Tiotropiumbromide, een bronchusverwijder voor éénmaaldaagse onderhoudsbehandeling, mag niet worden gebruikt als aanvangsbehandeling van acute episoden van bronchospasmen, dus niet voor urgentietherapie.

Na toediening van tiotropiumbromide inhalatiepoeder kunnen onmiddellijke overgevoeligheidsreacties optreden.

Omwille van de anticholinerge werking dient tiotropiumbromide met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met gesloten-hoek-glaucoom, prostaathyperplasie of blaashalsobstructie (zie rubriek 4.8).

Per inhalatie toegediende geneesmiddelen kunnen bronchospasmen veroorzaken toe te schrijven aan de toedieningsweg.

Tiotropium dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een recent myocardinfarct (<6 maanden), onstabiele of levensbedreigende cardiale aritmie of cardiale aritmie waarvoor in het afgelopen jaar een interventie of verandering in medicamenteuze behandeling nodig is geweest of ziekenhuisopname voor hartfalen (NYHA-klasse III of IV) in het afgelopen jaar. Deze patiënten werden uitgesloten van de klinische studies en deze aandoeningen kunnen mogelijk beïnvloed worden door het anticholinerge werkingsmechanisme.

Aangezien bij een afgenomen nierfunctie de plasmaconcentraties stijgen, mag tiotropiumbromide bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinine clearance van  50 ml/min) alleen maar worden gebruikt indien de verwachte voordelen opwegen tegen de potentiële risico’s. Er is geen lange-termijn ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2.).

Patiënten dienen te worden gewaarschuwd dat contact van het inhalatiepoeder met het oog moet vermeden worden. Ze dienen te worden geïnformeerd dat oogcontact gesloten-hoek-glaucoom, pijn of een onaangenaam gevoel in de ogen, tijdelijk wazig zien, visuele halo’s of gekleurde beelden gecombineerd met rode ogen door congestie van de conjunctivae en een oedeem van de cornea, kan uitlokken of verergeren.  Wanneer één of meerdere van deze symptomen zich voordoen, dient de patiënt het gebruik van tiotropiumbromide te staken en onmiddellijk een arts te raadplegen.

De droge mond, die wordt waargenomen bij de behandeling met anticholinergica, kan op lange termijn samengaan met tandcariës.

Tiotropiumbromide dient niet vaker dan éénmaal per dag te worden gebruikt (zie rubriek 4.9).

Spiriva capsules bevatten 5,5 mg lactose monohydraat. Deze hoeveelheid veroorzaakt gewoonlijk geen problemen bij patienten met een lactose-intolerantie. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. De hulpstof lactosemonohydraat kan kleine hoeveelheden melkeiwitten bevatten die een allergische reactie zouden kunnen veroorzaken.

Hoewel er geen formele interactiestudies zijn uitgevoerd, werd tiotropiumbromide inhalatiepoeder in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt. Er zijn hieruit geen klinische aanwijzingen voor geneesmiddelen-interactie gekomen. Dit geldt voor sympathicomimetische bronchusverwijders, methylxanthines en orale en geïnhaleerde corticosteroïden, courant gebruikt bij de behandeling van COPD.

Er werd geen verandering in de blootstelling aan tiotropium gevonden bij gebruik van een LABA of ICS.

Gelijktijdige toediening van tiotropiumbromide en andere anticholinergica is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.

Zwangerschap
Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van tiotropium bij zwangere vrouwen. Er zijn geen directe of indirecte schadelijke reproductietoxische effecten gevonden in dierstudies bij klinisch relevante doseringen (zie 5.3). Als voorzorgsmaatregel kan het gebruik van Spiriva tijdens de zwangerschap beter vermeden worden.

