Effecten op het endocriene systeem
Dovobet zalf bevat een sterk werkzaam klasse III steroïd en gelijktijdig gebruik met andere steroïden moet worden vermeden. Bijwerkingen die worden gezien na behandeling met systemische corticosteroïden, zoals onderdrukking van de bijnierschors of ontregeling van diabetes mellitus, kunnen eveneens optreden tijdens lokale behandeling met corticosteroïden. Dit is te wijten aan systemische absorptie.

Toepassing onder occlusieve verbanden moet worden vermeden, omdat dit de systemische absorptie van corticosteroïden verhoogt. Toepassing op grote beschadigde huidoppervlakken of op slijmvliezen of in huidplooien moet worden vermeden, omdat dit de systemische absorptie van corticosteroïden verhoogt (zie rubriek 4.8).

In een studie met patiënten met zowel uitgebreide psoriasis op de hoofdhuid als op het lichaam, die een combinatie gebruikten van hoge doses Dovobet gel (voor toepassing op de hoofdhuid) en hoge doses Dovobet zalf (voor toepassing op het lichaam), vertoonden 5 van 32 patiënten een lichte afname van de cortisol respons op de adrenocorticotropisch hormoon (ACTH) stimulatie na 4 weken behandeling (zie rubriek 5.1).

Effecten op het calciummetabolisme
Omdat de zalf calcipotriol bevat, kan hypercalciëmie optreden als de maximale dagelijkse dosis (15 g) wordt overschreden. De hoeveelheid calcium in het serum normaliseert wanneer met de behandeling wordt gestopt. Het risico op hypercalciëmie is minimaal wanneer men het advies met betrekking tot calcipotriol opvolgt. Behandeling van meer dan 30% van het lichaamsoppervlak moet vermeden worden (zie rubriek 4.2).

Lokale bijwerkingen
Dovobet bevat een sterk werkzaam klasse III steroïd en gelijktijdig gebruik met andere steroïden op hetzelfde te behandelen gebied moet worden vermeden.
De huid van het gezicht en de genitaliën is zeer gevoelig voor corticosteroïden. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt op deze lichaamsdelen.
De patiënt moet instructies krijgen over het juiste gebruik van het geneesmiddel, om toepassing en onbedoelde overbrenging op het gezicht, de mond en de ogen te vermijden. De handen moeten na elk gebruik worden gewassen om onbedoelde overbrenging naar deze lichaamsdelen te voorkomen.

Gelijktijdige huidinfecties
Wanneer laesies secundair geïnfecteerd raken, moeten ze met antimicrobiële therapie behandeld worden. Echter, wanneer de infectie verergert, moet de behandeling met corticosteroïden worden stopgezet (zie rubriek 4.3).

Stoppen met de behandeling
Wanneer psoriasis behandeld wordt met lokale corticosteroïden bestaat er een kans op gegeneraliseerde psoriasis pustulosa of op rebound effecten wanneer de behandeling gestaakt wordt. Medisch toezicht dient daarom voortgezet te worden na de behandeling.

Langdurig gebruik
Bij langdurig gebruik bestaat een verhoogd risico op lokale en systemische corticosteroïd bijwerkingen. De behandeling dient gestaakt te worden in geval van bijwerkingen gerelateerd aan langdurig gebruik van een corticosteroïd (zie rubriek 4.8).

Niet onderzocht gebruik
Er is geen ervaring met het gebruik van Dovobet bij de behandeling van psoriasis guttata.

Gelijktijdige behandeling en blootstelling aan UV-licht
Er is beperkte ervaring met het gebruik van dit geneesmiddel op de hoofdhuid. Dovobet zalf voor psoriasisplekken op het lichaam is gebruikt in combinatie met Dovobet gel voor psoriasisplekken op de hoofdhuid, maar er is beperkte ervaring met het combineren van Dovobet met andere lokale anti-psoriasis middelen in hetzelfde behandelingsgebied, met andere systemisch toegediende anti-psoriasis geneesmiddelen psoriasis of met fototherapie.

Gedurende de behandeling met Dovobet is het aangeraden dat artsen patiënten adviseren om overvloedige blootstelling aan natuurlijk of artificieel zonlicht te beperken of te vermijden. Topisch calcipotriol dient uitsluitend samen met UV straling gebruikt te worden indien de arts en de patiënt van mening zijn dat de potentiële voordelen zwaarder wegen dan de potentiële risico’s (zie rubriek 5.3).

Bijwerkingen met betrekking tot hulpstoffen
Dovobet bevat butylhydroxytolueen (E321) als hulpstof. Dit kan plaatselijk huidreacties veroorzaken (bijv. contactdermatitis), of irritatie aan de ogen en slijmvliezen.

