Een vermindering van de dosis is aanbevolen bij bejaarde personen, in geval van hypothyreoïdie, chronische leveraandoening, nierinsufficiëntie, bijnierinsufficiëntie, prostaathypertrofie, shock of verminderde respiratoire reserve.

Zoals bij alle narcotica is ademhalingsdepressie een groot risico bij overmatig gebruik.

Voorzichtigheid is geboden bij de toediening van MS Direct in het geval van vertraagde maaglediging, bij een acuut abdomen, preoperatief en gedurende de eerste 24 uur na een operatie of na abdominale chirurgie.

De behandeling met MS Direct 10 mg en 20 mg tabletten moet worden onderbroken bij verschijning van paralytische ileus. Bij zieken bij wie een chordotomie of elke andere chirurgische ingreep met een analgetisch doel moet worden uitgevoerd, dient de behandeling met MS Direct 10 mg en 20 mg tabletten 24 uur vóór de ingreep te worden onderbroken.

Morfine moet in de volgende gevallen met omzichtigheid gebruikt worden:

• als de etiologie van de pijn gelijktijdig behandeld wordt: de dosissen morfine moeten dan aangepast worden aan de resultaten van de toegepaste behandeling;

• bij een patiënt met ademhalingsmoeilijkheden: de ademhalingsfrequentie zal nauwlettend in het oog gehouden worden. De slapeloosheid duidt op een decompensatie. Het is belangrijk om de dosissen morfine te verminderen als andere analgetische behandelingen gelijktijdig voorgeschreven worden, aangezien dit een plotse ademhalingsdepressie kan bevorderen; Voorzichtigheid is tevens geboden bij patiënten met ernstige obstructieve longziekten, ernstige cor pulmonale, ernstige bronchiale astma;
• bij oudere personen: ze zijn zeer gevoelig voor de ongewenste centrale nevenwerkingen (verwarring). Hun digestief systeem is zeer fragiel. Er bestaat ook een fysiologische vermindering van de renale functie. Daarom is het aan te raden de initiële dosis te halveren;
• bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie ;
• bij constipatie: het is aboluut noodzakelijk na te gaan of er geen obstructief syndroom aanwezig is vooraleer men de behandeling begint;
• bij aandoeningen aan de galwegen;
• bij pancreatitis;
• bij hypotensie met hypovolemie;
• bij patiënten met epilepsie in de voorgeschiedenis, omdat morfine de convulsiedrempel kan verlagen;
• bij patiënten die eerder stoffen misbruikt hebben.

Een verhoogde intracraniële druk kan zich ontwikkelen na de toediening van morfine. Morfine moet bijgevolg met grote omzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die lijden aan hoofdletsels of bij wie reeds verhogingen van de intracraniële druk vastgesteld werden.

Bij langdurig gebruik kan tolerantie optreden en kunnen er hogere doseringen nodig zijn voor adequate pijnstilling. Langdurig gebruik kan leiden tot lichamelijke afhankelijkheid. Een plotse stopzetting van een langdurige behandeling veroorzaakt ontwenningsverschijnselen zoals o.a.: angst, prikkelbaarheid, rillingen, mydriasis, opvliegingen, overvloedig zweten, tranen, rinorrhoe, misselijkheid, braken, buikkrampen, diarree, arthralgieën. Deze ontwenningsverschijnselen kunnen vermeden worden door een geleidelijke vermindering van de dosis. Ontwenningsverschijnselen kunnen zich ook voordoen bij overschakeling van een morfine-analgeticum naar een ander.

Morfine is een verdovend middel, dat aanleiding kan geven tot een verkeerd gebruik (misbruik): fysieke en psychologische afhankelijkheid kunnen in dat geval opgemerkt worden alsook tolerantie (gewenning) die optreedt als gevolg van herhaald gebruik. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die eerder stoffen hebben misbruikt.

Acuut borstsyndroom (ACS) bij patiënten met sikkelcelanemie (SCD)

Acuut borstsyndroom (ACS) bij patiënten met sikkelcelanemie (SCD)

Bijnierinsufficiëntie
Opioïde analgetica kunnen reversibele bijnierinsufficiëntie veroorzaken waarvoor controle en vervangingstherapie met glucocorticoïden nodig is. Symptomen van bijnierinsufficiëntie zijn bijvoorbeeld misselijkheid, braken, verlies van eetlust, vermoeidheid, zwakte, duizeligheid en lage bloeddruk.