Borstvoeding
Het is niet bekend of tiotropiumbromide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gebaseerd op studies op knaagdieren kan gesteld worden dat een kleine hoeveelheid tiotropiumbromide overgaat in de moedermelk. Desondanks wordt het gebruik van Spiriva niet aanbevolen aan vrouwen die borstvoeding geven. Tiotropiumbromide is een langwerkende stof. De beslissing om de borstvoeding verder te zetten of te stoppen dient gemaakt te worden met inachtneming van het verwachte voordeel van het geven van borstvoeding voor het kind en het verwachte voordeel van de Spiriva therapie bij de vrouw.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over vruchtbaarheid en tiotropium. Een niet-klinisch onderzoek met tiotropium heeft geen aanwijzing gegeven dat er schadelijke effecten op de vruchtbaarheid kunnen optreden (zie rubriek 5.3).

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de geschiktheid om voertuigen te besturen en op het vermogen om machines te bedienen. Het optreden van duizeligheid, wazig zien of hoofdpijn kan effect hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Hoge dosissen tiotropiumbromide kunnen leiden tot anticholinerge verschijnselen en symptomen.

Bij gezonde vrijwilligers traden echter geen systemische anticholinerge bijwerkingen op na een enkelvoudige geïnhaleerde dosis tot 340 microgram tiotropiumbromide. Verder zijn er geen relevante bijwerkingen, behalve droge mond, waargenomen na 7 dagen behandeling van gezonde vrijwilligers met dosissen tot 170 microgram tiotropiumbromide. In een multiple dose studie bij COPD patiënten, behandeld met een maximale dagelijkse dosering van 43 microgram tiotropiumbromide gedurende vier weken, werden geen significante ongewenste effecten waargenomen.

Acute intoxicatie door onbewuste orale inname van tiotropiumbromide capsules is onwaarschijnlijk aangezien tiotropium een lage orale biologische beschikbaarheid heeft.

Farmacotherapeutische categorie: andere geneesmiddelen voor obstructieve luchtwegaandoeningen, inhalatie medicatie, anticholinergica
ATC-code: R03B B04.

Werkingsmechanisme
Tiotropiumbromide is een specifieke antagonist van de muscarinereceptoren met langdurige werking, in de klinische geneeskunde vaak anticholinergicum genoemd. Door binding aan de muscarinereceptoren in het bronchiaal glad spierweefsel, remt tiotropiumbromide de cholinerge (bronchoconstrictieve) werking van acetylcholine, dat vrijkomt uit de para-sympathische zenuwuiteinden. Het heeft een gelijksoortige affiniteit voor de subtypes muscarinereceptoren M₁ tot M₅. In de luchtwegen vertoont tiotropiumbromide een competitief en reversibel antagonisme voor de M₃ receptoren, hetgeen leidt  tot relaxatie.  De  effecten zijn dosisafhankelijk en duren langer dan 24 uur. De lange werkingsduur is waarschijnlijk toe te schrijven aan de zeer langzame dissociatie van de M₃ receptoren. De dissociatie-halfwaardetijd is significant langer dan die van ipratropium.
Als N-quaternair anticholinergicum is tiotropiumbromide bronchusselectief bij toediening per inhalatie, met een acceptabele therapeutische marge alvorens systemische anticholinerge effecten kunnen optreden. 

Farmacodynamische effecten
De bronchodilatatie is hoofdzakelijk een lokaal effect (op de luchtwegen), en geen systemisch effect.
De dissociatie van M₂ receptoren gebeurt sneller dan die van de M₃ receptoren, wat in functionele in-vitro studies tot uitdrukking kwam als een sterkere (kinetisch gecontroleerde) selectiviteit voor het subtype receptor M₃ dan voor M_2.  Het hoge bindingsvermogen en de trage receptordissociatie komen klinisch tot uiting in een significante en langdurige bronchodilatatie bij patiënten met COPD.

