Trafloxal mag niet geïnjecteerd worden.

Ernstige en mogelijks fatale overgevoeligheidsreacties (anafylactische/anafylactoïde) reacties, soms reeds na de eerste dosis, werden gerapporteerd bij patiënten aan wie systemische chinolonen, ook ofloxacine, werden toegediend.
Sommige reacties gingen gepaard met cardiovasculaire collaps, bewustzijnsverlies, angio-oedeem (waaronder laryngaal, faryngaal of gezichtsoedeem), obstructie van de luchtwegen, dyspnee, urticaria, en jeuk.

Als een allergische reactie op ofloxacine optreedt, moet men het gebruik van dit geneesmiddel stoppen. Ofloxacine moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die in het verleden gevoelig zijn gebleken ten opzichte van andere chinolon-antibiotica.

Bij gebruik van ofloxacine oogdruppels moet men rekening houden met passage via neus en farynx. Dit kan bijdragen tot het ontstaan en het verspreiden van bacteriële resistentie.

Zoals met andere antibiotica kan langdurig gebruik leiden tot overgroei van resistente organismen.

Als de infectie verergert of als geen klinische verbetering wordt vastgesteld binnen een redelijke termijn, moet de behandeling gestopt worden en door een alternatieve therapie vervangen worden.

Klinische en niet-klinische publicaties hebben het optreden van perforaties van de cornea gemeld bij patiënten met voorbestaand cornea-epitheel defect of corneale ulceratie, wanneer deze patiënten behandeld worden met topische fluorochinolon-antibiotica.
Maar in vele van deze rapporten kwamen significante verstorende factoren voor, zoals gevorderde leeftijd, aanwezigheid van grote zweren, gelijktijdige oogaandoeningen (zoals ernstige droge ogen), systemische inflammatoire ziektes (zoals rheumatoïde artritis), en gelijktijdig gebruik van oculaire steroïden of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen. Toch is voorzichtigheid geboden wegens het risico op perforatie van de cornea bij gebruik van ofloxacine om epitheeldefecten of zweren van de cornea te behandelen.

Cornea precipitaten werden gerapporteerd tijdens de behandeling met ofloxacine in het oog. Maar een causaal verband werd niet vastgesteld.

Blootstelling aan zon of UV-licht moet vermeden worden tijdens het gebruik van ofloxacine (mogelijke fotosensibiliteit).

Het gebruik van contactlenzen wordt afgeraden bij patiënten die behandeld worden voor een ooginfectie.

Trafloxal oogdruppels bevatten het bewaarmiddel benzalkoniumchloride, dat oogirritatie kan veroorzaken. Benzalkoniumchloride kan opgenomen worden door zachte contactlenzen en deze verkleuren. Contact met contactlenzen moet vermeden worden.

Trafloxal EDO oogdruppels in verpakking voor éénmalig gebruik bevatten geen benzalkoniumchloride.

Trafloxal oogzalf bevat lanoline (wolvet), dat plaatselijke huidreacties kan veroorzaken (bv. contactdermatitis).

Peesontsteking en -scheuring kan optreden bij een systemische behandeling met fluorchinolonen, waaronder ofloxacine, met name bij oudere patiënten en zij die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden. Wees daarom voorzichtig en stop de behandeling met Trafloxal bij het eerste teken van een peesontsteking (zie rubriek 4.8).

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 1 jaar werden niet vastgesteld.
Er zijn slechts weinig gegevens beschikbaar om de veiligheid en werkzaamheid van ofloxacine 3 mg/ml oogdruppels in de behandeling van conjunctivits bij pasgeborenen vast te stellen.
Het wordt niet aangeraden ofloxacine oogdruppels te gebruiken bij pasgeborenen met ophthalmia neonatorum veroorzaakt door Neisseria gonorrhoeae of Chlamydia trachomatis, omdat het bij deze patiënten niet werd geëvalueerd. Pasgeborenen met ophthalmia neonatorum moeten een aangepaste behandeling krijgen voor hun aandoening, bv. systemische behandeling indien de oorzaak Neisseria gonorrhoeae of Chlamydia trachomatis is.

Er werd aangetoond dat de systemische toediening van sommige chinolonen de metabole klaring van caffeïne en theofylline remt. Maar interactiestudies met systemisch toegediend ofloxacine hebben aangetoond dat de metabole klaring van caffeïne en theofylline niet significant wordt beïnvloed door ofloxacine.