Orale P2Y12-trombocytenaggregatieremmerstherapie
Binnen de eerste dag van gelijktijdige behandeling met een P2Y12-remmer en morfine is een verminderde werkzaamheid van de behandeling met de P2Y12-remmer waargenomen (zie rubriek 4.5).

Verminderde productie van geslachtshormonen en verhoogde productie van prolactine
Langdurig gebruik van opioïde analgetica kan in verband worden gebracht met een verminderde productie van geslachtshormonen en een verhoogde productie van prolactine. Symptomen zijn onder andere verminderd libido, erectiestoornis en amenorroe.

Hyperalgesie die niet reageert op een verdere dosisverhoging van morfine kan vooral optreden bij hoge doses. Een dosisverlaging van morfine of opioïdwisseling kan nodig zijn.

Risico van gelijktijdig gebruik van sedatieve geneesmiddelen, zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen
Gelijktijdig gebruik van MS Direct en sedatieve geneesmiddelen, zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen, kan leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden. Vanwege deze risico's moet gelijktijdig gebruik van deze sedatieve geneesmiddelen worden voorbehouden aan patiënten voor wie alternatieve behandelingsopties niet mogelijk zijn. Als wordt besloten MS Direct gelijktijdig met sedatieve geneesmiddelen voor te schrijven, dient de laagste effectieve dosis te worden gebruikt en moet de behandelingsduur zo kort mogelijk zijn.
De patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van ademhalingsdepressie en sedatie. In dit verband wordt sterk aanbevolen patiënten en hun zorgverleners erop te wijzen dat ze op deze symptomen dienen te letten (zie rubriek 4.5).

Morfine heeft een potentie voor misbruik die vergelijkbaar is met die van andere sterke opiaatagonisten en dient met bijzondere voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik.

Afhankelijkheid en abstinentiesyndroom (onthoudingssyndroom)
Gebruik van opioïde analgetica kan in verband worden gebracht met de ontwikkeling van fysieke en/of psychische afhankelijkheid of tolerantie. Het risico neemt toe met de tijd dat het geneesmiddel wordt gebruikt en met hogere doses. Symptomen kunnen tot een minimum worden beperkt door aanpassingen van de dosis of de doseringsvorm en een geleidelijke verlaging van de dosis morfine. Zie punt 4.8 voor afzonderlijke symptomen.

Plasmaconcentraties van morfine kunnen worden verlaagd door rifampicine. Het analgetisch effect van morfine dient te worden gecontroleerd en de doses morfine dienen tijdens en na de behandeling met rifampicine te worden aangepast.

Slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen

Opioïden kunnen slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen veroorzaken, zoals centraleslaapapneusyndroom (CSAS) en slaapgerelateerde hypoxemie. Het verhoogde risico op CSAS van opioïden is dosisafhankelijk. Overweeg bij patiënten die tekenen van CSAS vertonen de totale opioïdedosering te verlagen.

Ernstige cutane bijwerkingen (severe cutaneous adverse reactions – SCAR’s)

In verband met de behandeling met morfine is melding gemaakt van acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), een aandoening die levensbedreigend of fataal kan zijn. De meeste van deze reacties traden binnen de eerste tien dagen van de behandeling op. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van AGEP en te worden geadviseerd om bij het optreden dergelijke symptomen medische zorg in te roepen.

Doen zich tekenen en symptomen voor die duiden op deze huidreacties, dan dient het gebruik van morfine te worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen.

Lever- en galaandoeningen

Morfine kan stoornissen en spasmen van de Oddi-sfincter veroorzaken, waardoor de intrabiliaire druk stijgt en het risico op galwegsymptomen en pancreatitis toeneemt.

Stoornis in het gebruik van opioïden (misbruik en afhankelijkheid)

Bij herhaalde toediening van opioïden zoals MS Direct kunnen tolerantie en lichamelijke en/of psychologische afhankelijkheid ontstaan.

Herhaald gebruik van MS Direct kan leiden tot een stoornis in het gebruik van opioïden (opioid use disorder – OUD). Een hogere dosering en een langere behandelingsduur met opioïden kunnen het risico op OUD verhogen. Misbruik of opzettelijk verkeerd gebruik van MS Direct kan leiden tot overdosering en/of overlijden. Patiënten met een persoonlijke of een familiale voorgeschiedenis (ouders of broers en zussen) van stoornissen in het gebruik van middelen (waaronder een stoornis in het gebruik van alcohol), huidige tabaksgebruikers of patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van andere psychische stoornissen (bijv. ernstige depressie, angst- en persoonlijkheidsstoornissen) lopen een verhoogd risico op OUD.