Electrofysiologie van het hart
Electrofysiologie: in een specifieke QT studie met 53 gezonde vrijwilligers werd bij toediening van Spiriva 18 microgram en 54 microgram (dit is driemaal de therapeutische dosis) gedurende 12 dagen het QT-interval van het ECG niet significant verlengd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het klinisch ontwikkelingsprogramma bestond uit vier 1 jaar durende en twee 6 maanden durende gerandomiseerde, dubbel-blinde studies uitgevoerd bij 2.663 patiënten, waarvan er 1.308 tiotropiumbromide kregen. Het 1-jarige programma bestond uit twee placebo-gecontroleerde studies en twee studies met een actieve controle (ipratropium). De twee 6 maanden durende studies waren zowel salmeterol- als placebo-gecontroleerd. Deze studies omvatten metingen van de longfunctie en klinische parameters zoals dyspneu, exacerbaties en gezondheids-gerelateerde kwaliteit van het leven.

Longfunctie
Tiotropiumbromide gaf bij één toediening per dag een significante verbetering van de longfunctie geforceerd expiratoir secondevolume (FEV₁) en geforceerde expiratoire vitale capaciteit (FVC) binnen 30 minuten na de eerste dosis en deze werd gedurende 24 uur gehandhaafd.  De farmacodynamische steady state werd binnen een week bereikt met maximale bronchodilatatie op de derde dag. Tiotropiumbromide gaf een significante verbetering van de ochtend- en de avond PEFR (peak expiratory flow rate= expiratoire piekstroom), die dagelijks bij de patiënt werd gemeten. De bronchodilatoire effecten van tiotropiumbromide werden gehandhaafd gedurende het volledige jaar van toediening, zonder aanwijzingen van tolerantie.

Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische studie bij 105 COPD-patiënten toonde aan dat de bronchodilatatie gehandhaafd werd gedurende het volledige interval van 24 uur tussen 2 toedieningen in vergelijking met het placebo, ongeacht of het geneesmiddel ’s ochtends of ’s avonds werd toegediend.

Klinische studies (tot 12 maanden)
Dyspneu, inspanningsvermogen
Tiotropiumbromide gaf een significante verbetering van de dyspneu (berekend met de Mahler Transitional Dyspnea Index). Deze verbetering werd gehandhaafd gedurende de gehele behandelingsperiode.

De invloed van de verbetering van dyspneu op het inspanningsvermogen is onderzocht bij 433 patiënten met matige tot ernstige COPD in twee gerandomiseerde, dubbel-blind, placebo-gecontroleerde onderzoeken. Deze onderzoeken lieten na 6 weken behandeling met Spiriva een significante verbetering, van 19,7% (onderzoek A) en 28,3% (Onderzoek B) zien van het symptoom gelimiteerd uithoudingsvermogen, tijdens fietsergonometrie op 75% van het maximale inspanningsvermogen zien van het symptoom gelimiteerd uithoudingsvermogen, tijdens fietsergonometrie op 75% van het maximale inspanningsvermogen in vergelijking met placebo.

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Spiriva verbeterde significant de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, vastgesteld via de ‘St. George’s Respiratory Questionnaire’ (SGRQ) totale score in een gerandomiseerd, dubbel blind placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek van 9 maanden met 492 patiënten. Het deel van de patiënten dat met Spiriva werd behandeld en een klinisch relevante verbetering bereikte van de SGRQ totale score (dit is > 4 eenheden) was 10,9% hoger vergeleken met placebo (59,1% in de Spiriva groep ten opzichte van 48,2% in de placebo groep (p=0,029). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 4,19 eenheden (p=0,001, betrouwbaarheidsinterval 1,69 – 6,68). De verbetering van de subdomeinen van de SGRQ-score was 8,19 eenheden voor "symptomen", 3,91 eenheden voor "activiteit" en 3,61 eenheden voor "invloed op dagelijks leven". De verbetering van elk van deze afzonderlijke subdomeinen was statistisch significant.