Er is geen onderzoek naar interacties met Dovobet uitgevoerd.

Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens bekend over het gebruik van Dovobet bij zwangere vrouwen. In dierproeven met glucocorticoïden werd reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3), maar in een aantal epidemiologische studies (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) waarbij vrouwen met corticosteroïden werden behandeld tijdens de zwangerschap, werden geen congenitale afwijkingen gezien bij de zuigelingen. Het risico voor de mens is onzeker. Daarom mag Dovobet uitsluitend tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.

Borstvoeding
Betamethason gaat over in de moedermelk. Bij therapeutische doseringen lijkt het risico op een ongewenst effect bij de zuigeling onwaarschijnlijk. Er zijn geen gegevens bekend over de excretie van calcipotriol in de moedermelk. Men moet voorzichtig zijn wanneer Dovobet wordt voorgeschreven aan vrouwen die borstvoeding geven. Men moet de patiënt instrueren om geen Dovobet op de borsten te gebruiken wanneer zij borstvoeding geeft.

Vruchtbaarheid
Studies met orale doses calcipotriol of betamethason dipropionaat in ratten toonden geen vermindering van de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

Dovobet heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Het gebruik van hoeveelheden groter dan de aanbevolen dosis kan leiden tot verhoogde serum calciumspiegels, die zich normaliseren wanneer de behandeling wordt stopgezet. De symptomen van hypercalciëmie omvatten polyurie, constipatie, spierzwakte, verwardheid en coma.

Overmatig langdurig gebruik van lokale corticosteroïden kan de hypofyse-bijnieras onderdrukken. Dit kan leiden tot een, meestal reversibele, secundaire bijnierinsufficiëntie. In dit geval is symptomatische behandeling nodig.

In het geval van chronische toxiciteit moet de behandeling met corticosteroïden geleidelijk worden gestaakt.

Er is gemeld dat, door verkeerd gebruik, één patiënt met uitgebreide psoriasis erythrodermica, die gedurende 5 maanden behandeld werd met 240 g Dovobet zalf per week (overeenkomend met een dagelijkse dosis van ongeveer 34 g) (de maximaal aanbevolen dosis is 15 g per dag), Cushing’s syndroom ontwikkelde tijdens de behandeling en vervolgens psoriasis pustulosa ontwikkelde na abrupt stopzetten van de behandeling.

Farmacotherapeutische groep: Antipsoriatica. Overige antipsoriatica voor lokaal gebruik, Calcipotriol, combinatiepreparaten. ATC code: D05AX52

Calcipotriol is een vitamine D derivaat. In vitro gegevens wijzen er op dat calcipotriol de celdifferentiatie induceert en de proliferatie van de keratinocyten onderdrukt. Deze effecten vormen waarschijnlijk de basis van de werking bij psoriasis.

Zoals andere lokale corticosteroïden heeft betamethason dipropionaat anti-inflammatoire, jeukwerende, vasoconstrictieve en immunosuppressieve eigenschappen, echter zonder de onderliggende aandoeningen te genezen. Het effect kan door het aanbrengen onder een afsluitend (occlusief) verband worden versterkt ten gevolge van een verhoogde penetratie van het stratum corneum. De kans op bijwerkingen neemt hierdoor toe. Het mechanisme van de anti-inflammatoire werking van lokale steroïden is, in het algemeen, onduidelijk.

In een veiligheidsstudie bij 634 psoriasis patiënten werden herhaalde behandelingen met Dovobet zalf eenmaal daags naar behoefte onderzocht, ofwel alleen ofwel afgewisseld met Daivonex, gedurende een periode tot 52 weken, in vergelijking met Daivonex alleen gedurende 48 weken na een initiële behandeling met Dovobet zalf. Bijwerkingen werden gemeld bij 21,7 % van de patiënten in de Dovobet zalf groep, 29,6 % in de Dovobet zalf/Daivonex alternatie groep en 37,9 % in de Daivonex groep. De bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 2 % van de patiënten in de Dovobet groep waren pruritus (5,8 %) en psoriasis (5,3 %). Bijwerkingen van belang die mogelijk gerelateerd zijn met langdurig gebruik van corticosteroïden (bv huidatrofie, folliculitis, depigmentatie, furunkel en purpura) werden gemeld bij 4,8 % van de patiënten in de Dovobet zalf groep, 2,8 % in de Dovobet zalf /Daivonex afwisselingsgroep en 2,9 % in de Daivonex groep.