Hoewel een verhoogde prevalentie van toxiciteit op het centraal zenuwstelsel werd gerapporteerd bij het gelijktijdig systemisch toedienen van fluorochinolonen en NSAID’s, werd dit niet gerapporteerd bij het gelijktijdig systemisch gebruik van ofloxacine en NSAID’s.

Tijdens de behandeling met Trafloxal/Trafloxal EDO, is het afgeraden andere oftalmologische geneesmiddelen te gebruiken die zware metalen bevatten (vb. zink), aangezien deze de werkzaamheid van Trafloxal kunnen verminderen.

Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Gezien systemische chinolonen schade aan het gewrichtskraakbeen kunnen veroorzaken bij juveniele dieren (zie rubriek 5.3), wordt het gebruik van ofloxacine bij zwangere vrouwen afgeraden.

Borstvoeding
Gezien ofloxacine en andere systemisch toegediende chinolonen in de borstmelk uitgescheiden worden, en er mogelijks gevaar is voor kinderen die borstvoeding krijgen, moet men beslissen om ofwel de borstvoeding tijdelijk te stoppen ofwel het geneesmiddel niet toe te dienen, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Vruchtbaarheid
Er zijn geen studies uitgevoerd over de invloed van ofloxacine op de menselijke vruchtbaarheid. Bij de rat heeft orale toediening van ofloxacine geen ongewenste effecten op de vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3).

Trafloxal kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat het voor enkele minuten wazig zicht kan veroorzaken. Men mag niet rijden of gevaarlijke machines bedienen tot het zicht weer helder is.

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. In het geval van een topische overdosering, het oog overvloedig met water spoelen.

Farmacotherapeutische categorie: fluorochinolonen (gyraseremmer), ATC-code: S01A E01.

Werkingsmechanisme
Ofloxacine, een chinolonzuurderivaat, is een inhibitor van het DNA-gyrase, en heeft een breedsprectrum bactericide werking.

Resistentiemechanisme
Fluorochinolonresistentie treedt in het algemeen op als gevolg van veranderingen in de doelenzymen (DNA-gyrase en topo-isomerase IV) en veranderingen van de in- en uitstroom van antibiotica. De mutaties treden op in de gevoeligste doelen: DNA gyrase bij gramnegatieve bacteriën of topoisomerase IV in Gram-positieve bacteriën. De mutaties in het DNA-gyrase komen vooral door mutaties in specifieke delen van gyrA- en gyrB-genen, die het DNA-gyrase coderen. Aanvullende mutaties in andere gevoelige doelen, evenals in genen die geneesmiddelenaccumulatie controleren, verhogen de weerstand, waardoor de meest resistente isolaten mutaties in meerdere genen hebben. De gemodificeerde aminozuren gecodeerd door deze genmutaties interageren rechtstreeks met de chinolonen; dit kan leiden tot een brede kruisresistentie tegen alle fluorochinolonen.
Chinolonresistentie kan ook worden gemedieerd door plasmiden die een eiwit produceren dat het doelwit van de chinoloneninhibitie beschermt.

Breekpunten
Bacteriële oculaire isolaten uit een studie over bacteriële resistentie (uitgevoerd in Duitsland in 2009, zie hieronder) werden ingedeeld als gevoelig of resistent volgens de aanbevelingen van EUCAST v1.1 (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). De klinische breekpunten voor systemisch toegediende antibacteriële middelen werden eerst toegepast; als alternatief werden de epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF 2010, epidemiological cut-off values) gebruikt, indien vastgesteld door EUCAST.

Breekpunten volgens EUCAST

* vooral op basis van serum farmacokinetiek
** volgens epidemiologische breekpunten

De resistentiegegevens hierboven vermeld zijn gebaseerd op de breekpunten die betrekking hebben op systemische toediening. Bij lokaal gebruik in het oog worden meestal aanzienlijk hogere concentraties van het antibioticum bereikt dan bij systemische toediening, zodat klinische werkzaamheid zelfs wordt waargenomen bij pathogenen die als resistent gedefinieerd werden tijdens in vitro testen. Dit geldt bijvoorbeeld voor de Enterococcus soorten.

PK/PD relatie
De werkzaamheid hangt vooral af van de verhouding van maximale weefselconcentratie (c_max) tot de minimale inhibitorische concentratie (MIC) van het pathogeen organisme.

Anti-bacterieel spectrum
Het antibacterieel spectrum van ofloxacine bevat obligaat anaeroben, facultatief anaeroben, aeroben, en andere ziektekiemen zoals Chlamydia.

