Zolmitriptan mag slechts gebruikt worden indien een duidelijke diagnose van migraine is gesteld. Zoals met andere acute migrainebehandelingen moeten voorzorgen genomen worden om andere potentieel ernstige neurologische aandoeningen uit te sluiten, vooraleer men hoofdpijn behandelt bij patiënten die niet eerder als migrainepatiënten werden gediagnosticeerd en bij migrainepatiënten met atypische symptomen. Zolmitriptan is niet aangewezen voor gebruik bij hemiplegische, basiliaire of oftalmoplegische migraine.
Bij patiënten behandeld met 5HT_IB/1D agonisten werden beroertes en andere cerebrovasculaire voorvallen gerapporteerd. Er dient op gewezen te worden dat migrainepatiënten het risico kunnen lopen op bepaalde cerebrovasculaire voorvallen.

Zolmitriptan mag niet toegediend worden bij patiënten met symptomatisch Wolff-Parkinson-White-syndroom of aritmieën geassocieerd aan andere supplementaire cardiale conductiewegen.

In zeer zeldzame gevallen werden, zoals met andere 5HT_IB/1D agonisten, coronaire vasospasmen, angina pectoris en myocardinfarct gerapporteerd. Zolmitriptan mag zonder voorafgaande cardiovasculaire evaluatie niet gegeven worden aan patiënten met risicofactoren voor ischemisch hartlijden (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie, diabetes mellitus, erfelijkheid) (zie rubriek 4.3).
Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan postmenopausale vrouwen en mannen ouder dan 40 jaar, die deze risicofactoren vertonen. Het is echter mogelijk dat deze evaluaties niet alle patiënten met een hartziekte identificeren en in zeer zeldzame gevallen kwamen ernstige voorvallen ter hoogte van het hart voor bij patiënten zonder onderliggende cardiovasculaire aandoening.

Zoals met andere 5HT_1B/1D receptor agonisten werden zwaartegevoel, precordiale benauwdheid of druk (zie rubriek 4.8.) gemeld na toediening van zolmitriptan. Indien pijn in de borst of symptomen consistent met ischemisch hartlijden optreden, mag geen nieuwe dosis zolmitriptan ingenomen worden tot een gepaste medische evaluatie uitgevoerd werd.

Zoals met andere 5HT_1B/1D agonisten werden voorbijgaande systemische bloeddrukstijgingen gerapporteerd bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van hypertensie; zeer zelden werden deze bloeddrukstijgingen geassocieerd met klinisch significante voorvallen. De aangeraden dosis zolmitriptan mag niet overschreden worden.

Het serotoninesyndroom werd gerapporteerd bij gecombineerd gebruik van triptanen en serotonerge geneesmiddelen, zoals selectieve serotonine re-uptake inhibitoren (SSRI's) en serotonine-norepinefrine re-uptake inhibitoren (SNRI's). Het serotoninesyndroom is een potentieel levensbedreigende aandoening en een diagnose is waarschijnlijk wanneer (in aanwezigheid van een serotonerg agens) een van de volgende situaties wordt waargenomen:

• Spontane clonus
• Induceerbare of oculaire clonus met agitatie of diaforese,
• Tremor en hyperreflexie
• Hypertonie en lichaamstemperatuur> 38 ° C en induceerbare
of oculaire clonus.

Een zorgvuldige observatie van de patiënt wordt geadviseerd indien een gelijktijdige behandeling met ZOMIG en een SSRI of SNRI noodzakelijk is, vooral tijdens het starten van de behandeling en het verhogen van de dosering (zie rubriek 4.5). Het stopzetten van de serotonerge geneesmiddelen zorgt meestal voor een snelle verbetering. De behandeling hangt af van het type en de ernst van de symptomen.

Verlengd gebruik van elk soort pijnstiller voor hoofdpijn kan deze verergeren. Indien deze situatie ervaren of vermoed wordt, dient medisch advies gevraagd te worden en dient de behandeling te worden stopgezet. De diagnose van overgebruik van geneesmiddelen voor hoofdpijn dient vermoed te worden bij patiënten die regelmatig of dagelijks hoofdpijn hebben ondanks (of omwille van) het regelmatig gebruik van geneesmiddelen tegen hoofdpijn.