COPD-exacerbaties
In een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij 1829 patiënten met matige tot zeer ernstige COPD verminderde tiotropiumbromide statistisch significant het percentage patiënten dat exacerbaties van COPD ondervond (32,2% tot 27,8%) en verminderde het aantal exacerbaties statistisch significant met 19% (1,05 tot 0,85 gevallen per patiëntjaar). Bovendien werd 7,0% van de patiënten in de tiotropiumbromide groep tegenover 9,5% van de patiënten in de placebogroep opgenomen in het ziekenhuis als gevolg van een COPD-exacerbatie (p=0,056). Het aantal opnames in het ziekenhuis veroorzaakt door COPD werd verminderd met 30% (0,25 tot 0,18 gevallen per patiëntjaar).

In een eenjarige gerandomiseerde, dubbel-blind, dubbel-dummy studie met parallelle groepen werd een behandeling met eenmaal daags 18 microgram Spiriva vergeleken  met een behandeling van tweemaal daags 50 microgram salmeterol HFA pMDI (dosisaërosol). Gemeten werd het effect op het optreden van matige tot ernstige exacerbaties bij 7.376 patiënten met COPD en een geschiedenis van exacerbaties in het jaar voorafgaand aan de studie.

Tabel 1: overzicht van exacerbatie eindpunten

†  Tijd (dagen) verwijst naar het eerste kwartiel van patiënten. Analyse van de tijd tot de gebeurtenis is gedaan door middel van het ‘Cox’s proportional hazards regression model’ met (gepoolde) behandelcentrum en behandeling als covariabelen; ratio verwijst naar hazard ratio.
§  Analyse van de tijd tot de gebeurtenis is gedaan door middel van het ‘Cox’s proportional hazards regression model’ met (gepoolde) behandelcentrum en behandeling als covariabelen; ratio verwijst naar hazard ratio. Tijd (dagen) voor het eerste kwartiel van patiënten kan niet berekend worden, omdat het aantal patiënten met ernstige exacerbaties te laag is.
*  De patiëntenaantallen met deze gebeurtenis zijn geanalyseerd met de Cochran-Mantel-Haenszel test  gestratificeerd door gepoolde behandelcentra; ratio verwijst naar de risico-ratio.

Vergeleken met salmeterol verlengde Spiriva de tijd tot de eerste exacerbatie (187 dagen vs 145 dagen), met een  risicoreductie van 17% (hazard ratio, 0,83; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,77 tot 0,90; P<0.001). Spiriva verlengde ook de tijd tot de eerste ernstige exacerbatie (ziekenhuisopname) (hazard ratio, 0,72; 95% BI, 0,61 tot 0,85; P<0,001.

Langetermijnstudies (langer dan 1 jaar, tot 4 jaar)
In een 4 jaar durend gerandomiseerd, dubbel blind placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek met 5993 gerandomiseerde patiënten (3006 patiënten kregen placebo en 2987 Spiriva) bleef de verbetering in FEV₁  door Spiriva constant gedurende 4 jaar, vergeleken met placebo. Een groter deel van de patiënten voltooide ≥ 45 maanden behandeling in de Spiriva groep, vergeleken met de placebo-groep (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). De jaarlijkse afnamesnelheid van FEV₁ was gelijk voor Spiriva en placebo. Er was een afname van 16% op het risico op overlijden tijdens de behandeling. De incidentie van overlijden was 4,79 per 100 patiëntenjaren in de placebogroep vs. 4,10 per 100 patiëntenjaren in de tiotropiumgroep (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% BI = 0,73, 0,97).
Behandeling met Spiriva verlaagde het risico op respiratoir falen (gerapporteerd via bijwerkingenrapportage) met 19% (2,09 vs. 1,68 gevallen per 100 patiëntenjaren, relatief risico (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% BI = 0,65, 0,999).

