer er wel een voorzetkamer werd gebruikt (puntschatting van de ratio’s van aangepaste geometrische gemiddelden 89,63%; BI 79,93; 100,50).
Gebruik van Inuvair zonder voorzetkamer bij adolescenten leidde tot minder totale systemische blootstelling (AUC_0‑t) aan beclometason‑17‑monopropionaat of equivalent formoterol in vergelijking met de blootstelling die werd waargenomen bij volwassenen. Bovendien waren de gemiddelde piekplasmaconcentraties (C_max) voor beide stoffen lager bij adolescenten dan bij volwassenen.
In een farmacokinetisch onderzoek met enkelvoudige dosis was Inuvair pediatrische experimentele formulering 50/6 microgram per dosis, toegediend met de AeroChamber Plus®, niet bioequivalent aan een vrije combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol, toegediend aan astmatische kinderen tussen 5 en 11 jaar. Onderzoeksresultaten duiden op een lagere AUC_0‑t en piekplasmaconcentratie van de geïnhaleerde corticosteroïdencomponent van Inuvair 50/6 ten opzichte van de vrije combinatie (puntschatting van de ratio’s van aangepaste geometrische gemiddelden voor beclometason‑17‑monopropionaat AUC_0‑t: 81%; 90%‑BI 69,7; 94,8; C_max: 82%; 90%‑BI 70,1; 94,7). De totale systemische blootstelling aan formoterol (AUC_0‑t) was equivalent aan die van de vrije combinatie, terwijl de C_max ietwat lager was voor Inuvair 50/6 ten opzichte van de vrije combinatie (puntschatting van de ratio’s van aangepaste geometrische gemiddelden 92%; 90%‑BI 78; 108).

Beclometasondipropionaat
Beclometasondipropionaat is een prodrug met een zwakke bindingsaffiniteit voor de glucocorticoïdereceptor, die via esterase-enzymen wordt gehydrolyseerd tot de actieve metaboliet beclometason-17-monopropionaat. Deze metaboliet heeft een sterkere plaatselijke anti-inflammatoire werking dan de prodrug beclometasondipropionaat.
  Absorptie, distributie en biotransformatie
Geïnhaleerd beclometasondipropionaat wordt snel door de longen geabsorbeerd; vóór de absorptie is er extensieve conversie naar zijn actieve metaboliet beclometason-17-monopropionaat via esterase-enzymen die in de meeste weefsels aanwezig zijn. De systemische beschikbaarheid van de actieve metaboliet is het resultaat van absorptie in de longen (36%) en gastro-intestinale absorptie van de ingeslikte medicatie. De biologische beschikbaarheid van ingeslikt beclometasondipropionaat is echter verwaarloosbaar: de presystemische conversie naar beclometason-17-monopropionaat leidt ertoe dat 41% van de dosis als de actieve metaboliet wordt geabsorbeerd.
Bij benadering is er een lineaire toename van de systemische blootstelling bij verhoging van de geïnhaleerde dosis.
De absolute biologische beschikbaarheid is na inhalatie ongeveer 2% en 62% van de nominale dosis voor respectievelijk onveranderd beclometasondipropionaat en beclometason-17-monopropionaat.
Na intraveneuze toediening wordt de dispositie van beclometasondipropionaat en zijn actieve metaboliet gekenmerkt door een hoge plasmaklaring (resp. 150 en 120 l/h), met een klein verdelingsvolume in ‘steady state’ voor beclometasondipropionaat (20 l) en een groter verdelingsvolume voor zijn actieve metaboliet (424 l).
De plasma-eiwitbinding is tamelijk hoog.