Zomig Instant 2,5 mg bevat 5 mg aspartaam in elke orodispergeerbare tablet van 2,5 mg.
Zomig Instant 5 mg bevat 10 mg aspartaam in elke orodispergeerbare tablet van 5 mg.
Aspartaam is een bron van fenylalanine. Patiënten met fenylketonurie moeten worden geïnformeerd dat Zomig Instant fenylalanine (een component van aspartaam) bevat. Elke 2,5 mg tablet bevat 2,81 mg fenylalanine en elke 5 mg tablet bevat 5,62 mg fenylalanine.
Er zijn geen niet-klinische of klinische gegevens beschikbaar om het gebruik van aspartaam bij zuigelingen jonger dan 12 weken te beoordelen.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Zomig Instant 2,5 mg bevat 0,0000032 mg benzylalcohol in elke orodispergeerbare tablet.
Zomig Instant 5 mg bevat 0,0000064 mg benzylalcohol in elke orodispergeerbare tablet.
Grote hoeveelheden moeten met voorzichtigheid en alleen indien nodig worden gebruikt, vooral bij personen met een verminderde lever- of nierfunctie, vanwege het risico op accumulatie en toxiciteit (metabole acidose).

Er werden interactiestudies uitgevoerd met caffeïne, ergotamine, dihydroergotamine, paracetamol, metoclopramide, pizotifeen, fluoxetine, rifampicine en propranolol en geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van zolmitriptan of zijn actieve metaboliet werden waargenomen.

Gegevens van gezonde personen laten vermoeden dat er geen farmacokinetisch of klinisch significante interacties tussen zolmitriptan en ergotamine optreden. Een verhoogd risico op coronaire vasospasmen is echter theoretisch mogelijk en daarom is gelijktijdige toediening tegenaangewezen. Er wordt aangeraden minstens 24 uur te wachten na het gebruik van ergotaminepreparaten alvorens zolmitriptan toe te dienen.
Anderzijds wordt er aangeraden minstens 6 uur te wachten na gebruik van zolmitriptan vooraleer een ergotaminepreparaat toe te dienen (zie rubriek 4.3).

Na toediening van moclobemide, een specifieke MAO-A-remmer, was er een lichte stijging (26 %) in de AUC (‘Area Under the Curve’) van zolmitriptan en een 3-voudige stijging in de AUC van de actieve metaboliet. Daarom wordt een maximale dosis van 5 mg zolmitriptan per 24 uur aanbevolen bij patiënten die een MAO-A remmer nemen. Deze geneesmiddelen mogen niet tegelijkertijd genomen worden indien de dosis van moclobemide hoger is dan tweemaal 150 mg per dag.

Na de toediening van cimetidine, een algemene P450 inhibitor, was de halfwaardetijd van zolmitriptan verhoogd met 44% en de AUC met 48%. Bovendien waren de halfwaardetijd en AUC van de actieve, N-gedesmethyleerde metaboliet ( N-desmethylzolmitriptan) verdubbeld.
Een maximale dosis van 5 mg zolmitriptan binnen 24 uur wordt aanbevolen bij patiënten die cimetidine nemen.
Steunend op het globale interactieprofiel, kan een interactie met specifieke CYP1A2 inhibitoren niet uitgesloten worden. Daarom wordt voor geneesmiddelen van dit type, zoals fluvoxamine en quinolones (zoals ciprofloxacine), dezelfde dosisreductie aanbevolen.

Selegiline (een MAO-B inhibitor) en fluoxetine (een SSRI) resulteerden niet in enige farmacokinetische interactie met zolmitriptan. Er zijn echter gevallen beschreven van patiënten met symptomen die overeenkomen met serotonine syndroom (inclusief verandering in de geestestoestand, autonome instabiliteit en neuromusculaire afwijkingen) volgend op het gebruik van selectieve serotonine re-uptake inhibitoren (SSRIs) of serotonine noradrenaline re-uptake inhibitoren (SNRIs) en triptanen (zie rubriek 4.4).