De respons van de bijnierschors op ACTH werd bepaald door het serum cortisol gehalte te meten in patiënten met zowel uitgebreide psoriasis op het lichaam als op de hoofdhuid. Zij gebruikten tot 106 g per week gecombineerd Dovobet gel en Dovobet zalf. Een lichte afname van de cortisol respons 30 minuten na de ACTH test werd gezien in 5 van de 32 patiënten (15,6 %) na een behandeling van 4 weken en in 2 van de 11 patiënten (18,2 %) die hun behandeling gedurende 8 weken hadden voortgezet. In alle gevallen waren de serum cortisol spiegels weer normaal 60 minuten na de ACTH test. Er is geen bewijs voor een verandering in het calcium metabolisme gevonden in deze patiënten. Wat betreft HPA-suppressie levert deze studie daarom enig bewijs dat zeer hoge doses Dovobet gel en zalf een zwak effect op de HPA-as kunnen hebben.

Pediatrische populatie
De respons van de bijnierschors op ACTH werd gemeten in een ongecontroleerde 4 weken durende studie bij 33 adolescenten tussen 12 en 17 jaar met lichaamspsoriasis, die tot 56 g Dovobet zalf per week gebruikten. Er werden geen gevallen van HPA-as suppressie gerapporteerd. Er werd geen hyperkaliëmie gerapporteerd maar één patiënt had een stijging van urinecalcium, mogelijks gerelateerd aan de behandeling.

Klinische studies met radiogemerkte zalf hebben aangetoond dat de systemische absorptie van calcipotriol en betamethason uit Dovobet zalf minder dan 1 % van de dosis (2,5 g) bedraagt, wanneer aangebracht op een normale huid (625 cm²), gedurende 12 uur. Het aanbrengen op psoriasis plaques en onder occlusieve verbanden kan de absorptie van lokale corticosteroïden verhogen. Absorbtie door beschadigde huid is ongeveer 24 %.

Beide actieve bestanddelen – calcipotriol en betamethasondipropionaat – worden na systemische blootstelling snel en grotendeels gemetaboliseerd. Eiwitbinding is ongeveer 64 %. De plasma eliminatie halfwaardetijd na intraveneuze toediening is 5-6 uur. Vanwege de vorming van een depot in de huid, is de eliminatie na dermale applicatie in de orde van dagen. Betamethason wordt vooral in de lever gemetaboliseerd, maar ook in de nieren tot glucuronide en sulfaat esters. Calcipotriol wordt voornamelijk uitgescheiden via de faeces (ratten en minipigs) en betamethasondipropionaat via de urine (ratten en muizen). Weefseldistributiestudies met radioactief gemerkte calcipotriol en betamethasondipropionaat in ratten, toonden respectievelijk aan dat in de nieren en in de lever het hoogste radioactiviteitsniveau ontstond.

De spiegels van calcipotriol en betamethasondipropionaat waren lager dan de laagste kwantificatielimiet in alle bloedmonsters van 34 patiënten die 4 of 8 weken werden behandeld met zowel Dovobet gel als Dovobet zalf voor uitgebreide psoriasis op het lichaam en op de hoofdhuid. Eén metaboliet van calcipotriol en één metaboliet van betamethasondipropionaat konden worden gekwantificeerd in sommige patiënten.

In dierproeven met corticosteroïden werd een reproductietoxiciteit aangetoond (gespleten verhemelte, misvormingen van het skelet). In reproductietoxiciteitsstudies bij ratten, waarbij corticosteroïden langdurig en oraal werden toegediend, werd een verlengde dracht en een verlengde en moeilijke bevalling gezien. Bovendien werd een verminderde overleving van de nakomelingen, een verlaagd gewicht en verminderde gewichtstoename waargenomen. Er was geen verminderde fertiliteit. Of dit relevant is voor de mens is niet bekend.

Een dermale carcinogeniteitsstudie met calcipotriol bij muizen en een orale carcinogeniteitsstudie bij ratten toonden geen bijzondere risico’s aan voor de mens.

Foto(co)carcinogeniteitsstudies bij muizen suggereren dat calcipotriol mogelijk het effect van UV-straling om huidtumoren te veroorzaken kan versterken.

Een dermale carcinogeniteitsstudie bij muizen en een orale carcinogeniteitsstudie bij ratten toonden geen bijzondere risico’s aan van betamethason dipropionaat voor de mens.
Met betamethasondipropionaat werd geen fotocarcinogeniteitsstudie uitgevoerd.

Vloeibare paraffine
Polyoxypropyleen stearyl ether
All-rac-α-tocopherol
Witte zachte paraffine
Butylhydroxytolueen (E321)

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

Na eerste opening: 1 jaar.

Bewaren beneden 25 °C.

Aluminium/epoxyphenol tubes met polyethyleen schroefdop.
Grootte van de tubes: 3 (monster), 15, 30, 60, 100 en 120 g.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht

Geen speciale vereisten.

Datum van de eerste vergunning: 15 juli 2002
Datum van de hernieuwing van de vergunning: 28 september 2011