Het grootste risico van overmatig gebruik van opioïden is ademhalingsdepressie.

Zoals bij alle narcotica moet hydromorfon met voorzichtigheid worden toegepast bij opioïde-afhankelijke patiënten, verzwakte oudere patiënten, kinderen jonger dan 12 jaar, patiënten met hypothyreoïdie, delirium tremens, toxische psychose, bijnierschorsinsufficiëntie (bijv. ziekte van Addison), ernstig verminderde long, nier of leverfunctie, hoofdletsel, prostaathypertrofie, bewustzijnsproblemen, shock, verminderde respiratoire reserve, pancreatitis, hypotensie met hypovolemie, galaandoeningen, gal- of niersteenkoliek, obstructieve of inflammatoire darmstoornissen. Bij al deze patiënten wordt een dosisverlaging aangeraden.

Hydromorfon moet ook met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die vroeger hebben geleden aan ontwenningsverschijnselen bij het stoppen met alcohol of drugs.

Gelijktijdig gebruik van Palladone Slow Release en alcohol kan het optreden van bijwerkingen van Palladone Slow Release doen toenemen; gelijktijdig gebruik moet worden vermeden.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen
Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, waaronder centraal slaapapneu (CSA) en slaapgerelateerde hypoxemie. Opioïdengebruik verhoogt het risico op CSA op een dosisafhankelijke manier (zie rubriek 4.8). Overweeg bij patiënten met CSA om de totale dosering van opioïden te verlagen.

Tolerantie en opiaatgebruiksstoornis (misbruik en afhankelijkheid)
Tolerantie en fysieke en/of psychologische afhankelijkheid kunnen zich ontwikkelen bij herhaalde toediening van opioïden zoals hydromorfon.

Herhaald gebruik van Palladone Slow Release kan leiden tot opiaatgebruiksstoornis (OUD, opioid use disorder). Een hogere dosis en een langere duur van de opioïdbehandeling kunnen het risico op het ontwikkelen van OUD verhogen. Misbruik of opzettelijk verkeerd gebruik van Palladone Slow Release kan leiden tot overdosering en/of overlijden. Het risico op het ontwikkelen van OUD is verhoogd bij patiënten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis (ouders of broers en zussen) van aandoeningen gerelateerd aan middelengebruik (waaronder alcoholgebruiksstoornis), bij huidige tabaksgebruikers of bij patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van andere psychische stoornissen (bijv. ernstige depressie, angst en persoonlijkheidsstoornissen).

Voor aanvang van de behandeling met Palladone Slow Release en tijdens de behandeling moeten de behandelingsdoelen en een stopzettingsplan met de patiënt worden overeengekomen (zie rubriek 4.2). Voor en tijdens de behandeling moet de patiënt ook worden geïnformeerd over de
risico’s en verschijnselen van OUD. Patiënten moet worden geadviseerd contact op te nemen met
hun arts als deze verschijnselen optreden.

Patiënten dienen gecontroleerd te worden op tekenen van drugszoekend gedrag (bijv. te vroege verzoeken om aanvullingen). Dit omvat de beoordeling van gelijktijdige opioïden en psychoactieve middelen (zoals benzodiazepinen). Voor patiënten met tekenen en symptomen van OUD dient overleg met een verslavingsdeskundige te worden overwogen.

Bij langdurig gebruik kan tolerantie optreden en kunnen er hogere doseringen nodig zijn voor adequate pijnstilling. Langdurig gebruik kan leiden tot lichamelijke afhankelijkheid. Een plotse stopzetting van een langdurige behandeling veroorzaakt ontwenningsverschijnselen zoals o.a.: agitatie, angst, zenuwachtigheid, slapeloosheid, hyperkinesie, tremor en gastro-intestinale symptomen. Deze ontwenningsverschijnselen kunnen vermeden worden door een geleidelijke vermindering van de dosis.