Bijwerkingen kunnen vaker voorkomen bij gelijktijdig gebruik van triptanen en kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten.

Zoals andere 5HT_1B/1D receptor agonisten kan zolmitriptan de absorptie van andere geneesmiddelen vertragen.

Gelijktijdige toediening van andere 5HT_1B/1D agonisten binnen 24 uur na een zolmitriptanbehandeling dient te worden vermeden. Overeenstemmend dient de toediening van zolmitriptan binnen de 24 uur na het gebruik van andere 5HT_1B/1D agonisten te worden vermeden.

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Zwangerschap
De veiligheid van dit geneesmiddel bij zwangerschap is niet vastgesteld. Beoordeling van experimentele dierstudies wijst niet op directe teratogene effecten. Sommige bevindingen in embryotoxiciteitsstudies suggereren nochtans een vermindering van de levensvatbaarheid van embryo’s.
Toediening van zolmitriptan zou alleen in beschouwing mogen genomen worden indien het verwachte voordeel voor de moeder groter is dan de eventuele risico’s voor de foetus.

Borstvoeding
Studies hebben aangetoond dat zolmitriptan in de moedermelk van zogende dieren wordt uitgescheiden.
Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van zolmitriptan in humane moedermelk.
Voorzichtigheid is daarom geboden indien zolmitriptan wordt toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.
Blootstelling van zuigelingen moet geminimaliseerd worden door borstvoeding binnen de 24 uur na behandeling te vermijden.

ZOMIG Instant heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. In een kleine groep gezonde personen werd geen significante verstoring gedetecteerd van de resultaten tijdens psychomotorische testen bij doses tot 20 mg zolmitriptan. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die een activiteit verrichten die concentratie vereist (zoals het besturen van voertuigen of gebruiken van machines) aangezien slaperigheid en andere symptomen kunnen optreden tijdens een migraineaanval.

Vrijwilligers die een enkele orale dosis van 50 mg kregen toegediend, ondervonden in het algemeen sedatie.

De eliminatiehalfwaardetijd van zolmitriptan tabletten is 2,5 tot 3 uur (zie rubriek 5.2.) en daarom dient de opvolging van patiënten na een overdosis zolmitriptan gedurende minstens 15 uur te worden voortgezet of zolang als de tekenen of symptomen aanhouden.

Er is geen specifiek antidotum voor zolmitriptan. In geval van zware intoxicatie worden procedures m.b.t. intensieve zorgen aangeraden, inclusief het instellen van beademing en het vrijhouden van de luchtwegen, om voldoende zuurstoftoediening en ventilatie te waarborgen, en het bewaken en ondersteunen van het cardiovasculaire systeem.

Het is niet bekend welk effect hemodialyse of peritoneale dialyse heeft op de serumconcentraties van zolmitriptan.

Farmacotherapeutische categorie: selectieve serotonine (5HT₁) agonisten.
ATC-code: N02CC03

Werkingsmechanisme

Er werd aangetoond dat zolmitriptan een selectieve agonist is voor de 5HT_1B/1D receptoren die vasculaire contractie mediëren. Zolmitriptan heeft een hoge affiniteit voor humane recombinant 5HT_1B en 5HT_1D receptoren, en een geringe affiniteit voor 5HT_1A receptoren. Zolmitriptan heeft geen significante affiniteit voor of farmacologische activiteit t.h.v. andere 5HT receptorsubtypes (5HT₂, 5HT₃, 5HT₄) of adrenerge, histaminerge, muscarine of dopaminerge receptoren.

Farmacodynamische effecten

In diermodellen veroorzaakt de toediening van zolmitriptan vasoconstrictie in de arteriële carotiscirculatie.
Bovendien suggereren experimentele studies in dieren dat zolmitriptan de centrale en perifere activiteit van de nervus trigeminus remt, wat gepaard gaat met een inhibitie van de vrijstelling van neuropeptiden (calcitonin-gen gerelateerd peptide (‘CGRP’), Vasoactief Intestinaal Peptide (VIP) en Substance P).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinische studies met de ZOMIG Oral conventionele tabletten was de aanvang van werkzaamheid duidelijk na één uur, met toenemende werkzaamheid op hoofdpijn en andere symptomen van migraine zoals nausea, fotofobie en fonofobie tussen 2 en 4 uur.