Studie met tiotropium als actieve controle
Er is een grootschalige, gerandomiseerde, dubbelblinde, langetermijnstudie met actieve controle en een observatieperiode tot 3 jaar uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van Spiriva Respimat en Spiriva HandiHaler te vergelijken (5694 patiënten kregen Spiriva via HandiHaler, 5711 patiënten kregen Spiriva Respimat). De primaire eindpunten waren tijd tot de eerste COPD-exacerbatie, tijd tot overlijden door alle oorzaken en in een substudie (van 906 patiënten) de dal-FEV₁ (pre-dosis).

De tijd tot de eerste COPD-exacerbatie was voor Spiriva via HandiHaler tijdens het onderzoek numeriek vergelijkbaar met die van Spiriva Respimat  (hazard ratio [Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat] 1,02 met een 95% BI van 0,97 tot 1,08). De mediane tijd tot de eerste COPD-exacerbatie was 719 dagen voor Spiriva via HandiHaler en 756 dagen voor Spiriva Respimat.

Het bronchusverwijdende effect van Spiriva via HandiHaler werd gehandhaafd gedurende 120 weken en was vergelijkbaar met dat van Spiriva Respimat. Het gemiddelde verschil in dal-FEV₁ voor Spiriva via HandiHaler versus Spiriva Respimat was 0,010 liter (95% BI -0,018 tot 0,038 liter).

In de post-marketing TIOSPIR-studie, waarin Spiriva Respimat en Spiriva via HandiHaler werden vergeleken, was de mortaliteit door alle oorzaken inclusief vitale status tijdens de studie met Spiriva via HandiHaler en Spiriva Respimat vergelijkbaar, de hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) = 1,04, 95% BI 0,91 -1,19).

Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Spirivain alle subgroepen van pediatrische patiënten met COPD en cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

a) Algemeen

Tiotropiumbromide is een niet-chirale quaternaire ammoniumverbinding en is weinig oplosbaar in water. Tiotropiumbromide wordt toegediend bij wijze van inhalatie van droog poeder.  Bij toediening per inhalatie wordt het merendeel van de dosis in het maagdarmkanaal opgeslaan, en een kleiner deel in het target-orgaan, de longen. Veel van de farmacokinetische gegevens die hieronder vermeld staan, zijn verkregen met hogere doseringen dan therapeutisch aanbevolen.

b) Algemene eigenschappen van het werkzame bestanddeel na toediening van het geneesmiddel

Absorptie: na inhalatie van het poeder door jonge gezonde vrijwilligers bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid 19,5%, wat doet vermoeden dat de fractie die de longen bereikt een hoge biologische beschikbaarheid heeft. Orale oplossingen van tiotropium hebben een absolute biologische beschikbaarheid van 2-3%. De maximale tiotropiumbromide plasmaconcentraties werden 5-7 minuten na inhalatie waargenomen. Het is niet te verwachten dat inname van voedsel de absorptie van deze quaternaire ammoniumverbinding beïnvloedt.

In de steady state waren de maximale plasmaspiegels van tiotropiumbromide bij COPD-patiënten 12,9 pg/ml en de plasmaspiegels daalden daarna snel volgens een multi-compartimentenmodel.  Daarna daalden ze snel volgens een multi-compartimenteel model. De minimale plasmaconcentraties in de steady state bedroegen 1,71 pg/ml. De systemische blootstelling aan tiotropium na inhalatie van tiotropium via de HandiHaler-inhalator was vergelijkbaar met tiotropium geïnhaleerd via de Respimat inhalator.

Distributie: en de plasmaspiegels daalden daarna snel volgens een multi-compartimentenmodel. Lokale concentraties in de longen zijn onbekend, maar de wijze van toediening duidt op veel hogere concentraties in de longen. Studies bij ratten tonen aan dat tiotropiumbromide de bloed-hersenbarrière niet significant passeert.