Hyperalgesie
Hyperalgesie die niet reageert op een verdere dosisverhoging van hydromorfon kan optreden met name bij hoge doseringen. Een verlaging van de dosering of een verandering van opioïde kan dan noodzakelijk zijn.

Paralytische ileus
Palladone Slow Release capsules mogen niet gebruikt worden wanneer de mogelijkheid van een paralytische ileus aanwezig is. Wanneer een paralytische ileus vermoed wordt of optreedt tijdens het gebruik, moet het gebruik van Palladone Slow Release capsules gestaakt worden.

Operaties
Palladone Slow Release capsules worden niet aanbevolen gedurende de eerste 24 uur na een operatie. Na deze periode dienen ze met voorzichtigheid gebruikt te worden, met name na buikoperaties.

Het gebruik van Palladone Slow Release capsules dient 24 uur voor een chordotomie of andere pijnverlichtende operaties te worden gestaakt. Als verdere behandeling met Palladone Slow Release capsules aangewezen is, moet de dosering worden aangepast aan de nieuwe post-operatieve behoefte.

Het parenteraal toedienen van orale toedieningen, zoals Palladone Slow Release capsules, kan leiden tot ernstige, mogelijk fatale, bijwerkingen.

Palladone Slow Release capsules dienen in hun geheel te worden ingenomen en niet gebroken, gekauwd of vermalen te worden. De toediening van gebroken, gekauwde of vermalen capsule-inhoud kan leiden tot een versnelde afgifte en absorptie van een mogelijk fatale dosis (zie ook rubriek 4.9 'Overdosering').

Pediatrische patiënten (jonger dan 12 jaar)
Palladone Slow Release wordt niet aangeraden bij kinderen jonger dan 12 jaar.

Geneesmiddelen met een anticholinergische werking (bijv. psychotrope geneesmiddelen, anti-emetica, antihistaminica of geneesmiddelen tegen Parkinson) kunnen de anticholinergische bijwerkingen van opioïden (bijv. constipatie, droge mond of urineretentie) versterken.

Gelijktijdige toediening van hydromorfon en monoamino-oxidaseremmers of toediening binnen twee weken na het stoppen met hun inname, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Alcohol kan de farmacodynamische effecten van Palladone Slow Release versterken; gelijktijdig gebruik moet worden vermeden.

Centraal zenuwstelsel (CZS)
Het gelijktijdige gebruik van opioïden met sedatieve geneesmiddelen zoals benzodiazepinen of aanverwante geneesmiddelen verhoogt het risico op sedatie, onderdrukte ademhaling, coma en overlijden als gevolg van het additief onderdrukkend effect op het CZS. De dosis en de duur van het gelijktijdig gebruik moeten beperkt zijn (zie rubriek 4.4). Geneesmiddelen die het CZS onderdrukken omvatten, maar zijn niet beperkt tot: andere opioïden, anxiolytica, hypnotica en sedativa (waaronder benzodiazepinen), antipsychotica, anesthetica (bijv. barbituraten), anti-emetica, antidepressiva, antihistaminica, fenothiazinen en alcohol. Alcohol kan ook de farmacodynamische effecten van hydromorfon versterken; gelijktijdig gebruik moet worden vermeden.

Het gelijktijdige gebruik van opioïden en gabapentinoïden (gabapentine en pregabaline) vergroot het risico op een overdosis van opioïden, onderdrukte ademhaling en overlijden.

Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van hydromorfon bij zwangere vrouwen. Dierproeven hebben toxiciteit op de voortplanting getoond (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet gekend. Hydromorfon mag men tijdens de zwangerschap niet gebruiken, behalve indien dit echt noodzakelijk is.

Palladone Slow Release mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap en de bevalling omwille van verzwakte samentrekking van de uterus en het risico op neonatale ademhalingsdepressie. Langdurig gebruik van hydromorfon tijdens de zwangerschap kan tot het neonataal abstinentiesyndroom leiden.