Voor aanvang van de behandeling met MS Direct alsook tijdens de behandeling zelf dienen met de patiënt behandeldoelen en een stopzettingsplan te worden overeengekomen (zie rubriek 4.2). Vóór en tijdens de behandeling dient de patiënt ook te worden geïnformeerd over de risico’s en tekenen van OUD. Patiënten dienen te worden geadviseerd contact op te nemen met hun arts als deze tekenen zich voordoen.

Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen van drugszoekend gedrag (bijv. voortijdige aanvraag van herhaalrecepten). Hiertoe behoort de beoordeling van gelijktijdig gebruikte opioïden en psychoactieve geneesmiddelen (zoals benzodiazepinen). Voor patiënten met tekenen en symptomen van OUD dient de consultatie van een verslavingsspecialist te worden overwogen.

MS Direct tabletten dienen met grote voorzichtigheid te worden gebruikt, met name bij patiënten met verslaving of misbruik van alcohol en/of drugs in de voorgeschiedenis.

Het parenteraal toedienen van orale toedieningen, zoals MS Direct tabletten, kan leiden tot ernstige, mogelijk fatale, bijwerkingen.

MS Direct tabletten vallen onder de toepassing van de wetgeving op de verdovende middelen.

Dit geneesmiddel bevat lactose anhydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Sedatieve geneesmiddelen, zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen:
Gelijktijdig gebruik van opioïden en sedatieve geneesmiddelen, zoals benzodiazepinen of verwante geneesmiddelen, verhoogt het risico op sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden als gevolg van een additief dempend effect op het centrale zenuwstelsel. De dosis en de duur van gelijktijdig gebruik dienen beperkt te zijn (zie rubriek 4.4).

Mono‑amino‑oxydaseremmers (MAO-remmers), anti‑histaminica, bèta‑blokkers en alcohol verhogen eveneens het deprimerend effect van morfine. MAO-remmers mogen, tot 2 weken na het staken van de behandeling, niet gelijktijdig worden gebruikt met morfine (zie ook 4.3 Contra-indicaties).
Gecombineerd met coumarine‑anticoagulantia kan morfine het effect daarvan verhogen.
De gelijktijdige toediening van cimetidine zou de metabolisatie van morfine kunnen inhiberen, wat tot een verhoogde plasmaspiegel leidt.

Gecontraindiceerde associaties
Agonisten-antagonisten van morfine (buprenorfine, nalbufine, pentazocine) : de analgetische werking vermindert door competitieve blokkering van de receptoren, met risico op ontwenningsverschijnselen.
Een vertraagde en verminderde blootstelling aan orale P2Y12-trombocytenaggregatieremmerstherapie is waargenomen bij patiënten met acuut coronair syndroom die behandeld werden met morfine. Deze interactie kan gerelateerd zijn aan verminderde gastro-intestinale motiliteit en gelden voor andere opioïden. De klinische relevantie is niet bekend, maar gegevens duiden op de mogelijkheid van verminderde werkzaamheid van P2Y12-remmers bij patiënten die gelijktijdig morfine en een P2Y12-remmer krijgen toegediend (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met acuut coronair syndroom, bij wie morfine niet achterwege kan worden gelaten en bij wie snelle P2Y12-remming cruciaal wordt geacht, kan gebruik van een parenterale P2Y12-remmer worden overwogen.
Het onderzoek naar glucose in de urine kan een foutief positief resultaat opleveren met de koperreductie methode (Benedict of Fehling).

Vruchtbaarheid
Uit dieronderzoek is gebleken dat morfine de vruchtbaarheid kan verminderen (zie rubriek 5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek).

Zwangerschap
Morfine gaat door de placenta en wordt teruggevonden in de moedermelk. Er mag dus tijdens de zwangerschap en de lactatie geen morfine worden toegediend.

Tijdens de bevalling kan morfine, die door de placentabarrière gaat, bij de pasgeborene een ademhalingsdepressie veroorzaken.

Langdurig gebruik van hydromorphone tijdens de zwangerschap kan resulteren in neonatale opioïde ontwenninggsverschijnselen.