Biotransformatie: het metabolisme van tiotropiumbromide is gering. Dit werd aangetoond door de renale excretie van 74% onveranderd geneesmiddel na toediening van een intraveneuze dosis bij jonge vrijwilligers. De tiotropiumbromide-ester wordt non-enzymatisch gesplitst in een alcohol (N-methylscopine) en een zuur (dithienylglycolzuur) die inactief zijn op muscarine receptoren. In vitro experimenten met humane levermicrosomen en humane hepatocyten tonen aan dat een klein deel van het geneesmiddel (<20% van de intraveneus toegediende dosis) wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) afhankelijke oxydatie en daarop volgende glutathion conjugatie tot een reeks fase-II metabolieten.
In vitro studies op humane levermicrosomen maken duidelijk dat de enzymatische route kan worden geremd door remmers van CYP 2D6 (en 3A4), kinidine, ketoconazol en gestodeen. De iso-enzymes CYP 2D6 en 3A4 zijn dus betrokken bij de metabole route die verantwoordelijk is voor de eliminatie van een klein gedeelte van de dosis.  In humane levermicrosomen heeft tiotropiumbromide, zelfs in supra-therapeutische concentraties, geen remmend effect op de iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A.

Eliminatie: de effectieve halfwaardetijd van tiotropium ligt tussen de 27 en 45 uur bij COPD patiënten. De totale klaring was 880 ml/min na een intraveneuze dosis aan jonge vrijwilligers. Intraveneus toegediend tiotropium wordt grotendeels onveranderd uitgescheiden met de urine (74%). Na droge poeder inhalatie door COPD-patiënten tot steady state is de urinaire excretie 7% (1,3 µg) van het onveranderd geneesmiddel na 24 uur, de rest van het grotendeels niet in de darm geabsorbeerde geneesmiddel wordt met de faeces uitgescheiden. De renale clearance van tiotropium is groter dan de creatinineclearance, wat wijst op urinaire secretie. Na chronische eenmaaldaagse inhalatie door COPD-patiënten werd de farmacologische steady state bereikt op dag 7, daarna trad geen accumulatie meer op.

Lineariteit/non-lineariteit: tiotropium vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen de therapeutische breedte onafhankelijk van de formulering.

c) Speciale patiëntengroepen

Oudere patiënten: zoals te verwachten voor alle hoofdzakelijk renaal uitgescheide geneesmiddelen, vermindert de renale clearance van tiotropium met de leeftijd (365 ml/min bij COPD-patiënten < 65 jaar tot 271 ml/min bij COPD-patiënten ≥65 jaar). Dit resulteerde niet in een corresponderende stijging van de AUC_0-6,ss of C_max,ss waarden
Patiënten met nierinsufficiëntie: na eenmaal daagse inhalatie van tiotropium tot steady state door COPD-patiënten resulteerde milde nierinsufficiëntie (CL_CR 50-80 ml/min) in een enigszins verhoogde AUC_0-6,ss (tussen 1,8% en 30% hoger) en vergelijkbare C_max,ss-waarden in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie (CL_CR >80 ml/min).

Bij COPD-patiënten met matige tot ernstige renale insufficiëntie (CL_CR <50 ml/min) had de intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis tiotropium een verdubbeling van de totale blootstelling tot gevolg (82% hogere AUC_0-4h en 52% hogere C_max) in vergelijking met COPD-patiënten met een normale nierfunctie, hetgeen werd bevestigd door plasmaconcentraties na droge poeder inhalatie.
Patiënten met leverinsufficiëntie: van leverinsufficiëntie is geen relevante invloed te verwachten op de farmacokinetiek van tiotropium. Tiotropium wordt hoofdzakelijk renaal uitgescheiden (74% bij jonge gezonde vrijwilligers) en gemetaboliseerd door eenvoudige non-enzymatische splitsing van de “liaison” esters tot farmacologisch inactieve producten.