Borstvoeding
Hydromorfon wordt in lage concentraties in de moedermelk uitgescheiden Palladone Slow Release mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.

Vruchtbaarheid
Er is geen informatie beschikbaar met betrekking tot de effecten van het gebruik van Palladone Slow Release capsules op de fertiliteit bij de mens. Niet-klinische toxiciteitstudies in ratten hebben geen effect aangetoond op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid of spermaparameters.

Palladone Slow Release beïnvloedt de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Deze kans is zeer groot bij het begin van de behandeling met Palladone Slow Release, na dosisverhoging of bij verandering van het product, en als Palladone Slow Release gecombineerd wordt met bestanddelen die een depressie geven van het CZS. Patiënten die zijn ingesteld op een bepaalde dosering zijn niet noodzakelijkerwijs beperkt. Patiënten dienen daarom met hun arts te overleggen of autorijden of het bedienen van machines is toegestaan.

Symptomen van een hydromorfon-vergiftiging en -overdosering zijn zogenaamde pin-point pupillen, sufheid, ademhalingsdepressie en hypotensie. In ernstigere gevallen kunnen circulatiestoornissen, bradycardia, stupor of een zich verdiepend coma voorkomen met mogelijk fatale afloop.
Toxische leukoencefalopathie is waargenomen bij een overdosis hydromorfon.

Behandeling bij overdosering
In eerste instantie moet worden gezorgd voor een niet geobstrueerde luchtweg en voor ondersteunde of gecontroleerde beademing.

Bij ernstige overdosering 0,8 mg naloxon intraveneus toedienen. Naar behoefte met tussenpozen van 2-3 minuten herhalen, dan wel een infuus van 2 mg in 500 ml normale fysiologische zoutoplossing of 5% dextrose (0,004 mg/ml).

De snelheid van het infuus moet gerelateerd zijn aan de reeds toegediende bolusdoseringen en moet in overeenstemming zijn met de reactie van de patiënt. Aangezien de werkingsduur van naloxon relatief kort is, moet de patiënt echter wel zorgvuldig worden bewaakt totdat de spontane ademhaling zich betrouwbaar heeft hersteld. Palladone Slow Release capsules blijven tot 12 uur na toediening hydromorfon afgeven en de hoeveelheid hydromorfon in het lichaam aanvullen; de behandeling van de overdosering moet daarop worden afgestemd.

Bij een minder ernstige overdosering, 0,2 mg naloxon intraveneus toedienen, indien nodig gevolgd door telkens 0,1 mg met tussenpozen van 2 minuten.

Naloxon mag bij afwezigheid van een klinisch significante ademhalings- of circulatiedepressie secundair aan de hydromorfon overdosering niet worden toegediend. Naloxon moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan personen bij wie een lichamelijke afhankelijkheid van hydromorfon bekend is of wordt vermoed. In die gevallen kan een abrupte of volledige omkering van de opioïde effecten uitmonden in een acuut ontwenningssyndroom.

De maag moet eventueel worden leeggepompt om nog niet opgenomen geneesmiddel te verwijderen, met name wanneer een preparaat met gereguleerde afgifte werd ingenomen.

Farmacotherapeutische categorie: natuurlijke opioïde analgetica, alkaloïden
ATC code: N02A A03

Werkingsmechanisme
Hydromorfon grijpt, net als morfine, aan op de -receptoren. De farmacologische werkingen van hydromorfon en morfine wijken weinig van elkaar af. De verhouding van analgetische potentie bij orale toediening van hydromorfon en morfine is 7,5:1. Hydromorfon en aanverwante opioïden werken met name op het centrale zenuwstelsel en het darmstelsel. De effecten zijn veelzijdig en omvatten analgesie, sufheid, stemmingsveranderingen, ademhalingsdepressie, verminderde gastro-intestinale motiliteit, misselijkheid, braken en veranderingen in het endocriene en autonome zenuwstelsel.

