Bij patiënten met leverinsufficiëntie kan de eliminatie vertraagd zijn.

Snelle injectie van Anexate moet vermeden worden. Bij patiënten die met een hoge dosering van en/of gedurende lange tijd behandeld zijn geweest met benzodiazepinen en bij wie de behandeling beëindigd is op eender welk ogenblik in de weken voorafgaand aan de toediening van flumazenil, veroorzaakte snelle injectie van doses van 1 mg of hoger ontwenningsverschijnselen, waaronder palpitaties, agitatie, angstgevoelens, emotionele labiliteit, lichte verwarring, zintuigstoornissen, convulsies.

Bij patiënten die chronisch met hoge doseringen benzodiazepinen behandeld werden, moeten de voordelen van het gebruik van flumazenil voorzichtig worden afgewogen tegen het risico van ontwenningsverschijnselen; zouden er ondanks nauwkeurig doseren ontwenningsverschijnselen optreden, dan kan zo nodig een behandeling met lage doseringen benzodiazepinen, middels intraveneuze toediening volgens de respons van de patiënt, overwogen worden.

Flumazenil antagoneert specifiek benzodiazepinen; er valt dan ook geen effect te verwachten, indien het niet-wakker-worden veroorzaakt wordt door andere middelen. Indien flumazenil in de anesthesiologie aan het einde van de operatie toegediend wordt, moet eerst het effect van de spierrelaxantia op de perifere spieren verdwenen zijn.

Omdat de werking van flumazenil meestal korter duurt dan die van benzodiazepinen en er daardoor opnieuw sedatie, respiratoire depressie of andere resterende benzodiazepine effecten kunnen optreden, moet de patiënt klinisch bewaakt worden, bij voorkeur op de afdeling intensieve zorgen, totdat flumazenil vermoedelijk is uitgewerkt en gedurende een periode aangepast aan de dosis en de duur van het effect van de gebruikte benzodiazepinen.

Bij patiënten met een verhoogd risico moeten de voordelen van een door benzodiazepine veroorzaakte sedatie, afgewogen worden tegen de nadelen van een snel ontwaken.
Bij patiënten (bijvoorbeeld met cardiale problemen) kan het handhaven van een bepaalde mate van sedatie gedurende de vroege post-operatieve periode gunstiger zijn dan volledig wakker zijn.

Bij patiënten die preoperatief als angstig worden beschouwd of waarbij antecedenten van chronische of voorbijgaande angst aanwezig zijn, dient de dosering van Anexate zorgvuldig te worden aangepast.

Er dient rekening te worden gehouden met de pijn in de postoperatieve periode. Na een zware ingreep kan het de voorkeur hebben de patiënt licht gesedeerd te houden.

Bij gebrek aan voldoende ervaring dient gebruik van Anexate bij kinderen jonger dan 1 jaar vooralsnog nog te worden overwogen rekening houdende met de ernst van het risico voor de patiënt (b.v. in geval van accidentele overdosering) en het verwachte therapeutische voordeel.

Het gebruik van de antagonist wordt niet aanbevolen bij epileptici die langdurig met benzodiazepinen werden behandeld.

Hoewel Anexate een zwakke intrinsieke anticonvulsieve werking bezit, kan de brutale onderdrukking van de beschermende werking van een benzodiazepine agonist bij epileptische patiënten convulsies uitlokken.

Anexate dient met de nodige voorzichtigheid toegediend te worden aan patiënten met een hoofdtrauma, aangezien het convulsies kan uitlokken of de cerebrale bloedvoorziening kan wijzigen bij patiënten die benzodiazepinen krijgen. Bij patiënten met ernstig hersenletsel (en/of instabiele intracraniale druk) die worden behandeld met flumazenil - om de effecten van benzodiazepinen te neutraliseren - kan een verhoogde intracraniale druk ontstaan.

Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer flumazenil wordt gebruikt bij overdosering met meerdere geneesmiddelen. In het bijzonder bij een intoxicatie met benzodiazepinen en cyclische antidepressiva kunnen bepaalde toxische effecten (zoals convulsies en hartritmestoornissen) die door deze antidepressiva worden veroorzaakt maar bij gelijktijdige toediening van benzodiazepinen minder tot uiting komen, verergeren met Anexate. (Zie rubriek 4.3.)

Patiënten die flumazenil toegediend gekregen hebben voor de omkering van de benzodiazepine effecten moeten gedurende een periode aangepast aan de dosis en de duur van het effect van de gebruikte benzodiazepinen gemonitord worden, omdat er opnieuw sedatie, respiratoire depressie of andere resterende benzodiazepine effecten kunnen optreden. Aangezien patiënten met onderliggende leverinsufficiëntie vertraagde effecten (zoals hierboven beschreven) kunnen ervaren, kan een uitgebreide observatie periode noodzakelijk zijn.

Flumazenil wordt niet aanbevolen voor de behandeling van benzodiazepine-afhankelijkheid of voor de behandeling van benzodiazepine-ontwenningssyndromen.

Anexate bevat natrium, maar minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per milliliter.

Flumazenil blokkeert de effecten van benzodiazepinen in het centraal zenuwstelsel door competitie ter hoogte van de receptoren. Flumazenil blokkeert ook de effecten ter hoogte van de benzodiazepinereceptoren van niet-benzodiazepine-agonisten zoals zopiclone, triazolopyridazinen en andere. Interacties met andere substanties die een depressie van het centraal zenuwstelsel uitoefenen, werden niet vastgesteld. De farmacokinetiek van de benzodiazepinen blijft in aanwezigheid van flumazenil overanderd. Bij gelijktijdige toediening van flumazenil en de benzodiazepinen midazolam, flunitrazepam of lormetazepam werden de farmacokinetische parameters van flumazenil niet gewijzigd.

Er is geen farmacokinetische interactie tussen ethanol en flumazenil.

Zwangerschap
Over het gebruik in de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid en de werkzaamheid op de foetus te kunnen beoordelen. Voorzichtigheid is daarom geboden. Daarom dient, bij zwangerschap, het voordeel van de behandeling afgewogen te worden tegen de mogelijke risico's voor de foetus. Zoals alle geneesmiddelen zal Anexate tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap slechts in geval van absolute noodzaak toegediend worden.
Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. De werkzaamheid op de foetus is dierexperimenteel niet onderzocht.

Borstvoeding
Het is niet bekend of flumazenil overgaat in de moedermelk. In dringende gevallen is parenterale toediening van Anexate tijdens de lactatie niet tegenaangewezen.

Hoewel patiënten na intraveneuze toediening van Anexate wakker en bewust zijn, dienen zij te worden gewaarschuwd voor elke activiteit die een voortdurende waakzaamheid vereist zoals het bedienen van machines of het besturen van een voertuig, gedurende 24 uur volgend op de toediening van de antagonist omdat het effect van het eerder ingenomen of toegediende benzodiazepine opnieuw kan optreden.

In gevallen van overdosering met meerdere geneesmiddelen, in het bijzonder met cyclische antidepressiva, kunnen toxische effecten (zoals convulsies en hartritmestoornissen) tot uiting komen met het omkeren van de effecten van benzodiazepinen door flumazenil.

De ervaring met acute overdosering bij de mens is zeer beperkt. Er is geen specifiek antidotum voor overdosering. Behandeling van overdosering bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder bewaking van de vitale functies en observatie van de klinische status van de patiënt.
Zelfs bij doses van 100 mg i.v., zijn geen symptomen van overdosering waargenomen.