Zolmitriptan, indien toegediend onder de vorm van de ZOMIG Oral conventionele tabletten, is even doeltreffend bij migraine met of zonder aura als bij menstrueel geassocieerde migraine.
Voor zolmitriptan, toegediend onder de vorm van conventionele orale tabletten, werd niet aangetoond dat het de migrainehoofdpijn voorkomt wanneer het ingenomen wordt tijdens de aura en daarom dient ZOMIG Instant ingenomen te worden tijdens de hoofdpijnfase van de migraine.

Pediatrische patiënten

Een gecontroleerde klinische studie bij 696 adolescenten met migraine kon geen superioriteit aantonen van zolmitriptan tabletten bij doses van 2,5 mg, 5 mg en 10 mg ten opzichte van placebo. Doeltreffendheid werd niet aangetoond.

Absorptie

Zolmitriptan wordt snel en goed geabsorbeerd (minstens 64 %) na orale toediening van de ZOMIG Oral conventionele tabletten bij de mens. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van de moedermolecule is ongeveer 40 %.

Bij gezonde personen geven zowel een eenmalige dosis van zolmitriptan als van de actieve metaboliet, de N-demethyl metaboliet, een dosisafhankelijke AUC en C_max over een doseringsbereik van 2,5 tot 50 mg. De absorptie van zolmitriptan is snel. Bij gezonde vrijwilligers wordt binnen 1 uur 75 % van de C_max bereikt en blijft de plasmaconcentratie van zolmitriptan op ongeveer dit niveau gedurende 4 tot 5 uur na dosering.

De absorptie van zolmitriptan wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel. Er waren geen aanwijzingen voor accumulatie van zolmitriptan na meervoudige dosissen.

De plasmaconcentraties van zolmitriptan en zijn metabolieten zijn lager in de eerste 4 uren na toediening van het geneesmiddel tijdens een migraine-aanval, dan na toediening tijdens een migrainevrije periode, wat een vertraagde absorptie laat vermoeden, te wijten aan de gereduceerde snelheid van maaglediging waargenomen tijdens een migraineaanval.

ZOMIG Instant is bio-equivalent met de ZOMIG Oral conventionele tablet op het vlak van AUC en C_max, voor zowel zolmitriptan als de actieve metaboliet N-desmethylzolmitriptan.
Klinische farmacologische gegevens tonen aan dat de t_max voor zolmitriptan later kan bereikt worden voor de orodispergeerbare tablet (tussen 0,6 tot 5 uur, mediaan 3 uur) in vergelijking met de conventionele tablet (tussen 0,5 tot 3 uur, mediaan 1,5 uur). De t_max voor de actieve metaboliet blijft gelijk bij beide formulaties (mediaan 3 uur).

Distributie

Het distributievolume is 2,4 l/kg na intraveneuze toediening. De binding van zolmitriptan en de N-demethylmetaboliet aan plasma-eiwitten is laag (ongeveer 25 %).

Biotransformatie
Het metabolisme van zolmitriptan is afhankelijk van CYP1A2 en het metabolisme van de actieve metaboliet N-desmethylzolmitriptan verloopt via het monoamineoxidase A (MAOA) enzymsysteem.
Er zijn drie belangrijke metabolieten: het indolazijnzuurderivaat (de belangrijkste metaboliet in plasma en urine), het N-oxide- en het N-demethylderivaat. De N-demethylmetaboliet is werkzaam maar de anderen niet. De N-demethyl metaboliet is ook een 5HT_1B/1D receptor agonist, en is in diermodellen 2 tot 6 maal krachtiger dan zolmitriptan. De plasmaconcentraties van de N-demethylmetaboliet zijn ongeveer de helft van die van de moedermolecule, zodat kan worden verwacht dat deze metaboliet bijdraagt tot de therapeutische werkzaamheid van ZOMIG.