Japanse patiënten met COPD: bij een indirecte vergelijking van verschillende studies was de gemiddelde piekplasmaconcentratie van tiotropium 10 minuten na inhalatie van tiotropium bij steady state 20% tot 70% hoger bij COPD patiënten van Japanse afkomst in vergelijking met COPD patiënten van Kaukasische afkomst, maar er waren geen aanwijzingen voor een hogere mortaliteit of cardiaal risico bij patiënten van Japanse afkomst in vergelijking met patiënten van Kaukasische afkomst. Er zijn onvoldoende farmacokinetische data beschikbaar over andere etniciteiten of rassen.

Pediatrische patiënten: Zie rubriek 4.2.

d) Relatie farmacokinetiek / farmacodynamie

Er is geen enkel direct verband tussen de farmacokinetiek en de farmacodynamie.

Veel effecten die in de klassieke studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde toediening en reproductietoxiciteit zijn waargenomen, kunnen worden verklaard door de anticholinerge eigenschappen van tiotropiumbromide. Bij dieren werden verminderde voedselconsumptie, verminderde gewichtstoename, droge mond en neus, verminderde traanvocht- en speekselproductie, mydriasis en versneld hartritme waargenomen. Andere relevante effecten die werden gezien in studies naar de toxiciteit bij herhaalde toediening waren: lichte irritatie van de luchtwegen bij ratten en muizen, gekenmerkt door rinitis en veranderingen van het epitheel van de neusholte en de larynx, en prostatitis gepaard gaande met eiwitachtige neerslag en lithiasis in de blaas van ratten.
Schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, embryofoetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling konden alleen met voor de moeder toxische dosissen worden aangetoond. Tiotropiumbromide was niet teratogeen bij ratten en konijnen. In een algemene reproductie- en vruchtbaarheidsstudie bij ratten was er bij iedere dosering geen aanwijzing dat er enig ongewenst effect optrad op de vruchtbaarheid of het paringsgedrag bij de behandelde ouders of hun nakomelingen. Respiratoire (irritatie) en urogenitale (prostatitis) veranderingen en schadelijke effecten op de reproductie werden waargenomen bij lokale of systemische blootstelling van meer dan 5 maal de therapeutische blootstelling. Studies naar de genotoxiciteit en carcinogenese duiden niet op een speciaal risico voor mensen.

Lactosemonohydraat (kan kleine hoeveelheden melkeiwitten bevatten).

Niet van toepassing.

2 jaar.
Na het beginnen van de blisterverpakking: gebruik binnen de volgende 9 dagen.
Na 12 maanden gebruik dient de HandiHaler vervangen te worden.

Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.

Aluminium/PVC/aluminium peel-off blisterverpakking met 10 capsules.
De HandiHaler is een inhalatieapparaat voor enkelvoudige dosering, gemaakt van acrylonitril-butadieen-styreen (ABS) plastic materialen en roestvrij staal. De capsule opening is gemaakt van methyl-methacrylaat-acrylonitril-butadieen-styreen (MABS) of polycarbonaat (PC) plastic materiaal.

Verpakkingsgroottes en meegeleverde hulpmiddelen:

•    Kartonnen doos met 30 capsules (3 blisterverpakkingen)
•    Kartonnen doos met 60 capsules (6 blisterverpakkingen)
•    Kartonnen doos met 90 capsules (9 blisterverpakkingen)
•    Kartonnen doos met HandiHaler en 10 capsules (1 blisterverpakking)
•    Kartonnen doos met HandiHaler en 30 capsules (3 blisterverpakkingen)
•    Kliniekverpakking: verpakking met 5 kartonnen dozen van 30 capsules plus HandiHaler
•    Kliniekverpakking: verpakking met 5 kartonnen dozen van 60 capsules.

Verder is een verpakking beschikbaar met een HandiHaler in een kartonnen doos.

Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel worden gebracht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

A. Datum van eerste verlening van de vergunning: 06/05/2002
B. Datum van laatste hernieuwing : 09/12/2016