Eliminatie
Fecale excretie is de belangrijkste eliminatieroute van beclometasondipropionaat , hoofdzakelijk in de vorm van polaire metabolieten. De renale uitscheiding van beclometasondipropionaat en zijn metabolieten is verwaarloosbaar. De terminale halfwaardetijden zijn 0,5 uur en 2,7 uur voor respectievelijk beclometasondipropionaat en beclometason-17-monopropionaat.
  Speciale populaties
De farmacokinetiek van beclometasondipropionaat is niet onderzocht bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis; echter, omdat beclometasondipropionaat via esterase-enzymen die in de darmvloeistof, het serum, de longen en de lever aanwezig zijn, een zeer snel metabolisme ondergaat, waarbij de meer polaire producten beclometason-21-monopropionaat, beclometason-17-monopropionaat en beclometason worden gevormd, is het niet aannemelijk dat een leverfunctiestoornis de farmacokinetiek en het veiligheidsprofiel van beclometasondipropionaat zal veranderen.
Omdat beclometasondipropionaat noch zijn metabolieten in de urine werden gevonden, is bij patiënten met een nierfunctiestoornis geen verhoging van de systemische blootstelling te verwachten.
Formoterol
Absorptie en distributie
Na inhalatie wordt formoterol uit de longen en uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd. De fractie van een geïnhaleerde dosis die na toediening met een verstuiver wordt ingeslikt, kan variëren van 60% tot 90%. Minstens 65% van de fractie die wordt ingeslikt, wordt uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd. De piekplasmaconcentratie van onveranderd geneesmiddel treedt op binnen 0,5 tot 1 uur na orale toediening. De plasma-eiwitbinding van formoterol is 61-64%, waarbij 34% aan albumine is gebonden. Er was geen verzadiging van de binding in het concentratiebereik dat met therapeutische doses werd verkregen. De eliminatiehalfwaardetijd die na orale toediening werd bepaald, is 2-3 uur. De absorptie van formoterol is lineair na inhalatie van 12 tot 96 μg formoterolfumaraat.
Biotransformatie
Formoterol wordt op grote schaal gemetaboliseerd en de belangrijkste route bestaat uit directe conjugatie aan de fenolische hydroxylgroep. Het glucuronzuurconjugaat is inactief. De tweede belangrijke route bestaat uit O-demethylering gevolgd door conjugatie aan de fenolische 2’-hydroxylgroep. De cytochroom P450-iso-enzymen CYP2D6, CYP2C19 en CYP2C9 spelen een rol bij de O-demethylering van formoterol. De lever lijkt te belangrijkste plaats voor het metabolisme te zijn. In therapeutisch relevante concentraties remt formoterol de CYP450-enzymen niet.
Eliminatie
De cumulatieve excretie van formoterol in de urine nam na een enkele inhalatie uit een droogpoederinhalator lineair toe in het dosisbereik van 12–96 μg. Gemiddeld werden 8% en 25% als respectievelijk onveranderd en totaal formoterol uitgescheiden. Op basis van de plasmaconcentraties die werden gemeten na inhalatie van een enkele dosis van 120 μg door 12 gezonde proefpersonen, werd vastgesteld dat de terminale eliminatiehalfwaardetijd 10 uur is. De (R,R)- en (S,S)-enantiomeren maakten respectievelijk ongeveer 40% en 60% uit van het onveranderde geneesmiddel dat in de urine werd uitgescheiden. De relatieve proportie van de twee enantiomeren bleef constant over het onderzochte dosisbereik en er waren geen aanwijzingen voor relatieve accumulatie van de ene enantiomeer ten opzichte van de andere na herhaalde toediening.
Na orale toediening (40 tot 80 μg) werd bij gezonde proefpersonen 6-10% van de dosis als onveranderd geneesmiddel in de urine gevonden; tot 8% van de dosis werd als glucuronide teruggevonden.
In totaal wordt 67% van een orale dosis formoterol in de urine uitgescheiden (hoofdzakelijk als metabolieten) en de rest in de feces. De renale klaring van formoterol is 150 ml/min.
Speciale populaties
Lever-/nierfunctiestoornissen: De farmacokinetiek van formoterol is niet onderzocht bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis, echter, aangezien formoterol voornamelijk geëlimineerd wordt via het levermetabolisme, kan een verhoogde blootstelling verwacht worden bij patiënten met ernstige levercirrose.