De prevalentie van verworven resistentie van afzonderlijke species kan lokaal en in de loop der tijd variëren. Bijgevolg is, in het bijzonder voor een adequate behandeling van ernstige infecties, informatie over de lokale resistentietoestand gewenst. Indien, gezien de lokale prevalentie van resistentie, het gebruik van ofloxacine in vraag wordt gesteld voor tenminste bepaalde infecties, moet advies van een expert ingewonnen worden.
In het bijzonder bij ernstige infecties of in geval van therapiefalen, moet een microbiologische diagnose gemaakt worden, die de aard van de ziekteverwekker en zijn gevoeligheid voor ofloxacine aantoont. Een kruisresistentie van ofloxacine met andere fluorochinolonen is mogelijk.

Onderstaande informatie komt uit een studie waarbij de resistentie werd getest in 1391 isolaten van oculaire oorsprong (voornamelijk uitwendige uitstrijkjes) uit 31 Duitse centra. Bijgevolg zijn de hieronder genoemde aerobe bacteriën representatief wat betreft mogelijke verwekkers van ooginfecties in Duitsland. In de veronderstelling dat de statistische distributie van oftalmologisch relevante bacteriën in andere landen gelijklopend is, geven de ziektekiemen hieronder vermeld de meest frequente oorzaak van bacteriële infectie van het voorste oogsegment weer.

Doorgaans gevoelige soorten (resistentiepercentage ≤ 10%)
Gram-positieve aeroben
Bacillus spp.
Staphylococcus aureus (methicilline-gevoelig)

Gram-negatieve aeroben
Acinetobacter baumannii
Acinetobacter lwoffi
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Serratia marcescens

Soorten waarbij verworven resistentie problemen kan veroorzaken voor de behandeling (resistentiepercentage >10%)
Gram-positieve aeroben
Corynebacterium spp.
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (methicillin-resistant) ⁺
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae ^$
Streptococci (except Streptococcus pneumoniae) ^$

Gram-negatieve aeroben
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia

Natuurlijk resistente soorten
Gram-positieve aeroben
Enterococcus spp.

^$ De natuurlijke gevoeligheid van de meeste isolaten ligt in de intermediaire regio. In het traanvocht worden, zelfs na een enkele toediening, concentraties van minimum 4mg/l bereikt in 4 uur, en die zijn voldoende om 100% van de isolaten te doden.
⁺ De resistentie bedraagt meer dan 50% in ten minste 1 regio.

Gegevens uit klinische studies
-Bacteriële conjunctivitis of blepharoconjunctivitis
Trafloxal oogdruppels werden geëvalueerd in een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde, 3-arm studie versus de vaste combinatie ofloxacin en dexamethason en de vrije combinatie ofloxacine en dexamethason. De studie was geblindeerd voor Trafloxal en de vaste combinatie. Patiënten met bacteriële conjunctivitis of blepharoconjunctivitis met ernstige inflammatoire component werden gerandomiseerd om één van de drie behandelingen te krijgen, viermaal daags gedurende 7 dagen of 14 dagen als ze niet als genezen beschouwd werden na 7 dagen. Van de 132 geanalyseerde patiënten was de bacteriekweek positief bij het eerste bezoek. Het primaire eindpunt was de vermindering van de totale score van de objectieve symptomen (conjunctivale roodheid, zwelling van het bindvlies, secretie, roodheid en zwelling van de oogleden) bij patiënten die Trafloxal of de vaste combinatie kregen toegediend. Er was geen significant verschil in het primaire eindpunt, de microbiologische genezing was ook vergelijkbaar. Het aandeel van de patiënten die Trafloxal gebruikten en die aan het einde van de behandeling een negatieve bacteriekweek hadden, was 79,5%. 13,6% waren positief en van 6,8% waren er geen gegevens. Er werden geen oculaire bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling gemeld bij patiënten die Trafloxal toegediend kregen.