Eliminatie

Zolmitriptan wordt grotendeels geëlimineerd door biotransformatie in de lever gevolgd door urinaire uitscheiding van de metabolieten. Meer dan 60 % van een eenmalige orale dosis wordt uitgescheiden in de urine (voornamelijk als de indolazijnzuurmetaboliet) en ongeveer 30 % wordt onveranderd in de faeces uitgescheiden.

Na intraveneuze toediening is de gemiddelde totale plasmaklaring ongeveer 10 ml/min/kg, een vierde ervan is renale klaring. De renale klaring is groter dan de glomerulaire filtratiesnelheid, hetgeen renale tubulaire secretie suggereert. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van zolmitriptan is 2,5 tot 3 uur. De halfwaardetijden van zijn metabolieten zijn vergelijkbaar, wat duidt op het feit dat hun eliminatiesnelheid bepaald wordt door de snelheid waarmee ze worden gevormd.

Speciale populaties

Gestoorde nierfunctie

De renale klaring van zolmitriptan en alle metabolieten is verlaagd (7-8 maal) bij patiënten die in vergelijking met gezonde personen een matig tot ernstig gestoorde nierfunctie hebben, ook al waren de AUCs van de moedermolecule en van de actieve metaboliet slechts licht verhoogd (16 % en 35 %, respectievelijk) met een toename van de halfwaardetijd met 1 uur tot 3-3,5 uur. Deze parameters vallen binnen de grenswaarden zoals waargenomen bij gezonde vrijwilligers.

Gestoorde leverfunctie

Een studie om het effect van leverziekten op de farmacokinetiek van zolmitriptan te evalueren liet zien dat de AUC en C_max met respectievelijk 94% en 50% waren verhoogd bij patiënten met een matige leverziekte en met respectievelijk 226% en 47% bij patiënten met een ernstige leverziekte vergeleken met gezonde vrijwilligers. Blootstelling aan de metabolieten, inclusief de actieve metaboliet, was verminderd. Voor de  N-desmethylzolmitriptan actieve metaboliet, waren de AUC en C_max met respectievelijk 33% en 44% verminderd in patiënten met matige leverziekte en met respectievelijk 82% en 90% in patiënten met ernstige leverziekte.

Ouderen

De farmacokinetiek van zolmitriptan bij gezonde ouderen was gelijkaardig aan die bij gezonde jonge vrijwilligers.

Effecten in studies met een eenmalige dosis en met herhaalde doses werden uitsluitend waargenomen na blootstellingen die voldoende hoger worden geacht dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.

Uit de bevindingen van in vitro en in vivo genetische toxiciteitsstudies blijkt dat er geen genotoxische effecten voor zolmitriptan moeten verwacht worden bij de voorwaarden voor klinisch gebruik.

Er werden in carcinogeniteitsstudies bij de muis en de rat geen tumoren waargenomen, die relevant zijn voor het klinisch gebruik.

Zoals andere 5HT_1B/1D receptor agonisten bindt zolmitriptan aan melanine.

aspartaam E-951
anhydrisch citroenzuur
anhydrisch colloïdaal siliciumdioxide
crospovidon
magnesiumstearaat
mannitol
microcristallijne cellulose
sinaasappelsmaakstof (bevat benzylalcohol)
natriumbicarbonaat

Niet van toepassing.

ZOMIG Instant-2,5: 3 jaar.
ZOMIG Instant-5: 2 jaar.

Bewaren beneden 25°C.

Tabletten met 2,5 mg of 5 mg in een aluminiumlaminaat blisterverpakking met verwijderbare strip.
De kartonnen doosjes bevatten: 2, 6 of 12 (2x6) tabletten met of zonder etui.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Geen bijzondere vereisten.

Datum van eerste verlening van de vergunning:
ZOMIG Instant-2,5: 20/12/1999
ZOMIG Instant-5: 06/06/2005

Datum van laatste verlenging: 7/11/2008