Flumazenil, een imidazo-benzodiazepine, is een benzodiazepine- antagonist. Door competitieve inhibitie blokkeert het specifiek de effecten van substanties die ter hoogte van de benzodiazepine-receptoren op het centraal zenuwstelsel werken. In dierexperimenten werd aangetoond dat flumazenil geen invloed heeft op de activiteit van substanties die geen affiniteit bezitten voor benzodiazepinenreceptoren (b.v. barbituraten, ethanol, meprobamaat, GABA-mimetische substanties en agonisten van de adenosinereceptoren). De effecten daarentegen van niet-benzodiazepinen-agonisten van de benzodiazepinenreceptoren zoals de cyclopyrrolonen (b.v. zopiclone) en triazolopyridazinen, worden echter geblokkerd. De hypnotische en sedatieve werking van benzodiazepinen wordt door intraveneus toegediende (30 tot 50 seconden) flumazenil snel geneutraliseerd en kan in de loop van enkele uren geleidelijk weer verschijnen, afhankelijk van de halveringstijd van het gebruikte product en de verhouding tussen de doses van de agonist en de antagonist. Flumazenil wordt goed verdragen, zelfs bij hoge doses (tot 100 mg i.v.).

Flumazenil kan een zwakke intrinsieke agonistische activiteit vertonen, b.v. een anticonvulsief effect.

Bij dieren die gedurende verschillende weken met hoge doses benzodiazepinen werden behandeld, heeft flumazenil het verschijnen van dervingsverschijnselen uitgelokt.

Flumazenil is een licht lipofiele base en is voor ongeveer 50 % aan plasma-eiwitten gebonden. Twee derde van de plasma-eiwitten waaraan het gebonden is, bestaat uit albumine.

De gemiddelde eliminatiehalveringstijd van dit product bedraagt 50 tot 60 minuten. Het distributievolume bij het bereiken van de plateauwaarde van de concentratie (Vss = 0,95 l/kg), ligt in de buurt van het distributievolume van benzodiazepinen met een gelijkaardige structuur. Dit wijst op een weefselbinding en/of een weefseldistributie van het product.

Flumazenil wordt nagenoeg geheel (99 %) langs extrarenale weg geëlimineerd. Het overeenstemmende carbonzuur werd in vrije en geconjugeerde vorm als voornaamste metaboliet in menselijke urine geïdentificeerd.

Bij farmacologische tests bleek deze voornaamste metaboliet inactief te zijn, zowel als agonist dan als antagonist van de benzodiazepinen. De totale plasmaklaring van flumazenil bedraagt gemiddeld 1 liter per minuut en kan grotendeels aan de leverklaring worden toegeschreven. De lage graad van renale klaring doet een efficiënte reabsorptie van het product vermoeden na de glomerulaire filtratie.

Bij gelijktijdige toediening van flumazenil en de benzodiazepinen midazolam, flunitrazepam of lormetazepam, worden de fundamentele farmacokinetische parameters van flumazenil niet gewijzigd.

Patiënten met verminderde leverfunctie
Een verminderde leverfunctie gaat gepaard met een verlengde halfwaardetijd (1,3 uur bij matige insufficiëntie en 2,4 uur bij ernstige insufficiëntie) en een verlaagde totale systemische klaring, vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.

Pediatrische patiënten
Bij kinderen boven de 1 jaar is de halfwaardetijd korter en varieert meer dan bij volwassenen en bedraagt gemiddeld 40 minuten (in het algemeen variërend van 20 tot 75 minuten). De klaring en het verdelingsvolume, gecorrigeerd voor lichaamsgewicht, zijn hetzelfde als bij volwassenen.

Toxicologische studies bij dieren hebben aangetoond dat flumazenil een zwakke toxiciteit vertoont en geen mutagene eigenschappen bezit.

Edetaat natrium, natriumchloride, azijnzuur, natriumhydroxide, water voor injecties.

Niet van toepassing.

5 jaar.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Anexate wordt geleverd in een verpakking van 1 kleurloze glazen ampul met 5 ml oplossing voor injectie.

Al het ongebruikt geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18/01/1988
Datum van laatste hernieuwing: 04/12/2006