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 1 jaar werden niet vastgesteld.
Een niet-interventionele observationele studie werd uitgevoerd in Duitsland bij 204 kinderen van 0-14 jaar met bacteriële conjunctivitis / blepharoconjunctivitis die behandeld werden met Floxal® of Ecolicin® (colistine en erytromycine) vier keer per dag gedurende ongeveer 7 10 dagen. De werkzaamheidsparameters omvatten tekens van conjunctivitis (conjunctivale injectie, chemosis, roodheid en zwelling van de oogleden, purulente afscheiding) evenals de symptomen.
Bij de ingesloten kinderen kregen er 132 Floxal toegediend: 0 tot <2 jaar (n = 25), 2 tot <12 jaar (n = 96) en 12 tot 14 jaar (n = 11). De verschillende formuleringen van Floxal die voorgerschreven werden waren als volgt: oogdruppels (93), oogdruppels EDO (10), zalf (16), oogdruppels + zalf (13). Na de behandeling (compliance (> 90%) vertoonden de meeste kinderen (78-95%) geen symptomen van conjunctivitis. De meeste andere kinderen hadden milde symptomen van conjunctivale injectie. Soortgelijke resultaten werden verkregen in de groep van kinderen die met Ecolicin werden behandeld. De tolerantie was bevredigend (zie rubriek 4.2 en 4.4).

De farmacokinetiek van ofloxacine wordt gekarakteriseerd door een biologische beschikbaarheid tussen 95% en 100%; piekserumconcentraties werden gemeld van 3,2 - 4,3 mg/l na enkelvoudige orale toediening van 400 mg en de gemiddelde halfwaardetijd bedraagt 5-8 uur. Topische toediening levert veel lagere plasmaconcentraties dan orale toediening; maximale serum ofloxacine concentratie na topische toediening bij volwassenen (15,1 ng/ml) is meer dan 200 maal lager dan de concentraties gerapporteerd na orale standaard doses van ofloxacine.
Ofloxacine oogdruppels toegediend om de 15 minuten gedurende 2 uur induceert een ofloxacin concentratie in menselijk kamerwater van 0,064-1,455 µg/ml. Na een enkele toepassing van 0,3% ofloxacine oogdruppels, bedroeg de traanfilmconcentratie na 120 minuten 5,99 µg/g.

Er zijn met dit product bij de mens geen toxicologische veiligheidsproblemen vastgesteld na topisch oculaire toepassing bij klinisch relevante doseringen. Meerdere in-vitro- en in-vivo-tests op de inductie van gen- en chromosoom-mutaties waren negatief. Er is geen langetermijnonderzoek gedaan op carcinogeniteit bij dieren. Er zijn geen tekenen die wijzen op een cataractogeen of co-cataractogeen effect.
Ofloxacine heeft geen invloed op de vruchtbaarheid, op de peri- en postnatale ontwikkeling en is niet teratogeen. Bij systemische toepassing van ofloxacine bij dieren zijn degeneratieve veranderingen in het kraakbeen van gewrichten waargenomen. De beschadiging van het kraakbeen in gewrichten was afhankelijk van de leeftijd en dosering (hoe jonger het dier, hoe groter het effect).

Tijdens studies naar vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten met orale toediening van ofloxacine in doses van 10, 60 of 360 mg / kg / dag, werden geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid vastgesteld.

Trafloxal oogzalf
vloeibare paraffine
lanoline (wolvet)
witte vaseline

Trafloxal oogdruppels, oplossing
benzalkoniumchloride  
natriumchloride
water voor injectie

Trafloxal EDO oogdruppels, oplossing
natriumchloride
zoutzuur
natriumhydroxide
water voor injectie

Trafloxal EDO oogdruppels, oplossing in verpakking voor éénmalig gebruik, bevatten geen conserveermiddel.

Niet van toepassing.

Trafloxal oogzalf
3 jaar. Na opening niet langer dan 1 maand gebruiken.

Trafloxal oogdruppels, oplossing
3 jaar. Na opening niet langer dan 1 maand gebruiken.

Trafloxal EDO oogdruppels, oplossing
18 jaar. Onmiddellijk weggooien na gebruik.

Trafloxal oogzalf
Bewaren beneden 25°C, in de oorspronkelijke verpakking.
Trafloxal oogdruppels, oplossing
Bewaren beneden 25°C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Trafloxal EDO oogdruppels, oplossing in verpakking voor éénmalig gebruik
Bewaren beneden 25°C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Trafloxal oogzalf
3 g per tube.

Trafloxal oogdruppels, oplossing
5 ml container met druppelpipet.

Trafloxal EDO oogdruppels, oplossing
30 verpakkingen voor éénmalig gebruik van 0,5 ml.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Trafloxal oogdruppels, oplossing:
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 november 1990
Datum van laatste hernieuwing: 20 november 2009

Trafloxal oogzalf:
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 januari 1992
Datum van laatste hernieuwing: 20 november 2009

Trafloxal EDO oogdruppels, oplossing in verpakking voor éénmalig gebruik:
Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 september 2001
Datum van laatste hernieuwing: 19 september 2008