Pasgeborenen van wie de moeder tijdens de zwangerschap opioïde analgetica gebruikte, dienen te worden gecontroleerd op verschijnselen van neonataal abstinentiesyndroom. De behandeling kan bestaan uit een opioïde middel en ondersteunende zorg.

Morfine kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Het besturen van een voertuig en het gebruik van machines moet tijdens een behandeling met MS Direct worden verboden, wegens het optreden van sedatie.

Symptomen : slaperigheid verergerend tot stupor, hevige miosis, ademhalingsdepressie, spierzwakte, bradycardie, rhabdomyolyse verergerend tot nierfalen en hypotensie, die kunnen leiden tot coma met collaps met mogelijk fatale afloop. De dood kan optreden als gevolg van ademhalingsfalen.
Aspiratiepneumonie.

Toxische leukoencefalopathie is waargenomen bij een overdosis morfine.

Behandeling : deze intoxicatie moet in het ziekenhuis worden behandeld.
In eerste instantie moet worden gezorgd voor een niet geobstrueerde luchtweg.
0,4 mg naloxone intraveneus toedienen. Indien nodig de injectie na 2‑3 minuten herhalen, of een infuus toedienen dat 2 mg naloxone in 500 ml zout‑ of glucose‑oplossing van 5 % (0,004 mg/ml) bevat. De infuussnelheid moet worden aangepast aan de reacties van de patiënt.
Rekening houden met het feit dat de behandeling met naloxone een ontwenningssyndroom kan veroorzaken.
Indien mogelijk de maag ledigen.
De ademhaling ondersteunen en het hydro‑elektrolytisch evenwicht handhaven.
Rekening houden met het feit dat MS Direct tabletten die in de darm achtergebleven zijn, gedurende verschillende uren morfine zullen blijven afgeven.

5  FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacotherapeutische categorie: natuurlijke opium alkaloïden
ATC code: N02A A01

Morfine is een alkaloïde dat in opium voorkomt. Zij oefent voornamelijk een invloed uit op het centraal zenuwstelsel en het spijsverteringsstelsel.

Zij werkt rechtstreeks in op het centraal zenuwstelsel en geeft daarbij aanleiding tot analgesie, slaperigheid en humeurveranderingen.

Zij remt de hoest door haar rechtstreekse inwerking op de medullaire centra. Ademhalingsdepressie vloeit voort uit een ontoereikend antwoord van het ademcentrum op CO2.

Stimulering van de chemoreceptorzone door morfine leidt tot braken. Verhoging van de druk in de galwegen is te wijten aan spasmus van de sphincter van Oddi. Constipatie is het resultaat van de inhiberende werking van morfine op de darmmotiliteit.

Morfine wordt onder de vorm van morfinesulfaat-tabletten goed geabsorbeerd.
Na absorptie door het spijsverteringskanaal, ondergaat de stof een eerste passage-effect in de lever.

De toediening van 20 mg morfinesulfaat in de vorm van MS Direct veroorzaakt een piek in de plasmaconcentratie van 23,5 ng/ml (C_max) 1,1 uur na de inname (T_max).
De gemiddelde biologische beschikbaarheid van morfine schommelt rond 30%.

Voornamelijk gemetaboliseerd door de lever, maar eveneens door de nieren en de intestinale mucosa, wordt zij uitgescheiden in de urine vooral in de vorm van morfine-3-glucuronide maar ook in de vorm van morfine-6-glucuronide.
De eliminatie‑halveringstijd bij de jonge volwassene bedraagt 2,5 tot 3 uur; bij de bejaarde kan hij langer zijn.
Gezien de wijze waarop morfine wordt uitgescheiden, moeten aan patiënten met een leverziekte of met nierinsufficiëntie lagere dosissen worden toegediend.

Bij mannetjesratten werden verminderde vruchtbaarheid en chromosomale schade in de gameten gemeld.

Lactose anhydraat, maïszetmeel (pregelatinised), povidon, talk, magnesiumstearaat.
omhulsel: Opadry 06B20843 (blauw) (hypromellose (E464) – titaandioxide (E171) - macrogol 400 – Brilliant blauw FCF aluminium lake (E133))

Niet bekend.

3 jaar

Niet bewaren boven 30°C.

Doos met 56 omhulde tabletten in PVdC/PVC/aluminium blisterverpakking.

Niet van toepassing.

Datum van eerste verlening van de vergunning:

16-04-1998