• In samenhang met de toediening van expectorantia als broomhexine zijn zeer zeldzame gevallen van ernstige huidlaesies gemeld, zoals het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse (TEN). Deze gevallen konden voor het grootste deel worden verklaard door de onderliggende ziekte van de patiënt en/of gelijktijdige medicamenteuze behandeling. Daarnaast kunnen patiënten tijdens de aanvangsfase van het syndroom van Stevens-Johnson of TEN eerst aspecifieke prodromale griepverschijnselen vertonen, bijvoorbeeld koorts, pijn, rinitis, hoesten en keelpijn. Deze aspecifieke prodromale griepverschijnselen kunnen misleidend zijn en het is mogelijk dat een symptomatische behandeling met een geneesmiddel voor verkoudheid en hoesten wordt ingesteld. Bij nieuwe laesies van de huid of het slijmvlies is daarom onmiddellijk medisch advies vereist en moet de behandeling met broomhexine uit voorzorg worden stopgezet.
• Patiënten met zeldzame erfelijke ziekten: Het gebruik van Bisolvon Slijmhoest is gecontra-indiceerd bij patiënten met zeldzame erfelijke ziekten van onverenigbaarheid met bepaalde hulpstoffen van dit geneesmiddel.
• Lever-/nierinsufficiëntie: In geval van nierinsufficiëntie of een ernstige leveraandoening, mag Bisolvon Slijmhoest alleen worden gebruikt na overleg met een arts. Zoals bij ieder geneesmiddel dat door de lever wordt gemetaboliseerd en door de nieren wordt uitgescheiden, kan een accumulatie van broomhexinemetabolieten in de lever optreden als gevolg van een ernstige nierinsufficiëntie.
• Bisolvon Slijmhoest oplossing (die een zure pH heeft) mag niet worden gemengd met een alkalische oplossing.
• Bij overgevoelige patiënten is het aan te raden de voor inhalatie bestemde oplossing eerst op lichaamstemperatuur te brengen, om hoest als reactie op inhalatie van een te koude oplossing te vermijden.
• Bij astmapatiënten kan het wenselijk zijn vooraf een bronchusverwijder in dosis-aërosol vorm toe te dienen (een bèta-2-mimeticum of een anticholinergicum) om een betere ver­spreiding van Bisolvon Slijmhoest in de bronchi te verkrijgen.
• Aangezien mucolytica de gastro-mucosale barrière kunnen verstoren, moet broomhexine met voorzichtigheid gebruikt worden bij bij ulcuspatiënten.
• Als de patient geen sputum kan ophoesten, moeten de luchtwegen, zo nodig, worden vrijgehouden door posturale drainage of door aspiratie.

- Associatie van een geneesmiddel dat de expectoratie bevordert met een hoeststillend middel is onlogisch.
- bevat methylparahydroxybenzoaat, kan allergische reacties veroorzaken (wellicht
vertraagd) en in uitzonderingsgevallen ademhalingsproblemen (bronchospasme).

Gelijktijdige toediening van broomhexine en antibiotica (amoxicilline, cefuroxim, erythromycine, doxycycline) kan aanleiding geven tot een verhoogde antibiotica-concentratie in de longen.
Geen enkele andere klinisch significante interactie werd gerapporteerd.

Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van broomhexine bij zwangere vrouwen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3.).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Bisolvon Slijmhoest te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding
Het is niet bekend of broomhexine of broomhexinemetabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit de beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat broomhexine/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Bisolvon Slijmhoest mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen studies verricht naar het effect van Bisolvon Slijmhoest op de vruchtbaarheid bij de mens. Op grond van de beschikbare preklinische ervaring zijn er geen aanwijzingen voor mogelijke effecten van het gebruik van broomhexine op de vruchtbaarheid.

Bisolvon Slijmhoest heeft slechts een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het gebruik van broomhexine kan echter duizeligheid (zie rubriek 4.8) veroorzaken. Hiermee moet rekening gehouden worden bij het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.

De therapeutische marge van Bisolvon Slijmhoest is erg groot ; enkel dosissen van de orde van grootte van 50 maal de therapeutische dosis zouden aanleiding kunnen geven tot hypotensie. Er is tot nu toe geen specifiek symptoom van overdosering gemeld bij de mens. De symptomen die werden gemeld na accidentele overdosering en/of medicatiefouten komen overeen met de gekende bijwerkingen van Bisolvon Slijmhoest in de aanbevolen dosis, en vereisen een symptomatische behandeling.

Farmacotherapeutische categorie: mucolyticum/vloeibaarmakend middel
ATC-code: R05CB02

Broomhexine is een actief bestanddeel van de Indische plant Adhatoda vasica Nees.
De stof maakt viskeuze bronchiale secreties vloeibaar en bevordert de expectoratie.
Broomhexine vermindert de viscositeit van de secreties van de luchtwegen door fragmentatie van de zure mucopolysaccharidevezels.  Daardoor verbetert het mucociliair transport en stijgt de antibiotica-concentratie in de bronchi.