Farmacodynamische effecten
Endocrien systeem
Opioïden kunnen de hypothalame-hypofysaire-adrenale of gonadale assen beïnvloeden. Veranderingen die kunnen worden waargenomen, zijn verhoging van het serum prolactine en verlaging van de plasma cortisol en testosteron. Deze hormonale veranderingen kunnen klinische symptomen teweegbrengen.

Lever en galwegen
Opioïden kunnen spasmen van de galblaas veroorzaken

Andere farmacologische effecten
Uit preklinische studies bestaan er aanwijzingen dat natuurlijke opioïden, zoals morfine, verschillende effecten op het immuunsysteem kunnen hebben. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Of hydromorfon, een semisynthetische opioïde, dezelfde immunologische effecten heeft als morfine is eveneens onbekend.

Absorptie
Hydromorfon wordt vanuit het maagdarmkanaal opgenomen en ondergaat een pre-systemische eliminatie die resulteert in een orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 32% (range 17-62%). Gemiddeld na 3 uur (2-5 uur) wordt een plasma piekconcentratie waargenomen.

Distributie
De plasma-eiwitbinding van hydromorfon is laag (<15%). Dit percentage blijft constant tot een zeer hoge plasmalevels van ongeveer 80 ng/ml, die slechts zeer zelden bereikt worden met zeer hoge hydromorfondoseringen.

Biotransformatie
Hydromorfon wordt gemetaboliseerd door directe conjugatie of reductie van de keto-groep met een daaropvolgende conjugatie. Hydromorfon wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd tot hydromorfon-3-glucuronide, hydromorfon-3-glucoside en dihydroisomorfine-6-glucuronide. Kleinere hoeveelheden van de metabolieten dihydroisomorfine-6-glucoside, dihydromorfine en dihydroisomorfine worden ook gevonden. Hydromorfon wordt via de lever gemetaboliseerd; een kleiner hoeveelheid wordt ongewijzigd via de nieren uitgescheiden.

Eliminatie
In vitro blijkt hydromorfon geen inducerend effect te hebben op de CYP iso-enzymen CYP1A2, 2A6, 2C8, 2D6 en 3A4, maar hydromorfon heeft een mineur inhiberend effect (IC50 >50M) op deze CYP iso-enzymen. Dit doet vermoeden dat er geen significante inhibitie optreedt bij de therapeutische dosering.
Oraal toegediende hydromorfon heeft een eliminatie halfwaardetijd van 11 uur.

De structuur van hydromorfon is gerelateerd aan die van morfine en hydromorfon is een metaboliet van morfine, codeïne en dihydrocodeïne. Over de toxicologie van morfine is weinig meer bekend dan over de toxicologie van hydromorfon. In dierenstudies is aangetoond dat hydromorfon teratogeen is bij hoge doses en het gebruik van hydromorfon gedurende zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding dient daarom te worden vermeden, net zoals bij morfine en andere opioïden. Op basis van de beschikbare gegevens, is het aanvaardbaar om te concluderen dat de ‘risico/veiligheid ratio’ voor hydromorfon en morfine, bij de behandeling van chronische ernstige pijn, dezelfde is. Er werden geen effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid of spermaparameters gezien bij ratten bij orale doses hydromorfon van 5 mg/kg/dag (30 mg/m²/dag, dat 1,4 maal hoger is dan de verwachte dosis bij mensen op basis van het lichaamsoppervlak).

Inhoud van de capsule:
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylmethylcellulose
Ethylcellulose
Colloïdaal siliciumdioxide
Dibutylsebacaat

Omhulsel van de capsules:

Opdrukinkt:
Schellak (E904)
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol (E1520)

Niet bekend.

2 jaar.

Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

PVdC/PVC blisterverpakking met aluminiumfolie aan de onderzijde.
Blisterverpakkingen van 14, 28, 30, 56 of 60 capsules.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 augustus 2000

Datum van laatste verlenging: 4 september 2006