De toxiciteit die in dierstudies werd waargenomen bij beclometasondipropionaat en formoterol, in combinatie of afzonderlijk toegediend, bestond hoofdzakelijk uit effecten die samenhangen met versterkte farmacologische activiteit. Zij houden verband met de immunosuppressieve werking van beclometasondipropionaat en met de bekende cardiovasculaire effecten van formoterol die vooral bij honden duidelijk is. Na toediening van de combinatie werd noch een toename van de toxiciteit, noch het optreden van onverwachte bevindingen waargenomen.

Reproductiestudies bij ratten toonden dosisafhankelijke effecten. De combinatie ging gepaard met een verminderde vruchtbaarheid bij vrouwtjes en embryofoetale toxiciteit. Het is bekend dat toediening van hoge doses corticosteroïden aan zwangere dieren afwijkingen van de foetale ontwikkeling veroorzaakt, waaronder een gespleten gehemelte en intra-uteriene groeiretardatie, en het is aannemelijk dat de effecten die met combinatie van beclometasondipropionaat en formoterol werden gezien, te wijten zijn aan beclometasondipropionaat. Deze effecten werden alleen gezien bij hoge systemische blootstelling aan de actieve metaboliet van beclometasondipropionaat (200 keer zo hoog als de verwachte plasmaspiegels bij patiënten). Daarnaast werd in dierstudies een toename van de zwangerschaps- en baringsduur gezien, een effect dat is toe te schrijven aan de bekende tocolytische effecten van bèta-2-sympathomimetica. Deze effecten werden waargenomen wanneer maternale plasmaspiegels van formoterol lager waren dan de spiegels die te verwachten zijn bij patiënten die met Inuvair worden behandeld.
Genotoxiciteitsstudies die met een combinatie van beclometasondipropionaaten formoterol werden uitgevoerd, wijzen niet op een mutageen potentieel. Er zijn geen carcinogeniteitsstudies gedaan met de onderhavige combinatie. Diergegevens die voor de individuele componenten werden gerapporteerd, wijzen echter niet op een potentieel carcinogeniteitsrisico bij mensen.

Preklinische gegevens met betrekking tot het CFK-vrije drijfgas HFA-134 wijzen niet op een speciaal risico voor mensen, op basis van conventioneel onderzoek aangaande veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.

6         FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Norfluraan (HFA-134a)
Watervrije ethanol
Zoutzuur

Niet van toepassing.

21 maanden.

Enkelvoudige verpakking met 120 doses of 180 doses:

Vóór uitlevering aan de patiënt:
In de koelkast bewaren (2-8 °C) gedurende maximaal 18 maanden.
Na uitlevering:
Niet boven 25 °C bewaren gedurende maximaal 3 maanden.  

Dubbele verpakking met 120 doses:
Voor gebruik:
Bewaren in de koelkast (2-8°C)
Na gebruik: niet boven 25°C bewaren gedurende maximaal 3 maanden. 

De houder bevat een vloeistof onder druk. Niet blootstellen aan temperaturen hoger dan 50°C. De houder niet doorboren.

De inhalatieoplossing bevindt zich onder druk in een aluminium houder, die is verzegeld met een doseerklep en past in een polypropyleen plastic aandrijfdeel, dat een mondstuk omvat en voorzien is van een plastic beschermkap.

Elke verpakking bevat:
1 drukhouder die 120 doses levert, of
2 drukhouders die 120 doses leveren, of
1 drukhouder die 180 doses levert.

Niet alle verpakkingen hoeven verkrijgbaar te zijn.

Voor apotheken: 
Vermeld de datum van uitlevering aan de patiënt op de verpakking.
Zorg dat er tussen de datum van uitlevering en de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking is gedrukt een periode van ten minste 3 maanden zit.

7        HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Chiesi SA/NV
Telecomlaan 9
1831 Diegem
België

8        NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BE300176

9        Datum van eerste VERLENING VAN DE vergunning/ HERNIEUwing van de vergunning
Datum van eerste verlening van de vergunning: 06-08-2007
Datum van laatste hernieuwing van de vergunning: 12-04-2012

10     DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKsT

06/2023