Absorptie
Broomhexine, een lipofiele stof, wordt snel en volledig uit het maag-darmkanaal geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie wordt na 1 uur bereikt. Na orale toediening van de vaste en vloeibare vormen is de biologische beschikbaarheid soortgelijk. Bij orale toediening treedt het effect op na ongeveer 30 minuten, en bij inhalatie na 10 tot 15 minuten.
De absolute biologische beschikbaarheid van broomhexinehydrochloride was voor Bisolvon Slijmhoest tabletten en oplossing respectievelijk 22,2 +/- 8,5% en 26,8 +/- 13,1%. Het first-passeffect bedraagt ongeveer 75-80%. Gelijktijdige toediening van voedsel leidt tot een verhoogde plasmaconcentratie van broomhexine.

Distributie
Na intraveneuze toediening wordt broomhexine snel en ruim verdeeld in het lichaam, met een gemiddeld verdelingsvolume (Vss) tot 1209 +/- 206 liter (19 liter/kg). De verdeling in het longweefsel (van de bronchi en het parenchym) is onderzocht na orale toediening van 32 mg en 64 mg broomhexine. Vergeleken met de plasmaconcentraties waren de pulmonale concentraties 2 uur na toediening 1,5-4,5 keer hoger in de bronchiolen en bronchi, en 2,4-5,9 keer hoger in het parenchym. Broomhexine in ongewijzigde vorm is voor 95% gebonden aan plasma-eiwitten (niet-restrictieve binding).

Biotransformatie
Broomhexine wordt snel en vrijwel volledig omgezet in diverse gehydroxyleerde metabolieten en dibroomantranilzuur. De metabolieten en broomhexine zelf worden meest waarschijnlijk geconjugeerd in de vorm van N-glucuroniden et O-glucuroniden. Ambroxol is een actieve metaboliet van bromhexine. Er zijn geen substantiële aanwijzingen dat sulfamiden, oxytetracycline of erytromycine van invloed zijn op de metabolisatie. Relevante interacties met substraten van CYP 450 2C9 of 3A4 zijn dus onwaarschijnlijk.

Eliminatie
Bromhexine wordt hoofdzakelijk uitgescheiden langs de nieren (85%) onder vorm van talrijke glucuro- en sulfoconjugaten.
Broomhexine is een geneesmiddel met een hoog eliminatievermogen, aangezien het eliminatievermogen varieert van 843 tot 1073 ml/min (VC > 30%), wat dicht aanleunt bij de totale lever-bloedstroom. Na toediening van radioactief gemerkte broomhexine werd ongeveer 97,4 +/- 1,9% van de dosis in radioactieve vorm teruggevonden in de urine, met minder dan 1% van de oorspronkelijke verbinding. De plasmaspiegels van broomhexine nemen op multi-exponentiële wijze af. Na toediening van eenmalige orale dosissen tussen 8 en 32 mg lag de halfwaardetijd voor volledige eliminatie tussen 6,6 en 31,4 uur. De relevante halfwaardetijd voor het voorspellen van de farmacokinetiek van meerdere dosissen is ongeveer 1 uur. Na toediening van meerdere dosissen is dan ook geen enkele accumulatie waargenomen. (accumulatiefactor van 1,1)

Lineariteit
Broomhexine vertoont een dosisproportionele farmacokinetiek na orale toediening van een dosis tussen 8 en 32 mg.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Broomhexinehydrochloride was noch embryotoxisch, noch teratogeen aan dosissen tot 300 mg/kg bij ratten en 200 mg/kg bij konijnen. De NOAEL bedroeg tijdens de peri- en postnatale ontwikkeling 25 mg/kg bij de rat.

Broomhexinehydrochloride vertoonde geen enkel mutageen potentieel bij de test op bacteriële mutatie en de beenmergmicronucleustest bij muizen.

Broomhexinehydrochloride vertoonde geen tumorverwekkend potentieel in 2-jarige studies bij ratten die tot 400 mg/kg kregen en bij honden die tot 100 mg/kg kregen.

Wijnsteenzuur – Methylparahydroxybenzoaat – gezuiverd water.

Niet van toepassing.

3 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Eenmaal in het aërosoltoestel ingebracht moet de oplossing nog dezelfde dag worden geïnhaleerd.

Verneveloplossing à 2 mg/ml : fles van 100 ml.

Geen bijzondere vereisten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient in overeenstemming met lokale voorschriften te worden vernietigd.

17.11.2003

Datum goedkeuring: 01/2024